前药硬药软药课件

前药、硬药、软药前药、硬药、软药 与新药设计与新药设计 药物化学教研室 王淑月 n 进入21世纪,我国新药研究从仿制向创制 转轨已成共识。然而,新药创制是系统工程, 需要多学科协同作战,难能一蹴而就。根据我 国的实际情况,新药研究应以开发那些结构类 型已知,疗效优于或近于现有同类产品的药物 作为主攻方向,前药、硬药、软药均属于前药、硬药、软药均属于结构 类型已知,疗效优于或近于现有同类产品的药 物,是新药研究中的重要内容。 介绍本部分内容的目的： 内容目录 第一节 前体药物与新药设计第一节 前体药物与新药设计 第二节 硬药及其设计方法 第三节 软 药 原 理与新 药 设 计 一、 概述 二、载体连接前药 三、生物前体前药 四、设计实例 第一节 前体药物与新药设计第一节 前体药物与新药设计 n一、 概述 1 定义 2 分类 3 Advantages 4 Conversion 5 载体基团的作用 n 前药（prodrug）:(也称前体药物、药物 前体、药物潜效化等)是指经过生物体内转化 后才具有药理作用的药物。 n 前体药物本身没有生物活性或活性很低， 经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程 的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向 性，降低药物的毒性和副作用等。 1. 定义 n definition: A pharmacologically inactive chemical entity that when metabolized or chemically transformed by a mammalian system is converted into a pharmacologically active substance nAlbert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 化合物 （体外无活性或较小 活性） 生物转化 活性化合物 Prodrugs n included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requires “bioactivation” to a pharmacologically active substance. n “药物潜效化”:即通过对生物活性化合 物的化学修饰形成新的化合物，新化合物在生 物体内酶的作用下释放出有活性的母体化合物 并发挥药理作用。 这是对前体药物设计思想的总结。 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: “Drug Latentiation” 1)载体连接型前药 Carrier-linked prodrugs 生物活性分子载体基团 新化合物 活性药物 体内代谢 2.分类 体内代谢 载体 “ promoiety” 安妥明 体内代谢 2)生物前体型前药 原始分子 体内代谢 活性药物 bioprecursors 消炎粉 生物前体（bioprecursor） 非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化 1）Improve patient acceptability (decrease pain on injection) Injection site pain relief 2）Alter and improve absorption 3）Elimination of unpleasant taste 4）Alter biodistribution、 metabolism、 elimination 增加药物的生物利用度，加强靶向性。 5）Decreased toxicity.降低药物的毒性 和副作用。 Prodrugs 3. Why use prodrugs? Advantages: 4.Conversion nMetabolism (enzyme dependant) nChemical Methods (non-dependant) qHydrolysis qDecarboxylation q 氧化、还原 Prodrugs q The “ promoiety” alters the physical properites of the drug to increase water or fat solubility or provide site- directed delivery. Decreased metabolic inactivation,Increased chemical stability ,prolonged or shortened action time. Prodrug 5.载体基团的作用 drugs that are attached through a metabolically labile chemical linkage to another molecule designated as the “promoiety”. n 载体前药是指具有活性的化合物与其发挥运输 作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水 解作用卸掉载体，释放出活性化合物发挥药理作用 。载体前体药物与母体化合物相比往往体外活性微 弱或无活性。对于载体的结构，多是亲脂性，要求 对生物体无害，且能及时释放活性化合物。 Prodrug 二、Carrier-linked prodrugs n 1单一的前体药 n Mutual Prodrug n （一） 分类 1）. 