帕金森病痴呆dementia with parkinsons 课件

病例病例 男性，男性，6868岁，岁，肢体不自主抖动肢体不自主抖动 6 6 年；行动迟缓年；行动迟缓 ，行走困难，行走困难1 1年年 特点：特点： 进行性加重 症状自左手开始，逐渐发展至右侧肢体 肢体抖动静止时明显，情绪激动、紧张时加重 肢体灵活性差，穿衣、系扣、系鞋带均有不同 程度的困难 行走困难，身体前倾，步距小，拖步，行走时 ，右臂摆动减少，转身困难 帕帕 金金 森森 病病 (Parkinson disease)(Parkinson disease) 帕金森病的概念 帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震颤麻 痹(paralysis agitans)。 本病由Parkinson(1817)首先描述。 AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.) Monograph by James Parkinson 1817 流行病学 65岁以上人群中患病率为1700/10万，并随年 龄增长而增高，两性分布差异不大； 是常见的中老年人神经系统变性疾病。 病因及发病机制 本病病因迄今未明-原发性PD (idiopathic Parkinsons disease)。 发病机制十分复杂，可能与下列因素有关： 年龄老化、环境毒素、遗传因素 病因及发病机制 年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴 脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增 长逐年减少。 但老年人发病者仅少数，只是PD发病的促发 因素。 病因及发病机制 环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者误 用1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶 (MPTP)； 给猴注射后出现酷似PD患者的病 理、行为症状、生化改变和药物 治疗反应。MPTP在脑内通过一 系列的生化反应，导致黑质多巴 胺（DA）能神经元变性； 环境中与MPTP分子结构类似的 工农业毒素可能是PD病因之一。 双侧PD猴 正常猴 美多芭治疗后PD症状 病因及发病机制 遗传因素 10%PD患者有家族史，呈不完全外显率常染 色体显性遗传。 基因突变：a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、 Parkin基因等。 易感基因：细胞色素P4502D6基因。 病理及病理生理 病理 含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失，表现为黑质色素 变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质细胞，50%时产生PD。 Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（Lewy） 小体。 正常 多巴胺乙酰胆碱 帕金森病 多巴胺 乙酰胆碱 黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少 (80% 99%)； 多巴胺减少与临床症状严重程度成正比。 生化病理 临床表现 运动症状： 静止性震颤(static tremor) 运动迟缓 (bradykinesia) 肌强直(rigidity) 姿势步态异常 (abnormal posture & gait) 非运动症状： 精神：抑郁、焦虑、认知损 害、幻觉、淡漠、睡眠紊乱 自主神经：便秘、血压低、 多汗、性功能障碍、排尿困 难、流涎 感觉障碍：麻木、疼痛、痉 挛、嗅觉障碍、不安腿综合 征 总体特征 临 床 表 现 静止性震颤 多数患者的首发症状 静止性震颤：拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作 ，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止， 紧张时加剧，入睡后消失 不对称性：一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同 侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累 少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤 部分患者可合并姿势性震颤 原发性震颤的鉴别原发性震颤的鉴别 特点原发性震颤帕金森病 震颤双侧、肢体或头身、姿 势性、动作性加重、进 展慢 单侧、肢体、 静止性、进展 快 肌张力正常增高 运动迟缓无有 治疗不用、或用心得安等左旋多巴等 预后好差 临床表现 肌强直 肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动 关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强 直，lead-pipe rigidity )须与锥体束受损肌张 力增高(spasticity)区别(折刀样强直) 若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿 ，似转动齿轮(齿轮样强直，cogwheel rigidity)，是肌强直与静止性震颤叠加所致 运动迟缓的具体表现运动迟缓的具体表现 一般性表现： 动作启动困难 自主动作变慢、 幅度变小 重复动作易疲劳 做序列性动作困 难 不能同时做多个 动作 僵住 特殊表现： 解系鞋带、扣纽扣难 “面具脸” “小写症” 手摆动减少、慌张步 态 流涎 言语减少，语音低沉 、单调。 