再障（1） ppt课件

再生障碍性贫血 再 生 障 碍 性 贫 血 v再生障碍性贫血（AA）简称再障，是由于化学 、物理、生物等因素造成的造血组织减少，造 血功能衰竭，并以全血细胞减少为主要表现,临 床以贫血、出血、感染发热为主要特征的一种 疾病。病理变化主要是红髓向心性萎缩，被脂 肪取代。分为急性和慢性两型，国外分为轻型 和重型两型。 概述： 全国AA年发病率为7.4/10万，呈 散发性，南北方无差异，老年人 发病率较高，男女发病率无明显 差别。 v化学因素 v物理因素 v生物因素 v其它因素 再 生 障 碍 性 贫 血 病因： 1、药物与化学品 可引起再障的药物和化学物品 抗微生物药：氯霉素 止痛药：保泰松、氨基比林 抗肿瘤药：氮芥、环磷酰胺、氨甲喋呤 抗甲状腺药：他巴唑、甲基硫氮嘧啶 重金属药：金化合物、铋、汞化合物 化学毒物：苯、甲苯、染料 药物性再障有两种类型药物性再障有两种类型 与剂量有关的药物毒性作用：达到 一定剂量就会引起骨髓抑制，一般 是可逆的。如各种抗肿瘤药、苯。 和剂量关系不大的过敏反应，后果 较严重，最常见的是氯霉素，其他 有砷剂，磺胺，他巴唑，保太松等 。 2、物理因素：电离辐射（X 线、放射性核素） 3、生物因素：病毒（如风疹、 登革热、流感等，但最肯定的是 肝炎病毒）。 4、免疫因素：SLE、胸腺瘤，恶 性肿瘤等免疫缺陷可合并AA。 v造血干细胞缺乏或缺陷 v造血微环境损伤 v免疫异常 再 生 障 碍 性 贫 血 发病机理： 种子、土壤和虫子学说 造血干祖细胞缺陷质和量异常 CD34细胞减少 造血微环境异常骨髓“脂肪化” ，静脉窦壁水肿、出血、毛细血 管坏死 免疫异常T细胞亚群失衡，Th1 、CD8+T、CD25+T 增高，造血负 调控因子增多，髓系细胞凋亡亢 进 AA发病机理错综复杂，有时是 单一因素所致，但更多的是复 合因素致病，使治疗方法及疗 效、预后差异甚大。 v主要的临床表现为贫血、出血、发热和 感染，急、慢性再障上述临床表现可有 轻重程度的不同。 再 生 障 碍 性 贫 血 临床表现： 据临床表现、发病缓急、实 验室检查分为重型及慢性型 急 性 型慢 性 型 起病 病情进进展 主要症状 贫贫血 出血症状 感染 网织红细织红细 玻 骨髓 病程及预预后 多急速 迅速 出血和感染 严严重 范围围广，程度重，内脏脏出血 多见见，较严较严 重，常发发生肺炎、 坏死性咽喉炎，齿龈齿龈 炎、败败血症 等 00.5% 增生减低，广泛而显显著 病程短，疗疗效差，多于1/21年 内死亡 多缓缓慢 缓缓慢，较较平稳稳 贫贫血 较轻较轻 多限于皮肤及粘膜，程度轻轻 较较少见见，较轻较轻 ，多发发生于上呼吸 道、口腔、肠肠道、皮肤等 可以1%，但绝对绝对 数仍低于正常 有代偿偿性增生的造血灶 病程较长较长 ，治疗疗后病情可减轻轻或 缓缓解 急性型和慢性型再障的特点比较 全血细胞减少 网织红细胞减少 白细胞分类中淋巴细胞比例相对增高 较多衰老退化细胞：多叶粒细胞，小 血小板 再 生 障 碍 性 贫 血 实验室检查： 血 象 血 象 髓 象 红髓容量减少,由黄髓代替。 各系幼稚造血细胞减少，无 巨核细胞。 非造血细胞比例相对增多（ 淋巴细胞，浆细胞，网状细胞 ，组织嗜硷细胞等） 骨髓增生活跃 成熟红细胞：有核细胞2027：1 每高倍视野有核细胞1050个 再生障碍性贫 血骨髓象 再生障碍性贫 血骨髓象 骨髓活检骨髓活检 比抽取物涂片更精确，结果更可 靠，诊断参考价值大，能全面反 映骨髓组织情况及细胞增生情况 25岁女性，来诊发现全血细胞减少 再生障碍性贫血 其他其他 核素骨髓扫描、造血干细胞培 养、铁动力学检查、T淋巴细胞 分型等。 v 根据1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议讨论，确定诊断标准如下： 1全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。 2一般无肝脾肿大。 3骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核 细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者作骨髓活俭等 检查，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。 4能除外引起全血细胞减少的其他疾病。如阵发性睡眠性血红蛋 白尿症、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、 骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。 5一般来说抗贫血药物治疗无效。 根据上述标准诊断为再障后，再进一步分析为急性再障还是慢性再 障。 