单一的前体药 Prodrug 味苦，水溶性小 水溶性制剂 氯霉素 氯霉素琥珀酸单酯钠盐 2） Mutual Prodrug（拼合原理 ） Mutual Prodrug 两种有效药物拼合在一起。 Used for metastatic carcinoma of the prostate（前列腺转移癌）， Promoiety also a drug! Prodrug is selectively taken up into estrogen receptor positive cells then urethane linkage is hydroylzed 17-alphaestradiol slow prostate cell growth Nornitrogen mustard is a weak alkylating agent 雷尼替丁-枸橼酸铋（复盐） 雷尼替丁：阻断壁细胞上的组胺减少胃酸分泌 铋：在溃疡面上形成保护膜； 协同作用。 Mutual Prodrug 氨苄西林：耐酸、广谱；不耐酶 舒巴坦： 耐-内酰胺酶 口服吸收好，生物利用度高 。 舒巴坦 (二）各功能基的前体药物设计 RCOOH ROH RNH 合环和开环型前药 Functional Groups in Prodrugs 与碱（碱金属；有机碱）成盐 ；与成酯 与成酯 与成醚 与成酰胺 与有机酸成盐 曼尼希碱；偶氮化合物 n RCOOH药物的前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口 服吸收差, 血药浓度只有注射给药的 20% 40%, 原因为： 氨 卡青霉素分子中C2 羧基与C6 侧链氨基, 在胃内pH情况下解离为 两性离子, 极性大是影响口服吸收的关键。 将羧基设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂 , 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药 效, 生物利用度提高3 5 倍, 口服几乎定量吸收(98% 99%)。 氨苄西林前药 口服氨苄西林前药比较 n 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（ 不超过15 min）巴氨西林释放出的载体是体 内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹 氨西林更好，口服巴氨西林后与肌注等摩尔 氨苄西林的血药浓度相当，前药用量（0.8- 1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 ，匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性， 只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性 。 这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药 设计中。 克林霉素前药设计 Clindamycin (Dalacin) Phosphate 磷酸酯 Palmitate 棕榈酸 克林霉素 缓解注射部位疼痛 消除苦味 含羟基药物的前药设计 Erythromycin（红霉素） 红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服， 半衰期是12h，而且在酸中不稳定，易分解 迅速失去活性。为了增加红霉素的稳定性和水 溶性，研制了红霉素的酯类和盐类半合成衍生 物。 成盐 成酯 红霉素碳酸乙酯(无味红霉素)可 配成混悬液供儿童服用。 红霉素硬酯酸酯和依托红霉素( 是红霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐 )均比红霉素稳定，血浓度高,食物不 影响吸收，无苦味，酸稳定。 醋硬脂红霉素毒性低,作用时间 较长。 Dipivefrin 肾上腺素异戊酯 【别名】 地匹福林 眼科用药抗青光眼药 本身无生物活性，进入眼组织后迅速水 解成肾上腺素而发挥生物效应，主要治疗各 型青光眼，常用于其他药物疗效不佳的病人 。由于刺激性较小，对肾上腺素不能耐受的 病人，多能耐受本品。 chloramphenicol CH3CH2 - SH ethanethiol chloramphenicol palmitate 有强烈的蒜气味 作用于中枢神经系统。吸入低浓度蒸气时 可引起头痛、恶心；较高浓度出现麻醉作 用。高浓度可引起呼吸麻痹致死。 Carboxylic acids and Alcohols: （ Most common type of prodrug） 通式： Functional Groups in Prodrugs Esters Failure as Prodrugs 头孢菌素类prodrug Double esters Vantin Pharmacia active form) 依那普利拉 ACE IC50 = 0.0012 mg hepatic esterase poor oral absorption (2 carboxylates + 1 amine) 依那普利比卡 托普利强10倍 苯酯脯氨酸将巯基换 成羧基并成酯后，称为 Enalapril是前药， 该药可改善口服吸收。 能进入中枢。 是一个长效药。 