胡夕春乳腺癌维持治疗课件

复旦大学附属肿瘤医院 乳腺癌维持治疗 胡夕春 维持化疗 维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？ 是不是所有药物均适合维持化疗？ 什么样的维持化疗可以使患者获益？ 如何选择适合维持治疗的化疗药物 ？ CR PR SD MBC一线化疗 转移性乳腺癌的一线化疗 6或8个周期化疗 延长治疗周期 是否可以获益？ 维持治疗的原因 不可治愈的疾病 姑息治疗，延缓疾病进展 延长患者生存时间 减轻疾病症状 改善患者生活质量 证据 随机试验表明，与标准疗程相比，延长治疗能够使患者获得 持续获益 荟萃分析表明能够降低死亡风险1 最佳治疗疗程仍值得探讨 1Coates et al. Am Soc Clin Oncol Ed Book. 2003;119-121; 2Gennari et al. J Clin Oncol. 2006;24:3912-3918. 证据 研究治疗方案N中位TTP (月) Coates (1987) AC/CMF until PD vs AC x 33056* vs 4 Harris (1990) Mitoxantrone until progression vs mitoxantrone x 4 435.5 vs 6.5 Muss (1991) FAC x 6 CMF x 12 vs FAC x 61459.4* vs 3.2 Ejlertsen (1993) FEC x 18 (+ TAM) vs FEC x 6 (+ TAM) 25414* vs 10 Gregory (1997) VAC/VEC x 6 MMM x 6 vs VAC/VEC/MMM x 6 10010* vs 7 Falkson (1998) A x 6 CMFPTH x 8 vs A x 619518.7* vs 7.8 FESG (2000) FEC-75 x 11 vs FEC-100 x 4 FEC- 50 x 8 vs FEC-100 x 4 39210.3 vs 8.3 vs 6.2 Nooij (2003) CMF until PD vs CMF x 61965.2* vs 3.5 Gennari (2006) AP/EP x 6-8 P x 8 vs AP/EP x 6- 8 215 8 vs 9 维持化疗 维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？ 是不是所有药物均适合维持化疗？ 什么样的维持化疗可以使患者获益？ 如何选择适合维持治疗的化疗药物 ？ MANTA1研究：紫杉醇的维持化疗 随 机 分 组 CR PR SD 459例MBC AT方案（阿霉 素或表阿霉素 联合紫杉醇） 一线治疗6-8个 周期后 255例 紫杉醇 175mg/m2 每3周一次 共8个周期 观察 Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918. 紫杉醇的维持化疗无PFS获益 Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918. PFS 紫杉醇 8月 观察组 9月 证据 在MANTA1研究中，一线蒽环类/紫杉醇方案后进行紫杉醇 维持治疗未发现获益2 试验提前结束 混杂因素 Gennari et al. J Clin Oncol. 2006;24:3912-3918. GEICAM 2001-01研究设计 随 机 化 CR PR SD 设计 -III期临床 -多中心 入组条件 - AT 方案一 线诱导化疗后的 MBC患者 *Patients assessed at same time points in both study arms. PLD 40 mg/m2 q28daysx 6cycles 观察 疾病进展时间-从随机开始 P-value (log-rank test)=0.0006 HR=0.54(95%CI,0.38-0.77) PLD维持治疗组：8.38月 对照组: 5.06月 从初始诱导治疗开始 对照组：10.16 PLD维持治疗组：13.22月 维持化疗 维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？ 是不是所有药物均适合维持化疗？ 什么样的维持化疗可以使患者获益？ 如何选择适合维持治疗的化疗药物 ？ 维持治疗的必须条件 患者 接受一线化疗后，达到完全缓解（CR)、部分缓解（PR)、或疾病 稳定（SD) 患者的支持和较高的依从性 药物 有效 低毒 服用方便 肿瘤 靶向治疗 维持化疗 维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？ 是不是所有药物均适合维持化疗？ 什么样的维持化疗可以使患者获益？ 如何选择适合维持治疗的化疗药物 ？ 希罗达一线治疗乳腺癌 延长治疗时间，延缓疾病进展 希罗达希罗达 （X X）单药一线治疗单药一线治疗ABCABC 试验设计试验设计 M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031) 希罗达间断给药 1,000mg/m2 bid, d1-14, q3w 希罗达持续给药 650mg/m2 bid, d1-21, q3w CMF 环磷酰胺， 100mg/m2 d114，口服 甲氨蝶呤， 40mg/m2 i.v. d1, 8 氟尿嘧啶， 600mg/m2 i.v. d1, 8, q4w 患 者 随 机 入 组 不适于强烈化疗的 乳腺癌患者 适合于转移性乳腺癌 患者（如发生肝、脑 转移） 主要研究目的: PFS（疗效），质量调整后PFS（有效性） 次要研究目的：RR, QoL, OS 以及安全性 M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031) 患者（） 间歇给药 n=107 连续给药 n=107 CMF n=109 6个月615979 711个月212417 12个月19175 治疗时间治疗时间 坚持治疗，有效延长生存时间坚持治疗，有效延长生存时间 月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031) 评估概率 0 6 12 18 24 30 36 42 48 希罗达 (int + cont) CMF 危险比=0.72 (95% CI: 0.550.94) Log-rank p=0.02 1822 生存期 坚持治疗，不良反应易处理坚持治疗，不良反应易处理 M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031) *p0.0001 