胆道闭锁的诊断和治疗（81）课件

胆道闭锁的诊断和治疗 武汉市儿童医院肝胆协作组 乐盛麟 定义 胆道闭锁(BA)是指在妊娠末期、出生时 或出生后肝外胆管的一部分或全部发生 闭塞，胆汁不能向肠道排泄的一种疾病 。 历史 John Thomson:苏格兰爱登堡皇家儿童医院 他于1882年报道了死于胆道梗阻的49例新生儿 尸检时所发现的胆道异常。最早由首次应用“胆 道闭锁”一词; Holmes: Johus Hopkins大学的病理学家, 1916年将82例胆道闭锁患儿肝外胆道残存结构 ，分为“可治型”和“不可治型”。 Ladd :1928年首次报道了手术治疗胆道闭锁成 功。 Kasai :1959年报道应用肝门空肠吻合术成功 的治疗了“不可治型”胆道闭锁。 William ELadd: 1927年他任波士顿（Boston）儿童医院外科主任，并且 成为现代小儿外科创始者。美国第一代儿外科医生约75% 出自他的门下，包括他 第一门生Robert EGross。 Morio Kasai:（葛西森夫）是世界知名的治疗胆道闭锁方面的突破者和开拓者。 William ELaddM. Kasai 发病率和并存症 发病率：为新生儿长期阻塞性黄疸的半 数病例，发病率为 15 000118 000。东方民族的发病率高45倍，男女 之比为12。 并存症：约15，最常见为多脾综合征 ，其次为中肠旋转不良、十二指肠前门 静脉、下腔静脉缺如和原位错位等。 病因 1.先天性发育异常 2.感染因素 3.先天性胰管胆管合流异常 胆道闭锁是在出生前后出现的一种疾病?。 在胎儿尸解中，从未发现胆道闭锁畸形 。有时在生后数周，或在生理性黄疸消 退后再现黄疸。肝门部细小的索条状胆 道残迹，组织切片可见胆管内腔、胆管 上皮、残存的胆色素及炎性细胞浸润等 。 病理 胆管：管壁部分呈炎性增厚，管腔阻塞不通， 部分可消失仅残留一纤维样胆管痕迹。5%的 病例可出现囊性结构，内衬粘膜，可含胆汁， 但囊壁薄，与未扩张的肝内胆管连接不通畅。 肝脏：体积增大、变硬，呈暗绿色。显微镜下 最早期的改变是淤胆，包括肝细胞和小胆管中 、后期肝内胆管增生，导致中央性和周围性纤 维增生，最后形成胆汁性肝硬化、门脉高压症 、腹水，可引起食管静脉曲张出血、肝功能衰 竭而死亡。 残存未闭的胆管与肝内胆管通过一些树样结构相连 Kasai认为：是一种硬化性胆管炎，侵犯肝内 、肝外胆管系统。常呈节段性，亦可发生在肝 门部。肝外胆管表现：完全缺如，被纤维索取 代，胆总管小囊（两端闭塞）。胆囊可未发育 萎陷，或内含“白胆汁”。肝门部左右肝管汇合 处有一三角形纤维块结构，通过连续切片发现 其中有残存未闭的胆管。是肝门空肠吻合术治 疗胆道闭锁的基础。 分型 葛西分类法：三个基本型： 型为胆总管闭锁； 型为肝管闭锁； 型为肝门部肝管闭锁。 型为肝管闭锁型为胆总管闭锁 型为肝门部肝管闭锁 Robert EGross，人称小儿外科之父。是Ladd的第一代继承人， 1947年继Ladd之后成为波士顿儿童医院外科主任，至此他成为美国最有 影响的儿外科医生。1938年他实施了第一例动脉导管未闭手术，开辟了心 血管手术的先河。1953年出版的小儿外科学巨著成为世界传播的经典著作 Robert EGross 临床表现 多为足月产，生理性黄疸消退后又出现巩膜、 皮肤黄染。随着日龄增长黄疸持续性加深，尿 色也随之加深，甚至呈浓茶色。有的生后粪便 即成陶土色，也有不少患儿生后有正常胎便及 粪便，随着全身黄疸的加深粪便颜色逐渐变淡 ，最终呈陶土色。约有15的患儿在生后一个 月才排白色大便。病程较长者粪便又可由白色 变为淡黄色。 多数患儿在1岁以内因肝功能衰竭死亡。 黄疸加重，腹部膨隆更加明显，肝脏也逐渐增 大、变硬。一般3个月患儿的肝可增大平脐， 同时出现脾增大。严重者可有腹壁静脉怒张、 腹水、食管静脉曲张破裂出血等门静脉高压症 表现。 3个月后逐渐出现营养发育障碍，胆汁性肝硬 化，脂肪及脂溶性维生素吸收障碍，多数患儿 在1岁以内因肝功能衰竭死亡。 诊断 临床表现： 辅助检查：血生化、超声、MR、胆管造 影和肝活检。 诊断主要以临床表现和超声为依据，不 能明确BA或排除BA诊断，则可选择肝穿 刺活检、腹腔镜探查或胆管造影。 胆管造影被认为是诊断BA的金标准。 血生化 主要表现为肝功能指标和胆红素指标的 异常。 GGT水平是诊断BA的可靠指标 Tang等通过对比BA和新生儿肝炎(NH)患 儿血生化指标，发现血生化GGTAST 的比值超过2时，患BA的可能性较大， 其中GGTAST超过2的敏感性为809 、特异性为722。 GGT水平是诊断BA的可靠指标 Rendon-Macias等研究发现，GGT250UL 在BA诊断中的敏感性为833、特异性为70 6；当GGT水平与年龄相关联时，GGT在 BA诊断中的性能提高，尤其对年龄小于4周的 患儿，GGT150UL的敏感性和特异性达到 917和88。 Ukarapol等亦研究发现BA的GGT水平显著高 于NH，BA的透明质酸(HA)显著高于NH，其平 均水平可达到514 ngml，可作为诊断BA的 补充性生化指标。为了提高GGT水平在BA诊 断中的可靠性，其需与患儿年龄相关联。 超声 尤其适用于小儿胆道闭锁的筛查和诊断。腹部 超声发现肝门三角形条索征(triangularcord sign，TC)、胆囊体积、外观和收缩功能变化 、肝脏大小和质地变化甚至肝动脉直径的变化 ，被认为是BA存在的超声指征。TC征是超声 诊断BA的可靠指征，精确性达到95，特异 性达到96。 TC征缺如并不能排除BA：肝门处无TC征； 三角形条索太小难以辨认；医生经验不足 。可见，TC征并非诊断BA的惟一标准。 胆囊长度改变和收缩功能变化是值得参考的诊断指征 胆囊改变：胆囊缺失、胆囊无腔、胆囊长度小 于15 cm。胆囊收缩异常主要表现为进食后 胆囊收缩程度低或无收缩，超过50可排除 BA。但胆囊大小和外观正常不能完全排除BA 的可能。 胆道闭锁B超影象（曹睿峰） 胆道闭锁B超影象（曹睿峰） 肝活检 肝活检是区分BA和婴儿特发性肝炎的重 要检测方法，其诊断BA的准确率达到96 9，其特异性为957，敏感性为 100。婴儿特发性肝炎的病理特点主要 是肝细胞破坏，而BA主要表现为胆管系 统改变，如肝胆管增生、胆管和肝胆管 内蛋白栓、肝门纤维化，其中肝胆管增 生是区分BA和婴儿特发性肝炎最重要的 指征。 胆管造影 胆管造影能清晰显示胆管的结构，是目前明确 BA诊断的标准检查方法。该检查可通过腹腔 镜或开放手术进行。腹腔镜辅助胆管造影的优 点是简单、精确、安全和微创，对于造影诊断 为非BA的患儿亦避免了不必要的手术。随着腹 腔镜下Kasai手术的推广应用，腹腔镜辅助的 胆管造影日益成为确诊BA的常用方法。Huang 等发现，胆管造影为100%，肝活检为917 ，超声为817，肝胆核素造影为75%， MRCP为73，可见胆管造影是诊断BA的金 标准。 胆管造影是明确BA诊断的金标准 结论：对于出生后黄疸持续存在怀疑胆汁淤积 的患儿，首先应选用超声检查，若超声下发现 TC征可初步诊断为BA，将患儿转送至可进行 BA手术治疗的医院进一步进行胆管造影，明 确诊断并手术治疗；若超声下未见TC征可进行 肝穿刺活检，提高BA诊断率，若仍无法诊断 可行胆管造影确诊。 肝内胆汁淤积胆囊未发育萎缩闭锁(胡雪海 ） 肝内胆汁淤积肝外胆道闭锁（詹学博） 肝硬化肝外胆道发育不良（秦旭） 胆道闭锁腹腔镜下术中造影X片（秦旭） 鉴别诊断 小儿期可以引起肝内胆道梗阻和胆汁淤积的疾病 分类 疾病 1.感染性疾病 （1）败血症 各型细菌性败血症 （2）病毒性肝炎 甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、巨细胞病毒、风疹病毒、 单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、人疱疹病毒6型、柯萨奇病毒、埃可病毒、微小病毒B19、HIV、水痘、呼肠 病毒 （3）其它 弓形体、梅毒、结核 2遗传代谢异常 （1）氨基酸代谢异常 遗传性高络氨酸血症、维生素P缺乏导致的肝内胆汁淤积 （2）脂质代谢异常 Wolman病、Niemann-pick病、Gaucher病 （3）糖代谢异常 果糖不耐受症，半乳糖血症、肝糖原病IV型 （4）胆汁酸代谢异常 3-oxo-4-steroid 5-reductase 3-hydroxy5-c27-steroid dehydrogenase/isomerase （5）其它代谢异常 1抗胰蛋白酶缺乏症、胰囊泡性纤维症、垂体功能低下、甲状腺功能低下、 Zellweger综合征、新生儿血红蛋白沉着症、乳儿期铜摄取过剩、家族性噬红细胞淋巴组织增生症、精氨酸酶 缺乏症、线粒体肝病、17、18三体综合征、Down综合征、Donahue综合征 3原因不明 新生儿肝炎（特发性）、Alagille综合征 4非症状性肝内胆管减少症 进行性家族性肝内胆汁淤积症（Byler综合征） 与外科相关的疾病 Alagille综合症 特发性肝内胆管稀疏症 PFIC（进行性家族性肝内胆汁淤积症） Alagille综合征 Alagille综合征又称先天性肝内胆管发 育不良征，只有典型症状及肝活检才能 确诊。具有下列三项或三项以上者方可 诊断为本病：1、肝内胆管发育不全。2 、周围肺动脉狭窄。3、典型的面部特征 。4、脊柱前弓分裂。5、直系亲属中有 一人以上患Alagille综合征。 Alagille综合征 Alagille综合征 特发性肝内胆管稀疏症 耳变形特殊面容 双手皮肤黄瘤臀部皮肤黄瘤 先天性胆道发育不良 先天性胆道发育不良腹腔镜影象 先天性胆道发育不良胆道造影X片（扬佳好） 进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC） Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis PFIC:是一组异质性的常染色体隐性遗传病。 依特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为3 型。主要临床征象-胆汁淤积。 PFIC-l型:又称Byler病 ,ATP8B1 基因突变所 致； PFIC-2 型:ABCB11 基因突变所致； PFIC-3 型:ABCB4 基因突变所致。 胆汁形成是一种渗透性分泌过程 肝细胞对各种胆汁成份的摄入与排泄依 赖以极性形式分布于基底外膜（窦状隙 ）或顶膜（毛细胆管）的肝胆膜转运蛋 白（HMT）调控。肝细胞毛细胆管的肝 胆膜转运蛋白（FIC1、BESP、MDR3） 异常是导致PFIC的主要机制。 PFIC（进行性家族性肝内胆汁淤积症） 腹腔镜下PFIC胆道术中造影X片（黄陈雨欣） 胆汁转流手术 胆汁转流手术能减轻部分PFIC-1 或PFIC-2 患者瘙痒 ，延缓病情进展，但对大多数患者肝移植乃惟一有效 治疗措施。 胆栓综合征（BILE PLUG ）SYNDROME） 胆道冲洗后造影 胆道冲洗前造影 治疗 Kasai手术：Kasai手术是该病一线治疗方法，但经Kasai手术治疗的BA患儿仍 有约70最终发展为肝硬化，需要接受肝移植治疗。 Kasai手术根据手术方式 分为开放式和腹腔镜手术， 开放式Kasai手术 秦旭（切除的肝门纤维组织块） 腹腔镜Kasai术 Esteves等于2002年首次采用腹腔镜Kasai术治疗BA 患儿，随着腹腔镜技术的推广和应用，该技术逐步得 到认可，腹腔镜手术除了特定优势(损伤小、术后恢复 快)外，术中在不移动 肝脏的情况下，可以较好的暴露 肝门部，使肝门部的组织游离和吻合更确切，有利于 术后恢复。 