晚期胆囊癌化疗新方案有效性安全性的随机对照开放多中心临床 课件_1

晚期胆囊癌化疗新方案有效性、安全性的随晚期胆囊癌化疗新方案有效性、安全性的随 机、对照、开放、多中心临床研究机、对照、开放、多中心临床研究 背背 景景 胆囊癌早期诊断困难、恶性程度高，预后极差胆囊癌早期诊断困难、恶性程度高，预后极差 晚期胆囊癌的中位生存时间仅晚期胆囊癌的中位生存时间仅2-42-4个月个月 无手术时机，需其他综合治疗提高总体生存率无手术时机，需其他综合治疗提高总体生存率 1 2 3 胆囊癌的生存状况胆囊癌的生存状况 I I期期 总体中位生存时间是总体中位生存时间是19 19个月个月 IIII期期 总体中位生存时间是总体中位生存时间是7 7个月，个月，5 5年总体生存率为年总体生存率为10-25%10-25% IIIIII期总体中位生存时间是期总体中位生存时间是4 4个月，个月，5 5年总体生存率为年总体生存率为1010% % IVaIVa期总体中位生存时间为期总体中位生存时间为2.622.62月，月，IVbIVb总体中位生存时间总体中位生存时间 为为1.081.08月月 IV IV期期 总体中位生存时间是总体中位生存时间是2 2个月，个月，5 5年总体生存率为年总体生存率为1-2%1-2% II II期的中位生存时间为期的中位生存时间为124124天，约天，约4.134.13个月个月 Gourgiotis S, et al. Gallbladder cancer. Am J Surg 2008 Misra S, et al. Carcinoma of the gallbladder. Lancet Oncol 2003 Parvez T, et al. Advanced carcinoma gallbladder. J Coll Physicians Surg Pak Nishio H, et al. Aggressive surgery for stage IV gallbladder carcinoma; what are the contraindications? J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007 Ishikawa T, et al. Evaluation of aggressive surgical treatment for advanced carcinoma of the gallbladder. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2003. 晚期胆囊癌化疗研究的现状晚期胆囊癌化疗研究的现状 缺乏有效、标准、系统的化疗方案缺乏有效、标准、系统的化疗方案 1 缺乏大型、多中心、前瞻性的临床研究缺乏大型、多中心、前瞻性的临床研究 2 检索工具：PUBMED 关键词： Gallbladder Neoplasms Limits: clinical trials 结果： 125篇 筛选结果：绝大多数属于胆道恶性肿瘤的临 床研究，胆囊癌病例数较少。 国际上关于胆囊癌的临床研究国际上关于胆囊癌的临床研究 国际上国际上注册的注册的胆囊癌胆囊癌RCTRCT临床研究临床研究 检索工具： 美国国立卫生研究所（NIH)分支机构 关键词：Gallbladder cancer 结果：111个临床注册涉及到胆囊癌RCT试验 其中单纯关于胆囊癌临床试验的为0项 目前化疗方案中存在的缺点目前化疗方案中存在的缺点 需要 缺乏敏感化疗药物缺乏敏感化疗药物 单药容易耐药单药容易耐药 剂量相对较大剂量相对较大, ,副作用大副作用大 需要更敏感 更有效 更安全 新型化疗方案 更有效更有效 更安全更安全 新型化疗方案新型化疗方案 生长抑素在胆囊癌化疗中的新角色生长抑素在胆囊癌化疗中的新角色 细胞周期阻滞细胞周期阻滞 pRbpRb、E2F-1E2F-1 