希罗达（卡培他滨）对中国晚期乳腺癌患者第二线化疗临床研究报告课件

希罗达(卡培他滨） 对中国晚期乳腺癌患者第二线化疗 临床研究报告 管忠震教授 广州中山医科大学肿瘤医院 1文档之家- / 希罗达（卡培他滨，Capecitabine）是一种新的 口服的氟嘧啶氨基甲酸酯（fluoropyrimidine carbamate)，通过三重酶的生物活化作用，在肿瘤组织 中转化成5FU发挥抗肿瘤作用。 希罗达简介 2文档之家- / 小肠肝脏 希罗达 5-DFCR 5-DFUR CyD 5-DFCR 5-DFUR 5-FU 肿瘤希罗达 胸苷磷酸化酶 （TP酶） CyD 5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶 CE 希罗达作 用 机 制 图 3文档之家- / TP酶在健康及肿瘤组织 内活性分布 TP活性(g 5-FU/mg蛋白/小时) *p0.05 0100200300400500 115 115 291 351 309 309 8 13 17 18 14 23 24 37 13 11 36 35 25 27 16 20 结直肠 胃 乳腺 宫颈 子宫 卵巢 肾脏 膀胱 胸腺 肝脏 肝脏(转移灶) (n=) 肿瘤组织 健康组织 Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481 4文档之家- / 国外多中心临床研究 （J.L.Blum等,J.Clin Oncol 17:485,1999） 晚期乳腺癌病人162例, 过去化疗(包括紫杉醇)失败 口服希罗达2510mg/m2/日,连续2周,休1周,每3周重复, 共6周期 结果:CR3例,PR24例,总有效率20%,中位缓解时间241天 ,中位TTP93天,MST384天 主要不良反应(III-IV度):手足综合征9.9%,腹泻 14.2%,粘膜炎4.3%。 5文档之家- / 本项临床研究 经国家医药监督管理局 （SDA）批准 批准文号 L99024 6文档之家- / 研究目的 u主要目的：评价希罗达对中国晚期乳腺 癌患者第二线化疗的总有效率 u次要目的：评价希罗达对中国晚期乳腺 癌患者第二线化疗的安全性和病人对希 罗达的耐受性 7文档之家- / 研究期限 u研究开始时间： 1999年11月 u研究完成时间： 2000年 8月 8文档之家- / u 研究负责单位 中山医科大学肿瘤医院 主要研究者 管忠震教授 u 研究参加单位 中山医科大学肿瘤医院 管忠震 刘冬耕 军事医学科学院307医院宋三泰 刘晓晴 中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪 张 频 董 梅 上海医科大学肿瘤医院许立功 印季良 同济医科大学同济医院于世英 陈 元 9文档之家- / 年龄为1875岁的女性 体力状态Karnofsky 分级60 患有组织学上肯定的晚期乳腺癌 既往接受过一个或两个标准化疗方案，治疗无效或复发进 展 至少有一个或一个以上可测量的病灶（CT1cm,其他检查 2cm的病灶为可测量 病灶） 主要器官功能（肝、肾、心、肺和骨髓）等均在规定允许 范围 患者进入研究前必须签署病人知情同意书 患者便于联系及随访 预计生存期在3个月以上 患者入选标准 10文档之家- / 怀孕或哺乳期妇女，没有运用避孕手段的育龄妇女。 伴有进展迅速的脏器侵犯（如肝肺病变大于1/2脏器面 积或肝功能不全等）。 有中枢神经系统紊乱或精神障碍者。 曾对氟嘧啶有过严重的不良反应或对5FU 过敏者。 仅有骨转移病变，无其他可测量病灶者。 患有临床症状明显的心脏疾病，即有症状性室性心律 失常、充血性心衰史或在进入试验前有心肌梗塞史。 患有上消化道溃疡或吸收障碍综合症。 患者排除标准 11文档之家- / 希罗达治疗前3周内曾使用化疗。 严重感染者。 骨髓指标异常者（绝对中性粒细胞1.5x109/L,血小板 75x109/L， Hb9g/L） 肾功能异常者（血肌肝大于1.5倍正常上限者）。 肝功能异常者（血清胆红素大于1.5倍正常上限者）。 脑转移者。 顺应性差的患者。 患者排除标准(2) 12文档之家- / 本项研究为开放的、多中心的非对照试验。入选的 乳腺癌患者使用希罗达单药治疗，每日2510mg/m2,分早晚 两次餐后口服，用温开水送服。