ACE Inhibitor Design by Receptor Fit ACE “Hydrolytic site” “H-bonding site” “Cationic site” Lisinopril (the Lys analog of enalapril) not an ester prodrug (poor absorption (30%) “lysine” 赖诺普利 赖氨酸 结构特殊，含有碱性残基 （CH2)4NH2;2COOH未 被酯化；但吸收好，与卡 托普利拉是唯一使用的两 个非前体药物。 ACE Inhibitor Design by Receptor Fit ACE “Hydrolytic site” “H-bonding site” “Cationic site” Benazepril (an ester prodrug) Benazeprilat (an acid; active form) hepatic esterase Benzozepine ring instead of the proline group 贝那普利 贝那普利酸 羧基酯化， 脂溶性增加 ，利于吸收 ，不良反应 降低，作用 增强。 ACE Inhibitor Design by Receptor Fit Fosinopril (an ester prodrug) Fosinoprilat (an phosphinic acid; active form) binds to Zn+2 Potency: Captopril Fosinopril Enalapril H-O-H hepatic esterase 福辛普利 含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn+ 结合，在体内可经肝或肾所谓双通道代 谢、排泄，如肝功能不佳，在肾代谢。 肾功能损伤，则在肝代谢，无蓄积毒性 。 2 核苷类antivirale agents Prodrug design 戊糖和碱基构成 核苷的结构组成核苷的结构组成 base 代表药：阿昔洛韦 阿昔洛韦： 嘌呤核苷的糖环失去C2和C3,在被磷 酸化时专一性的在相应于C5羟基的位置上 磷酸化 ,并掺入到病毒的DNA中。由于化 合物不含有相当C2和C3的羟基，是链终止 剂，使病毒DNA合成中断。 1 2 3 5 开环核苷 阿昔洛韦的缺点:水溶性差，口服吸收 少，生物利用度15-20%，易产生耐药性。 以阿昔洛韦为先导化物进行结构改造： 得到阿昔洛韦类开环核苷类药物。 阿昔洛韦的结构改造 喷昔洛韦 法昔洛韦法昔洛韦 更昔洛韦 阿昔洛韦类似物结构改变简图 OC 2OH 2OCOCH3 前药 C4=O C4H 黄嘌呤氧化酶 水解 生物利用度提高 阿昔洛韦 更昔洛韦 增加-CH2OH antivirale agents Prodrug design Valaciclovir (L-valylester) Famciclovir (eddikesyre ester) Valganciclovir (L-valylester) 阿昔洛韦 更昔洛韦 喷昔洛韦 法昔洛韦万塞洛韦；缬更昔洛韦 万乃 洛韦 2CH3CO- 万塞洛韦； 缬更昔洛韦 载体前药与生物前药的 比较 特点 载体前药 生物前药 化学组成 原药+载体 原药结构改变、无载体 活性反应 水解 氧化或还原 催化类型 化学作用或酶解 酶催化 前药的特征 n 原药与载体一般以共价键连接 n 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性 或生物可逆性药物 n 前药应无活性或活性低于原药 n 前药与载体分子应无毒性 n 前药在体内产生原药的速率应是快速动 力学过程，以保障原药在作用部位快速释放 ，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的 直接代谢。 制备前药的一般方法 n 醇 类：酯、缩醛或缩酮 n 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 n 胺 类：酰胺、亚胺、偶氮化合物 n 脒 类：氨基甲酸酯 n 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚 胺、肟 前药的应用 n 增加脂溶性以改善吸收和分布 n 提高作用部位特异性 n 提高化学稳定性 n 消除不适宜的制剂性质 n 延长作用时间 n 增加水溶性 硬药及其设计方法 第二节 q“Hard Drugs” - compounds that contain structural characteristics required for activity but are not susceptible to metabolism Increased efficiency by avoiding metabolism No toxic metabolites are formed HOWEVER, less readily eliminated due to lack of metabolism HARD DRUGS 不被代谢的药物，主要通过肾排泄。 定义 Basic principles of hard drug design: to minimize metabolism minimize intra- and interindividual variability goal? benefit? reduce possibility of toxic metabolites possibly increase half life 代谢减到最小 设计原理 block metabolically labile functional group excretion HARD DRUGS How is goal (minimize metabolism) achieved? 