X vs CMF; p=0.03 X vs CMF * 中心粒细胞减少症 * 中性粒细胞减少性发热 * * 手足综合征 口腔炎 感染 脱发 其他毒副反应 希罗达(IC) 希罗达(CC) CMF 50 40 30 20 10 0 3/4度不良反应 病人（） 希罗达希罗达 联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇(XT)(XT)治疗治疗MBCMBC 试验设计试验设计 OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 T（n=256） 100mg/m2 , d1, q3w XT（n=255） 希罗达 : 1,250mg/m2 bid, d114, q3w 多西紫杉醇: 75mg/m2, d1, q3w 患 者 随 机 入 组 至 少 6 周 的 治 疗 病情稳定或有疗效的病人 继续接受治疗， 直到疾病进展或出现 无法接受的毒副反应时为止 已证明有疾病进展者， 停止治疗 OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 坚持治疗，延缓疾病进展坚持治疗，延缓疾病进展 4.26.1 0246810121416182022242628 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 评估概率 月 XT (n=255) T (n=256) 危险比 = 0.652 Log-rank p=0.0001 疾病进展时间 月 11.514.5 XT (n=255) T (n=256) Log-rank p=0.0126 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 估计概率 0246810121416182022242628 危险比 = 0.77 坚持治疗，总生存期获益坚持治疗，总生存期获益 OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 生存期 病人 (%) p=0.006 XTT (n=255)(n=256) 60 40 20 0 42% 30% OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 坚持治疗，提高有效率坚持治疗，提高有效率 有效率 OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 坚持治疗，生活质量优势愈趋显著坚持治疗，生活质量优势愈趋显著 80 70 60 50 40 总体健康状态 0612182430364248 时间 （周） XT n=218187127975741312113 T n=22419013385422014125 0 生活质量 坚持治疗，不良反应易耐受坚持治疗，不良反应易耐受 周 OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 100 80 60 40 20 0 病人 (%) 3/4度不良反应发生率 0 6 12 18 24 30 36 42 49 56 XT(n=251) 剂量调整 = 中断、延迟或减量 希罗达 2500mg/m2/天，bid，d1-14 (口服) D 114 休息 多西紫杉醇 75mg/m2(输液) 日181521 第22天时重复循环 上午 = 可以调整剂量的时间点 下午 OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223 灵活应对不良反应灵活应对不良反应 XTXT联合方案减量后毒性反应更低联合方案减量后毒性反应更低 Leonard et al. Ann Oncol 2005; submitted 都降低剂量 (405 cycles) Cycles (%) 20 16 12 8 4 0 腹泻胃炎手足综合征中性粒细胞减少 性发热 都使用足量 (670 cycles) XTXT联合方案减量后疗效未受影响联合方案减量后疗效未受影响: TTP: TTP 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 02468101214 161820 2224262830 估计概率 月 6.76.4 Cycle 2: 均减量 (X: 2 000mg/m2, T: 60mg/m2) Cycle 4: 均使用足量 (X: 2500mg/m2, T: 75mg/m2) R. Leonard et al., Annals of Oncology, 2006;17:13791385 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 05101520253035404550 Estimated probability Months Cycle 2 dose Both full Both reduced 15.014.6 R. Leonard et al., Annals of Oncology, 2006;17:13791385 XTXT联合方案减量后疗效未受影响联合方案减量后疗效未受影响: : 生存期生存期 希罗达是适合维持治疗的化疗药物 高效 单药：疗效优于CMF 联合：XT改善TTP、总生存、有效率、生活质量优势 低毒 不良反应易处理；易耐受； 剂量调整后疗效不影响，毒性下降 方便、依从性好 希罗达口服用药，依从性好 Tolerability of fluoropyrimidines differs significantly with geographic region Pooled analysis of three phase III trials of 5-FU or Xeloda in adjuvant and metastatic colorectal cancer Treatment-related grade 3/4 AEs significantly more common in the US than the rest of the world (RR 1.77; p0.001) Asian patients experienced low rates of severe AEs US versus Asia, grade 3/4 AEs: RR 1.89 (95% CI 1.242.89) gastrointestinal AEs: RR 3.74 (95% CI 2.186.42) neutropenia: RR 0.94 (95% CI 0.521.70) Possible explanations include potentia