阻滞阻滞S S期期 双重打击双重打击 靶点叠加靶点叠加 作用靶酶调控作用靶酶调控 ICBP90ICBP90 TopoTopo 增强增强GBCGBC细胞对化疗药物的敏感性细胞对化疗药物的敏感性 vv体外：提高化疗药物对体外：提高化疗药物对GBCGBC细胞的杀伤力细胞的杀伤力 vv体内：抑制荷瘤鼠移植瘤的生长体内：抑制荷瘤鼠移植瘤的生长 延长荷瘤鼠生存时间延长荷瘤鼠生存时间 生长抑素生长抑素 （SST)SST) 胆囊癌化疗新方案的确立胆囊癌化疗新方案的确立 需要需要多中心、多中心、 大样本大样本的临床的临床 研究研究来来进一步进一步 验证验证 SST LV Cisplatin 5-FU Epirubicin 晚期胆囊癌化疗新方案临床研究晚期胆囊癌化疗新方案临床研究启动会启动会 与会者 临床 研究 意义 内容 入组患者多：入组患者多：260-300260-300例例 参与单位广：参与单位广：3131家三级甲等医院家三级甲等医院 2009/09/112009/09/11，长春，长春 上海交大医学院附属新华医院牵头上海交大医学院附属新华医院牵头 全国全国3131家医院参加家医院参加 讨论确定讨论确定 化疗方案，入组标准，评价指标化疗方案，入组标准，评价指标 与会代表发言照片与会代表发言照片 晚期胆囊癌化疗新方案临床研究晚期胆囊癌化疗新方案临床研究-进展进展 综合评估，安全第一 （安全性） 卡氏评分卡氏评分 定期随访定期随访 化疗毒性评估化疗毒性评估 AJCC/UICC TNM 7AJCC/UICC TNM 7th th 化疗前化疗前CTCT或或B B超引导下超引导下 穿刺活检穿刺活检 精确分期，明确诊断 （适应症） 符合伦理，严格审核（ 通行证） 临床中心伦理委员会批准临床中心伦理委员会批准 美国国立卫生研究所美国国立卫生研究所NIH NIH 的严格审核的严格审核 （NCT01053390NCT01053390 ） 随机分组，统一管理 （随机性） 临床研究专用网站临床研究专用网站 获取随机号码获取随机号码 统一上传治疗情况统一上传治疗情况 符合伦理符合伦理 严格审核严格审核 TNMTNM分期（分期（AJCC,7th,2010)AJCC,7th,2010) TisTis 原位癌原位癌 T1: T1: 肿瘤侵及固有层肿瘤侵及固有层(T1a(T1a）或肌层（）或肌层（T1bT1b） T2T2： 肿瘤侵及肌层外结缔组织；没有超出浆膜或至肝脏肿瘤侵及肌层外结缔组织；没有超出浆膜或至肝脏 T3T3： 肿瘤侵透浆膜层和肿瘤侵透浆膜层和/ /或直接侵犯肝脏和或直接侵犯肝脏和/ /或一个邻近器官或结构，比或一个邻近器官或结构，比 如胃、十二指肠、结肠、胰腺、肠系膜、或肝外胆管。如胃、十二指肠、结肠、胰腺、肠系膜、或肝外胆管。 T4T4： 肿瘤侵犯门静脉主干、肝动脉或侵犯两个或以上的肝外器官或结构肿瘤侵犯门静脉主干、肝动脉或侵犯两个或以上的肝外器官或结构 N0N0： 没有区域淋巴结转移没有区域淋巴结转移 N1 N1 胆囊管、胆总管、肝动脉和胆囊管、胆总管、肝动脉和/ /或门静脉旁淋巴结转移或门静脉旁淋巴结转移 N2 N2 腹主动脉、下腔静脉、肠系膜上动脉和腹主动脉、下腔静脉、肠系膜上动脉和/ /或腹腔干旁淋巴结转移或腹腔干旁淋巴结转移 M0M0： 没有远外转移没有远外转移 M1M1： 远处转移远处转移 0 0期：期： TisTis、N0N0、M0M0 I I期：期： T1N0M0 T1N0M0 IIII期：期： T2N0M0T2N0M0 IIIAIIIA期：期：T3N0M0 T3N0M0 IIIBIIIB期：期：T1-3N1M0T1-3N1M0 IVAIVA期：期： T4T4、任何、任何N N、M0M0 IVBIVB期期: TxN2MO: TxN2MO、TxNxM1TxNxM1 精确分期精确分期 严格入组严格入组 入组标准入组标准 1 1 年龄：年龄：18-7518-75岁，男女不限岁，男女不限 