小写(micrographia) 临床表现 运动迟缓 临床表现 PD的屈曲体姿 辅助检查 血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见 高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA（高 香草酸即多巴胺代谢产物）降低 DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序 列分析在家族性PD可发现基因突变 PET或SPECT可发现PD脑内多巴胺转运体（ DAT）功能显著降低 PET显示PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低 存在下列至少2个主征： - 静止性震颤 - 运动迟缓 - 齿轮样肌强直 - 姿势反射障碍 但至少包括前2项其中之一 症状不对称，左旋多巴治疗有效 随访证明符合帕金森病 临床诊断标准 临床诊断标准 无引起继发性帕金森病(Parkinsonism)的病 因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金 属中毒、一氧化碳中毒等 无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、锥体系 损害和肌萎缩 帕金森病疾病临床分期帕金森病疾病临床分期 Hoehn-Yahr 疾病分期评分 I 期 ： 单侧受影响 II 期 ：双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期 ：出现姿势平衡障碍 IV 期 ：日常生活明显受限，但在他人 帮助下仍可进行 一定活动 V 期 ：生活完全不能自理，必须卧床 鉴别诊断 特发性震颤 特征是姿势性或运动性震颤 发病年龄早 饮酒或服心得安后震颤显著减轻 无肌强直和运动迟缓 1/3患者有家族史 鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征 1. 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease) ： 痴呆出现早且迅速进展，有幻觉 伴帕金森综合征 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳 2. 肝豆状核变性 发病年龄小，常有其 他类型不自主运动 有肝脏损害 角膜K-F环 血清铜、铜蓝蛋白、 铜氧化酶活性降低， 尿铜增加 鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征 鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征 3.亨廷顿病 主要症状舞蹈-手足徐动征 痴呆及精神症状 家族史(常显遗传)，遗传学检查可以确诊 鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征 4. 多系统萎缩(MSA) 纹状体黑质变性(SND)：兼有锥体系、小脑、 自主神经症状 Shy-Drager综合征(SDS)：直立性低血压，性 功能障碍和排尿障碍 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)：小脑及锥体系症 状，MRI显示小脑、脑干萎缩 治疗原则 疾病早期无须药物治疗，鼓励患者多主动运 动 若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需 药物治疗 不能根治，需终身治疗 小剂量开始，缓慢递增，尽量以最小有效剂 量取得较满意疗效 根据年龄、病程阶段治疗方案个体化 药物治疗 原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。 包括抗胆碱能药、改善DA递质功能药物 恢复平衡 多巴胺乙酰胆碱 帕金森病 多巴胺 乙酰胆碱 1 1、左旋多巴制剂、左旋多巴制剂 左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的 药物。 作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人 出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它 对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。 机制：补充外源性多巴胺前体 药物：左旋多巴+苄丝肼 =美多巴 左旋多巴+ 卡比多巴= 帕金宁 左旋多巴制剂剂型左旋多巴制剂剂型 剂型： 普通剂型： 美多巴：200mg左旋多巴 + 50mg苄丝肼 复方左旋多巴：100mg左旋多巴 + 25mg苄丝 肼 左旋多巴控释剂：息宁 200mg左旋多巴 + 50mg卡比多巴 左旋多巴弥散型制剂或水剂 100mg左旋多巴 + 25mg 苄丝肼 左旋多巴制剂治疗原则左旋多巴制剂治疗原则 治疗原则： 以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病 人需求和生活质量），求长效而不求全 效 一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加 125mg/天，以达到能维持一般生活质量 的最低剂量为维持剂量 饭前或饭后1.5小时服用 左旋多巴制剂副作用左旋多巴制剂副作用 消化道症状 体位性低血压、心律失常 幻觉、焦虑、错乱 剂末现象、开-关现象和异动症等并发症 2 2、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体激动剂 作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗 中、晚期病人。它不易引起异动症和症状波动，并可 推迟和减少多巴制剂的使用。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应 个体化。 副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模 糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 协良行 泰舒达 药 物 剂 量 作 用 受 体 0.25-1mg/dD2 + ， D1 + 50- 100mg/d D2 + ， D3 + 3 3、抗胆碱能药物、抗胆碱能药物 1867年Ordenstein首先使用 作用：只对以震颤为主的早期病人有效 机制：乙酰胆碱抑制剂 药物：安坦 (2-4mg tid) 副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过 速、记忆减退、意识模糊等。对65岁以上 和有认知障碍者不用 3 3、单胺氧化酶、单胺氧化酶B B抑制剂抑制剂 作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用 治疗中期病人。它不易引起异动症和症状波动。 可能有神经保护作用？ 机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基 的生成。 使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl) ；5-10mg, 两次日。 副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见 ，故不宜晚上用。 4 4、儿茶酚甲基转移酶（、儿茶酚甲基转移酶（COMTCOMT）抑制剂抑制剂 作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增 加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑 屏障进入脑； 机制：抑制外周和或中枢多巴的降解代谢，使血浆或 脑内多巴胺明显增加； 适用症：出现剂末效应或“开-关”现象 药物：达是美 (Tasmar or Tolcapone) ：外周和中枢抑制 剂，与左旋多巴同时服用，100mg 或 200mg, tid 可能导致急性肝坏死 6 6、金钢烷胺、金钢烷胺 1969年Schwab等使用 作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多 巴联合用药，可出现耐受性。 机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。 药物：金钢烷胺 (50-100mg, bid or tid) 副作用：少，恶心、眩晕，可加重精神症状。肾 功能减退时不用。 帕金森病药物治疗 多巴替代治疗（PD最主要的药物） 多巴胺受体激动剂（早期年轻病人可单用） 抗胆碱能药：安坦（经济实惠，对震颤优） 促多巴释放剂：金刚烷胺（早期病人可单用但 失效快） 抑制多巴胺降解（辅助药） 单胺氧化酶B抑制剂 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 帕金森病外科治疗 手术方法： 神经核毁损术 脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS） DBS适应证： 药物治疗失效 出现异动症 常用护理诊断/问题 躯体活动障碍 长期自尊低下 知识缺乏 缺乏本病相关知识与药物治疗知识 营养失调 便秘 语言沟通障碍 无能性家庭应对 PC：外伤、压疮、感染 护理措施 （1）生活护理： 个人卫生、皮肤护理、提供生活方 便、采取有效沟通方式、保持大小便通畅 （2）运动护理：早期-维持和培养业余爱好、中期 尽量维持自理能力，训练平衡及面部表情 ；晚期 舒适体位，被动活动关节 （3）安全护理：防烫伤、烧伤、禁止病人自行使用锐 器和危险品，避免自伤、坠床、坠楼、走失、伤人 等意外 （4）心理护理 护理措施 （5）用药指导 早期无需用药 必须用药时“细水长流，不求全效” 用药目的是改善症状，注意疗效观察 长期用药过程中药物不良反应及处理方法 多巴类药物引起的并发症多巴类药物引起的并发症 药效药效 并发症并发症 病程病程 5 5 年年 剂末现象 开关现象 异动症 僵住现象 DADA储存储存 2.01.37 认知功 能障碍 1.47 开关现象 是患者经左旋多巴治疗后其症状已接近消失， 其日常活动已接近正常，在并未改变用药的情 况下，在几分钟内忽然重新出现帕金森（震颤 麻痹）严重的运动障碍，数分钟至数小时后自 然缓解，一日中，可反复迅速交替出现多次。 变化速度非常快，并且是不可预知的。形容病 情的变化就象电源的开与关一样，忽然出现肌 僵直，或运动不能就象是断电一样，称为“关 期”，尽管未加用任何相关治疗，而忽然活动 如常的功能状态或出现多动，称为“开期”，是 左旋多巴治疗后期的比较常见而难以解决的并 发症 异动症 “异动症”是为一种舞蹈样、手足徐动样或简 单重复的不自主动作，常见于面部肌肉，颈 、背和肢体亦可出现。严重者影响生活,因为 这种不自主动作幅度可以很大。 剂末现象 又称疗效减退或剂末恶化,是指每次用药的有 效作用时间缩短,症状随血液药物浓度发生规 律性波动。可以预知 处理：可增加每日服药次数或增加每次服药 剂量，或改用缓释剂,或加用多巴胺受体激动 剂、司来吉兰等。 左旋多巴(Levodopa) 注意事项： 小剂量开始，逐步缓慢加量直至有效维持 尽量避免B6、利眠宁、利血平、氯丙嗪、奋 乃静同服 出现症状波动和运动障碍时，应观察与记录 ，以便为调整药物提供依据 护理措施 （6）饮食指导 原则：3高2低1适量 进食方法： 坐位进食，颈前曲 软食或半流质 安静进食，不急食，少量分次吞咽 避免带骨或刺的食物 进食困难给予鼻饲 注意饮食因素对多巴胺类药物的 影响 蛋白质食物适量素食，与服药时间间隔开即 可 高脂食物也会延缓左旋多巴吸收，故应植物 油烹饪 应尽量避免食用富含B6的食物 ，复方制剂可 不受限制 槟榔可降低抗胆碱能药物疗效，应避免 健康指导 皮肤护理 康复训练 安全护理 照顾者指导 就诊指导 康复训练 保持关节活动：散步、打太极拳 协助被动活动或按摩关节 加强日常生活动作训练 慌张或冻结步态：调整重心，摇摆身体走路，踏 步走（脚高抬、脚跟先着地），听口令，听音乐 （节律感强），跨越物体，必要时拐杖 姿势反射：常在转身、弯腰、站立时出现，尽量 避免此类动作。 康复训练 面部动作训练：鼓腮、露齿、微笑、叩齿、 吹口哨等训练 颈部关节训练：头前后、上下运动 语言训练：朗读 帕金森病的病程进展帕金森病的病程进展 Tanner CM et al. Parkinsons disease in twins: an aetiologic study. JAMA 1999: 281: 341-346. Uitti RJ et al. Levodopa therapy and survival in idiopathic Parkinsons disease: Olmsted Country project. Neurology 1993: 43: 1918-1926. “蜜月期”运动并发症期认知障碍期 051215年 发病死亡 王某，男性，68岁，退休工人。因右手不自主抖动伴动作缓 慢2年于2002年10月收住入院。 现病史：患者于2000年初出现右手不自主抖动，静止时明 显，持物、活动时减轻，情绪激动或紧张时加重，入睡后消 失。2002年初，右下肢也出现抖动。自2000年秋季起自觉右 上肢无力，有紧缩感，伴动作减慢，同时发觉字写得弯弯曲 曲，越写越小；系鞋带、纽衣扣等精细动作完成困难。家属 发现其面无笑容，言语减少，声音变轻。于2000年10月始用 美多芭125mg，