连续服用14日停药7日为 一个疗程，要求患者至少用药2疗程，CR、PR、SD患者要 求用药4疗程。 本项研究包括在生活能够自理的门诊患者中进行， 必须告知患者，如出现不良反应应暂时停药并及时与医生 取得联系以决定进一步处理。 疗效判断标准 按WHO的疗效评价标准 治疗方法 13文档之家- / u 入组人数 全组共入组乳腺癌患者71例。其中一例患者发现脑 转移，服药不足一疗程退出研究并失访，不能作疗效及 不良反应评价。 一例虽完成研究，但属于一线化疗病人，不符合入 选标准，不能评价疗效。2例用药1疗程后因不良反应退 出研究，未作病灶复查。故可作不良反应评价者70例， 可作疗效评价者 67例。 结果 14文档之家- / 患者基础资料 1) 年龄：3570岁，中位年龄47岁。 2) 性别：全部为女性。 3) 月经情况：未绝经者13例，已绝经者58例。 其中自然绝经者52例，人工去势者6例。 4) 入组患者病理类型(见表一) 15文档之家- / 病 理类型例 数 浸润性导管癌 51 单纯癌 8 髓 样癌 3 腺癌 1 低分化腺癌 1 粘液腺癌 1 单纯癌并实性癌 1 浸润性导管癌并单纯癌 2 分 类不详 3 表一：入组患者病理类型分类 16文档之家- / 5)临床分期 入组时全部为复发/转移的晚期乳腺癌，其中23例为B 期，48例为IV期。 6)病变部位 侵及一个器官或部位者26例，侵及2个器官或部位者21 例，3个器官或部位者10例。4个器官或部位者10例， 每例有18个病灶不等。25例有肺转移，16例有肝转 移，44例有淋巴结转移，23例有胸壁或皮肤结节转移， 4例有骨转移，7例为乳腺复发或转移，1例为肾转移。 患者基础资料 17文档之家- / 7)Karnofsky评分 全部为60分，其中60分3例，70分4例，80分27例， 90分32例，100分5例。 8)既往治疗情况 69例曾经手术治疗，48例曾经放射治疗，70例曾经化 疗。其中49例曾经ADR治疗，21例曾经TAXOL治疗， 18例曾经NVB治疗。41例曾用5FU治疗。 41例曾经 内分泌治疗。 患者基础资料 18文档之家- / l 全组患者有效率分析 全组可评价疗效者67例，其中CR4例（5.97%），PR21 例 （31.34%），总有效率37.31%。按ITT 71例计算， 总有效率35.21%。在25例取得CR或PR病例中，24例4周 后随访，其中23例仍有效。经4周后复查证实的ITT总有 效率为32.39，详见表二。 疗效 19文档之家- / 入组总例数 71 可评价疗效例数 67 病例数 有效率（PP） 有效率（ITT） 有效率 (ITT,confirmed) CR 4(4)* 5.97% 5.63% 5.63% PR 21(19)* 31.34% 29.58% 26.76% SD 20 PD 22 CR+PR 25 (23)* 37.31% 35.21% 32.39% *（括号内为4周后复查证实例数） 表二：全组患者有效率分析 20文档之家- / 单位 入选病 ITT 有效例数 ITT 有效率 ITT有效率 例总数 （CRPR） (4周后复查证实) 中山医科大学 肿瘤医院 10 1 10.00 10.00 军事医学科学院 307医院 19 7 36.84 31.58 医科院肿瘤医院 10 3 30.00 30.00 上医大肿瘤医院 14 5 35.71 28.57 同济医科大学 同济医院 18 9 50.00 50.00 总计 71 25 35.21 32.39 各中心入选病例数及有效率 21文档之家- / l 疗效与病变范围的关系 累及脏器数 2者有效率为44.7， 2者有效率仅15.8 。 