2 2 预计生存期大于预计生存期大于1212周周 3 KPS 603 KPS 60分以上分以上 4 4 签署知情同意书签署知情同意书 5 5 既往接受过的化疗方案不超过两个既往接受过的化疗方案不超过两个 6 6 至少距离上次化疗有至少距离上次化疗有4 4周周 7 7 实验室检查结果须符合：实验室检查结果须符合： 血红蛋白血红蛋白10g/dl10g/dl、白细胞、白细胞3,000/mm33,000/mm3， 血小板血小板100100，000/mm3000/mm3 总胆红素总胆红素5.0 mg/5.0 mg/dl,ALTdl,ALT、AST2.5AST2.5倍正常值上限倍正常值上限 BUN2 BUN2倍正常上限值肌酐倍正常上限值肌酐1.5 mg/dl1.5 mg/dl 8 8 提供病理诊断提供病理诊断：患者化疗前须行：患者化疗前须行B B超或超或CTCT引导下穿刺或其他手术方式，引导下穿刺或其他手术方式， 提供病理诊断及相应免疫组化结果。提供病理诊断及相应免疫组化结果。 9 9 梗阻性黄疸患者梗阻性黄疸患者须行减黄治疗达到化疗标准须行减黄治疗达到化疗标准。（总胆红素。（总胆红素5.0 mg/dl5.0 mg/dl ） 随机分组 统一管理 已经建立临床研究网站，通过网站来随机分组 及时上传研究信息和统一管理数据库 综合评估综合评估 安全第一安全第一 重视化疗药的不良反应重视化疗药的不良反应 不良事件分为五级不良事件分为五级 不良事件严重程度评价不良事件严重程度评价 KarnofskyKarnofsky 体力状况计体力状况计 分标准分标准 疗效评估疗效评估 实体瘤缓解评估标准（实体瘤缓解评估标准（RECISTRECIST标准）标准） Response Evaluation Criteria In Solid TumorsResponse Evaluation Criteria In Solid Tumors ，Version 1.1 2009Version 1.1 2009 独立的专家委员会独立的专家委员会 CRCR、PRPR是主要的研究目的，强调所有缓解都是主要的研究目的，强调所有缓解都 必须被研究者外的独立专家委员会确定。本研究必须被研究者外的独立专家委员会确定。本研究 成立多学科专家组（成立多学科专家组（multidisciplinary teammultidisciplinary team， MDTMDT），确定晚期胆囊癌化疗新方案的疗效评估。），确定晚期胆囊癌化疗新方案的疗效评估。 病人资料病人资料 史史XX,XX,女，女，7474岁，因皮岁，因皮 肤、巩膜黄染一个月入肤、巩膜黄染一个月入 院，经院，经ERBDERBD引流黄疸引流黄疸 退至正常，退至正常，B B超引导下超引导下 经皮肝穿活检提示胆囊经皮肝穿活检提示胆囊 腺癌。已经行两次化疗腺癌。已经行两次化疗 ，无明显不良反应，耐，无明显不良反应，耐 受性可。受性可。 研究进展 近近4 4个月以来，已经在上海新华医个月以来，已经在上海新华医 院、长征医院、东方肝胆外科医院、院、长征医院、东方肝胆外科医院、 沈阳盛京医院、西安西京医院、天津沈阳盛京医院、西安西京医院、天津 肿瘤医院等数十名胆囊癌患者入组临肿瘤医院等数十名胆囊癌患者入组临 床研究，相关数据已经在整理中床研究，相关数据已经在整理中 1 1、汇报、汇总前期临床研究工作、汇报、汇总前期临床研究工作 2 2、讨论、分析前期临床研究所遇问题、讨论、分析前期临床研究所遇问题 3 3、进一步强调、规范临床研究的随机性、科、进一步强调、规范临床研究的随机性、科 学性及安全性。学性及安全性。 4 4、及时上传、汇总临床研究资料、及时上传、汇总临床研究资料 5 5、安排下一阶段临床研究的工作重点、安排下一阶段临床研究的工作重点 晚期胆囊癌化疗新方案临床研究晚期胆囊癌化疗新方案临床研究-中期会中期会 2010-5-22 2010-5-22 沈