1 block metabolically labile position excretion HARD DRUGS 2 tolbutamide chlorpropamide hard drug hard drug 氯磺丁脲 作用时间长 甲磺丁脲 n 双磷酸盐类药物为防治骨质疏松症的主要 药物之一，是一类与含钙晶体有高度亲和力的 化合物。 n 其作用特点为：具有直接抑制破骨细胞 形成和骨吸收作用；与钙的亲和力较高而被 骨选择性摄取；对水解反应稳定，能长期滞 留于骨内；间歇使用能诱发持续的骨质增长 ，逆转骨质疏松。 双磷酸盐类硬药 依替膦酸盐 （ETD） 1 氯屈膦酸盐 （CLD） 10 阿伦膦酸盐 （ALD） 5000 替鲁膦酸盐 （TLD） 10 利塞膦酸盐 （RID） 10000 粕米膦酸盐氯（PLD） 100 伊本膦酸盐 （IBD） 10000 唑来膦酸盐 （ZOP） 1 体内不代谢，无毒性代谢物产生，使用安全 。 双磷酸盐类药物及其活性比较 骨吸收抑制剂双磷酸盐(bisphosphonates) 类药物是由焦磷酸经结构改造获得的。焦磷酸在 体外可与磷酸钙牢固结合，抑制磷酸钙晶体的生 成和溶解，但由于焦磷酸盐在体内到达病变位置 前已被水解，因此体内无抑制骨吸收作用。对焦 磷酸盐进行结构改造时发现当以P-C-P键代替焦 磷酸的P-O-P键时可得到双磷酸盐，它与焦磷酸 盐有相似的活性，但在动物或人体内都不经代谢 ，唯一的消除途径是肾排泄 。 软 药 原 理 与 新 药 设 计 第三节 n“Soft Drugs” - These are the opposite of prodrugs. These compounds are designed and synthesized as ACTIVE compounds that readily undergo metabolic inactivation to nontoxic products. 一、概论 定义 软药原理：是在研究体内代谢的基础 上,依据代谢机理,设计有生物活性的化合 物,在体内起作用后经可预料的和可控制的 代谢作用一步代谢失活,转变成无活性、无 毒性的化合物,其作用与原药相同或增强, 降低了原药的毒性和副作用,软药设计 成 功率高、风险小、投资少,是一种值得推广 的新药研究方法。 2 分类 n软类似物 n活性代谢物 n无活性代谢物 n活性软化合物 Basic principles of soft drug design: soft drug is analog or isostere of a lead drug metabolically labile site built in metabolically labile site is in noncritical area metabolically labile site is major metabolic route Metabolic products are non-toxic and “inactive” soft drug 二、各类软药的设计 软类似物的设计 活性代谢物 的设计 无活性代谢物 的设计 活性软化合物 的设计 什么叫软类似物 ： 在药物结构的非活性中心,引入易代谢(如易水解) 结构部分,在体内经一步代谢失活(代谢产物不具明显的 毒性和生物活性),避免不良反应发生。 设计原则： 1 生物电子等排体; 2 引入的易代谢结构部分 处于分子的非关键部分(对药物 在体内的转运、与受体亲和力及生物活性影响很小或 几乎无影响); 3 该部分易被酶水解但分子骨架稳定;被酶降解是代谢失 活的主要或惟一途径; 4 可预测的反应速度易通过代谢部位附近的立体和电性 因素控制;代谢产物不产生高度活性中间体。 （一）软类似物的设计 n一般认为，药物的毒性是在代谢过程中形成有 毒的活性代谢物所致，软药设计是在药物分子 中有意引入一个特定的代谢敏感点（如：易被 水解的酯键），在体内呈现药理作用后，迅速 经一步代谢成无活性的代谢物，避免了产生有 毒的活性代谢物，因此提高了药物的安全性和 治疗指数。 n 软季铵型药物 n 例如：消毒防腐药西吡氯胺 (Cetylpyridinium Chloride ，氯化十六烷基吡 啶鎓), Cetyl pyridinium chloride 商品名：西白林 A 不分解 口腔、皮肤伤口、黏膜消毒 1 isosteric soft drug 2 季铵链均为16原 子 3 分子长度相近 物理性质相似 4 均杀菌活性良好 Soft drug 毒性：B为A的1/40 B 分解 CH3（CH2）12COOH； HCHO；吡啶 CH2CH2与COO为电子等排体 软药： N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓， 以酯基代替了西吡氯胺侧链中的 两个亚甲基碳原子。 溴吡斯的明及其软类似物 水解 活性季铵醇 水解 低毒性 排除体外 与乙酰胆碱结构类似药物及其软类似物 乙酰胆碱 类药物 与之间相隔 个 与之间相隔 个 （稳定，不易分解） （不稳定，自动分解） （二）活性代谢物设计 -C2H5 体内代谢 葡萄糖醛酸化 硫酸化 排出体外 无毒性 体内代谢 体内代谢 N-羟基乙氧基苯胺 溶血性贫血 高铁血红蛋白血症 非那西汀与扑热息痛的体内分解反应 非那西汀 扑热息痛药效优于 非那 西汀，为活性代谢物用 于临床 N-羟基化 1 扑热息痛为非那西汀的活性代谢物 2 吗啡葡萄糖醛酸为吗啡的活性代谢物 n 镇痛药吗啡