l 各脏器部位病变的疗效 肝脏病变 50 淋巴结病变 54.5% 胸壁皮肤及软组织病变43 肺内转移病灶 28 22文档之家- / 名称 发生率（） I-IV度III-IV度 手足综合征 62.8% 10% 皮肤色素沉着 44.3% / 腹泻 12.9% 4.3% 贫血 30.0% / 胆红素升高 14.3% / 主要不良反应 23文档之家- / 不良反应 汇总 I 级 II级 III级 IV级 IIIIV 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 手足综合症 44 62.8 26 37.2 11 15.7 7 10 7 10 皮肤色素沉着 30 42.9 23 32.9 7 10 恶心 31 44.3 28 40 2 2.9 1 1.4 1 1.4 厌食 21 30 20 28.6 1 1.4 呕吐 18 25.7 16 22.9 2 2.9 腹泻 9 12.9 5 7.2 1 1.4 1 1.4 2 2.9 3 4.3 疲劳 15 21.4 14 20 1 1.4 口炎 11 12.7 8 11.4 1 1.4 头晕 7 10 5 7.2 2 2.9 脱发 1 1.4 1 1.4 心慌、气短 4 5.7 4 5.7 表四：全组患者（70例）不良反应 发生率 24文档之家- / 实验室 总例数 I级 II级 III级 IV级 IIIIV级 检查异常 例数 例数 例数 例数 例数 例数 白细胞降低 32 45.9 21 30 10 14.3 1 1.4 1 1.4 血红素降低 21 30 16 22.9 4 5.7 血小板降低 6 7.2 4 5.7 1 1.4 1 1.4 1 1.4 总胆红素升高10 14.3 7 10 3 4.3 GOT升高 6 8.6 5 7.2 1 1.4 GPT升高 3 4.3 3 4.3 AKP升高 2 2.9 2 2.9 血糖升高 5 7.2 5 7.2 Na+降低 3 4.3 3 4.3 K+降低 2 2.9 2 2.9 Ca+降低 7 10 4 5.7 3 4.3 表五：全组患者（70例）实验室 检查异常发生率 25文档之家- / l 严重不良事件（SAE） 本组发生2例严重不良事件（SAE），均系用药后 发生严重腹痛腹泻，1例并伴有严重骨髓抑制及感 染。2例均需住院治疗，治疗后均基本恢复。 26文档之家- / 本组71例患者，可评价疗效者67例，均为化疗后无效 或复发的晚期乳腺癌患者，ITT分析总有效率35.2%，其 中经4周复查证实有效率为32.39%。国外162例的研究结 果，其ITT总有效率为20%。本组疗效与其相似或略高。 国外病例100%曾经紫杉醇化疗，大于90%曾经蒽环类治疗 ，大于80%曾用过5-FU治疗，其过去所用化疗比本组更多 ，这可能是疗效差异的原因。 讨 论 27文档之家- / 本品所见主要不良反应为手-足综合症、皮 肤色素沉着， 而骨髓抑制相对较轻，白细胞下降45.9%，但除1例外均为I- II级， 与长时间持续静脉滴注5-FU所见毒性反应类型相似 。国外报告366例综合资料腹泻（49.5%）较本组多见。本组 皮肤色素沉着较为突出（42.9%）。因本组例数较少，今后 临床应用时对腹泻的可能性，仍应注意观察。 28文档之家- / 虽然本品具有一定的选择性从而降低其临床毒性，但不良 反应仍需重视。国外366例II期临床试验中，359例（98.1%） 发生一定的不良反应，其中324例（88.5%）被认为与本品有 关。III度以上不良反应见于153例（41.8%），本组所见不良 反应大多为III度，但也有20%为III度以上不良反应。 29文档之家- / 本组发生2例严重不良事件（SAE），其中1例威胁生命，提 示少数个体对希罗达的反应可以特别敏感，这与患者体内 双氢嘧啶脱氢酶（Dihydropyrimidinedehydrogenase, DPD ）的活性差异有关。 因此，本品应在对肿瘤化疗有经验的专科医师密切观察下 使用。用药过程中应密切观察患者情况，一旦出现腹泻、 口腔溃疡等不良反应，需适时调整剂量或停药处理。 30文档之家- / 试用希罗达2510mg/m2/日分早晚两次口服，连服14日，停 药7日为1个周期，至少用药2周期治疗71例中国晚期二线乳 腺癌患者，67例可评价疗效，结果按ITT评价，经4周后复 查证实的总有效率为32.39%。与国外临床试验报告疗效相 似或稍高。证实本品可作为经阿霉素、紫杉醇等常规治疗 失败后用于治疗晚期乳腺癌的有效药物。 本品主要不良反应为手足综合症，恶心呕吐，白细胞下降 等。还有些患者可发生腹泻。大多数患者不良反应较轻为I -II度，但少数患者亦 可发生严重不良反应。本 品应在对 肿瘤化疗有经验 的专科医师密切观察下使用。 建议本品可同意在中国上市使用。 结论 31文档之家- / 病例号503: 化疗前 32文档之家- http: