克罗恩病药物治疗课件

克罗恩病药物治疗 有循证医学依据吗？ 内容提要 CD药物治疗目前存在的问题 循证医学证据与传统治疗流程的异同 不同程度CD的治疗策略 肛周瘘管、术后CD的药物治疗 临床实践中值得研究的问题 参考文献 Inflammatory bowel disease, 2004 Uptodate in medicine, 2004 临床实践中遇到的问题 溃疡性结肠炎（UC）易于把握 克罗恩病（CD）难于把握 病情复杂、多变、难于预料 按常规治疗部分病人疗效差 症状控制不等于组织学改善 CD的药物治疗 过去40年病人CD的结局并没有发 生根本性的改变！ 目前常用的治疗方法有循证医学的 证据吗？ FL Wolters, et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:483-6 结论来源 系统文献搜索 MEDLINE搜索引擎 1996.1.2004.2. 关键词：Crohns disease AND population based DDW摘要 1998年2003年 欧洲消化疾病周 1995年2003年 死亡率、肿瘤、并发症及术后复发等指标 FL Wolters, et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:483-6 常用的治疗IBD的药物 水杨酸制剂 糖皮质激素 免疫调节剂 抗生素 生物制剂 肠道益生菌制剂 溃疡性结肠炎的药物治疗 溃疡性直肠炎的治疗以局部治疗为主 ？ CD的药物治疗 轻-中度CD 病人可以耐受进食 无明显腹痛 无中毒症状（高热、寒战、虚脱） 无腹部压痛、痛性包块、肠梗阻 体重下降10% 临床分级 中-重度CD 轻-中度常规治疗无效 临床症状明显 发热 体重下降 腹痛或压痛 间断恶心或呕吐（非梗阻性） 明显贫血 临床分级 重度/暴发 使用激素情况下症状持续存在 持续高热、呕吐 肠梗阻 腹反跳痛 恶病质 脓肿形成 临床分级 缓解 无明显炎症的症状 无炎症的并发症 切除术后无明显残留病变的证据 *依赖激素控制症状不能称为缓解 临床分期 轻-中度CD 口服5-ASA 或SASP或甲硝唑 评估疗效 症状缓解是 维持治疗 否 症状持续 按中/重度处理 传统治疗活动性CD流程图 2-4周 CD药物治疗的循证医学依据（一） 药物 轻至中度活动 诱导 维持 Sulfasalazine Yes No Oral mesalamine No No Olsalazine No data No Oral corticosteroids Yes No Intravenous No data No data corticosteroids Budesonide Yes No Antibiotics No No data Azathiopring/ No No 6-mercaptopurine Methotrexate No data No data Cyclosporin No data No data Tacrolimus No data No data Infliximab No data No data Slow onset of action and toxicity profile of agent precludes use for this indication 循证医学依据的新流程图 轻-中度CD 累及右伴结肠或回肠仅累及左半结肠 SASP布地奈德口服 * 药物副反应/治疗失败无效 # 常规激素 * 几个小规模研究提示甲硝唑及/或环孢沙星可能对SASP治疗失败的病例有效 # 常规激素治疗失败应重新评估为中/重度，并考虑用infliximab，免疫调节剂 或外科治疗 无效 难治 CD药物治疗的循证医学依据（二） 药物 难治或重度活动 诱导 维持 Sulfasalazine No No Oral mesalamine No data No Olsalazine No data No data Oral corticosteroids Yes No Intravenous Yes No data corticosteroids Budesonide No data Yes Antibiotics No data No data Azathiopring/ No Yes 6-mercaptopurine Methotrexate No Yes Cyclosporin No No Tacrolimus No data No data Infliximab Yes Yes Slow onset of action 重度/难治性CD治疗流程图 评估症状的严重性 生存质量 手术的可行性及危险性 开始或调整 免疫调节剂 6-MP,AZA,MTX 