腹腔镜Kasai手术 （*） 在左右肝动脉（箭头）之间 游离肝门纤维组织块（*） 游离肝门纤维组织块（*） 至门静脉的上后方（箭头） 腹腔镜Kasai手术 切除肝门纤维组织块后（* ）见断面有胆汁溢出（箭头 ） 贴肝脏实质表面剪断切除肝 门纤维组织块（*） 腹腔镜Kasai手术 前壁吻合后吻合口所见空肠后壁与肝门吻合（箭头 ） 预后 资料显示：总结2003至2009年BA患儿Kasai术后自体 肝的存活率报告，发现Kasai术后2年存活率为37.0 571，4年存活率为374510，5年存 活率为35063.0，10年存活率为31.054 0，15年存活率为285，20年存活率为230 440。可见BA患儿Kasai术后长期存活率较低 。Kasai手术失败的主要原因是胆汁引流失败，表现为 进行性黄疸、肝功能紊乱、生长缓慢或停滞、腹水和 门脉高压。出现以上情况时，肝移植是长期存活的惟 一选择。早期诊断和治疗是提高BA预后的重要途径。 肝移植 肝移植 BA是小儿肝移植的常见指征，占所有小儿肝移 植总量的50以上。在过去20多年里，由于肝移植成 功应用于BA患儿的治疗，导致小儿肝移植的需求量显 著上升。由此导致以下肝移植技术的广泛应用：减体 积肝移植、劈裂式肝移植和活体肝移植。研究发现， BA患儿肝移植术后生存率与手术年龄、既往Kasai手 术史无相关性，劈裂式肝移植的移植物生存率最高， 减体积肝移植的移植物总体生存率最低。根据全球各 大小儿肝移植中心的报告显示，BA肝移植远期生存率 均在80以上，效果显著。因此，肝移植是治疗胆道 闭锁惟一根本而有效的手段。 Thomas E. Starzl (born March 11, 1926) is an American physician, researcher, and is an expert on organ transplants. He performed the first human liver transplants, and has often been referred to as “the father of modern transplantation.“ Thomas Starzl 术后胆管炎的预防和治疗 胆管炎主要以不明原因的发热(38)、血胆红 素升高或胆汁流量及胆汁胆红素浓度降低为主 要临床表现，是BA术后常见并发症，术后第一 年的发生率可达57，其发生与肝门部小胆管 数量、术后胆汁引流情况、肝内胆管发育情况 及肠道茵群失调有关，肝门部小胆管数量少、 胆汁引流差、胆汁湖存在和肠道菌群感染是胆 管炎发生的危险因素。研究发现反复发作胆管 炎的患儿术后2年存活率显著降低。术后长期 预防性应用抗生素能预防胆管炎的复发，其中 复方新诺明和新霉素在预防术后胆管炎发生方 面有显著的效果。 防治细菌性胆管炎、改善营养状况和提高胆汁引流 防治细菌性胆管炎;临床常用熊去氧胆酸促进胆汁分泌 ，提高胆汁引流，熊去氧胆酸可有效改善儿童胆汁淤 积性肝病的临床和生化状况。Willot等研究发现停用熊 去氧胆酸后患儿肝功能指标明显升高，但重新应用熊 去氧胆酸后肝酶恢复到起始水平，认为熊去氧胆酸在 改善肝功能指标方面有长久的作用，主张Kasai术后长 时间应用熊去氧胆酸。另外，研究发现BA患儿术后应 用熊去氧胆酸有提高Kasai手术预后，加速黄疸消退， 减少早期肝移植的作用。 Kasai术后应用激素治疗的时机和剂量没有统一的标准 类固醇类激素有提高患儿手术效果，抗感染、 促进黄疸消退，提高预后的作用，但其副作用 也是当前关注的焦点，主张采用起始剂量为4 mg/kg/d的强的松龙治疗Kasai术后BA患儿。 Meyers等采用2mg/kg/d剂量的强的松龙812 周