评估疗效 维持治疗 考虑infliximab 或开始或调整 免疫调节剂 第10周时 评估 必要时注射 infliximab 低危病人 随访 高危病人 维持注射 infliximab 增加infliximab剂量 其他疗法 外科手术 反应好 反应差 8周内 复发 8周后 复发 好转 无效 较轻 较重 常规激素 无效 免疫调节剂用量用法 AZA起始剂量 50mg/d，最大剂量2.5mg/kg, 6-MP 1.5mg/kg 最初一个月每周查血常规一次，一个月后每月 查一次，每3个月查肝功能一次 维持治疗的临床研究(一) 157例CD缓解后继续用AZA或6-MP 6个月以上 随访平均约5年，其中42例中断治疗 持续用药者累积复发率11%，而中断治疗者 复发率为32% 4年后继续用药与中断用药者复发率无差别 Bouhnik Y, et al. Lancet 1996; 347:215 临床研究(二) 分析一家医院30年间622例(其中CD272例) 使用AZA治疗的患者 复发率在治疗短于2年，2-4年及超过4年的 患者中无差异 治疗超过5年方能显示临床效益 Fraser AG, et al. Gut 2002; 50: 485 副反应 过敏反应(高热、皮疹、关节炎) 2.3% 骨髓抑制致白细胞减少 1.4% 胰腺炎1.4% 恶心1.4% Pearson DC，et al. Ann Intern Med 1995;123:132 其它副反应 与类固醇合用增加机会感染率 肝酶升高: 1%-10%, 减量后可恢复 胆汁淤积性黄疸: 必须停药 儿童副反应发生率较高 Shorey J, et al. Arch Intern. Med 1968; 122:54 Kirschner BS. et al. Gastroenterologyl 1998; 115:813 AZA及6-MP的疗程 尚未有说服力的资料说明最佳疗程 已有资料提示 达最大疗效为4-6个月，且有个体差异 治疗3-4年后可减量长程维持 CD药物治疗的循证医学依据（三） 药物 肛周瘘管 诱导 维持 Sulfasalazine No data No data Oral mesalamine No data No data Olsalazine No data No data Oral corticosteroids No data No data Intravenous No data No data corticosteroids Budesonide No data No data Antibiotics Yes No data Azathiopring/ No Yes 6-mercaptopurine Methotrexate No data No data Cyclosporin Yes No Tacrolimus Yes No data Infliximab Yes Yes uncontrolled clinical trial, slow onset of action 肛周瘘管治疗流程图 检查有无压痛、波动感、狭窄 内窥镜检直肠炎症情况 EUS或MRI (有压痛、波动感或狭窄) 无压痛、波动感或狭窄 单纯瘘 无直肠炎症 抗生素或 infliximab EUS或MRI 瘘管切除 单纯或复杂瘘 伴直肠炎症 抗生素 AZA infliximab Tacrolimus EUS或 MRI 挂线 复杂瘘 无直肠炎症 抗生素 AZA infliximab EUS或 MRI Tacrolimus Advancement Flap？ 生物制剂 Infliximab （抗TNF单抗） 治疗CD 5mg/kg i.v.第0、2、6周 然后每8周维持治疗一次 TNF单抗（infliximab) 治疗缓解后每8周注射10mg/kg 治疗组44周维持缓解率为66%，而安慰剂 组为35% 病人生存质量改善 长期效果及安全性有待研究 Rutgeets P,et al. Gastroenterology 117:761-769 CD药物治疗的循证医学依据（四） 药物 手术后维持治疗 Sulfasalazine No Oral mesalamine No Olsalazine No data Oral corticosteroids No IntravenousNo data corticosteroids Budesonide No Antibiotics No Azathiopring/ Yes 6-mercaptopurine Methotrexate No data Cyclosporin No data Tacrolimus No data Infliximab No data CD术后的处理流程图 CD术后病人 复发高危病人复发低危病