再 生 障 碍 性 贫 血 诊断与鉴别诊断： v （一）急性再障（亦称重型再障I型SAA-I）的诊断标准 1、临床表现：发病急、贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内 脏出血。 2、血象：除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中之两项 网织红细胞1，绝对值15109L 白细胞明显下降，中性粒细胞绝对值0.5109L 血小板20109L 3、骨髓象:多部位增年减低，三系造血细胞明显减少，非造血 细胞增多， 如增生活跃须有淋巴细胞增多。 4、骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。 再 生 障 碍 性 贫 血 诊断与鉴别诊断： v （二）慢性再障的诊断标准: 1、临床表现：发病慢、贫血、感染、出血较轻。 2、血象：血红蛋白下降速度慢，网织红细胞、白细胞、中性粒 细胞及血小板值常较急性再为高。 3、骨髓象：（1）三系或两系减少，至少一部位增生不良。如 增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比例增多，巨核细胞 明显减少；（2）骨髓小粒、脂肪细胞及非造血细胞增加。 4、病程中病情恶化，临床血象及骨髓象与急性再相同，则称重 型再生障碍性贫血型（SAA-）。 再 生 障 碍 性 贫 血 诊断与鉴别诊断： 再障需与下列疾病鉴别 v阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） v骨髓增生异常综合征（MDS） v恶性组织细胞病 再 生 障 碍 性 贫 血 鉴别诊断： v阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 本病主要的临床表现为慢性贫血，有全血细胞 减少，如无血红蛋白尿发作，则与再障易混淆 ，尤其是有些病例造血功能低下，更与再障的 骨髓相似。但PNH是造血功能低下并生成带有 PNH缺陷的红细胞，其Ham试验、糖水试验、尿 含缺血黄素试验均阳性，而再障则为阴性，借 此可鉴别。 再 生 障 碍 性 贫 血 鉴别诊断： 骨髓增生异常综合征（MDS） 难治性贫血（RA）主要症状为 慢性贫血，血中全血细胞减少，也可有其中一项或任两项减 少。白细胞分类计数可见幼稚粒细胞，成熟粒细胞过度分叶 ；血片中可出现有核红细胞，成熟红细胞大小不均，畸形等 ；血小板可出现巨型、畸形和异常颗粒。骨髓象示增和明显 活跃，尤以红系增生为著、粒、红、巨核细胞有病态造血现 象，有别于再障。 v 难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）：本病血片中可出现幼 稚细胞，骨髓中原始或幼稚细胞增多，有病态造血现象。临 床上感染较多见，肝、脾肿大较多见，可与再障区别。 再 生 障 碍 性 贫 血 鉴别诊断： v恶性组织细胞病：本病可有全血细胞减少，但 患者多有高热，出血现象严重，有时肝、脾、 淋巴结肿大。骨髓检查有异常组织细胞可与再 障鉴别。 v此外还应与急性造血功能停滞、急性骨髓纤维 化、粟粒性结核及其他各种全血细胞减少的疾 病相鉴别。 再 生 障 碍 性 贫 血 鉴别诊断： v支持治疗 v中医中药治疗 v近代医学对急慢性再障的治疗 再 生 障 碍 性 贫 血 再生障碍性贫血治疗： 再 生 障 碍 性 贫 血 再障治疗支持治疗： v输血的适应证：当再障贫血严重，一般血红蛋白60gL以下 ，且出现循环系统、神经系统、消化系统功能异常时，如心悸、 头晕等症，就应当输浓缩红细胞。 v感染和出血的防治：感染和出血是本病常见的死亡原因，当感 染时，应注意感染部位及病原，给予足量且足够时间的抗生素。 平时注意口腔清洁，适当限制探视人员，减少感染机会， v严重出血血小板计数20109L，为防止内出血需输血小板 。 v我国当前中医中药治疗再障多伴是中西医结合，而 中医中药的治疗效果是得到充分肯定的，慢性再障 多是补肾填精益髓，而急性再障多用益气养阴清热 解毒。 再 生 障 碍 性 贫 血 中医中药治疗辩证施治： 近代医学对急慢性再障治疗方法不同 v慢性再障的治疗：1、雄性激素 2、硝酸士的宁 3、氯化钴 4、肾上腺皮质激素 5、脾切除术 v重型再障的治疗：1、免疫抑制剂 2、造血生长因子 3、骨髓移植 4、胎肝造血细胞移植及输注 5、脐血输注 再 生 障 碍 性 贫 血 近代医学对再障治疗： 1、雄性激素：医科院血研所自1959年开始以睾酮治疗再障，该所初期多用丙 酸睾丸酮肌注，50100毫克d，少数病人用甲基睾丸酮舌下含化，疗程6个 月以上，疗程长，剂量较大，疗效较好。 近几年来已有多种睾酮的问世，主要为增加蛋白合成作用，减少性激素作用 ，如：羟甲烯龙0.254mg/(kg.d)，去氢甲睾酮10毫克，每日3次，司坦唑醇 2mg，每日3次，皆为口服。口服的雄激素如甲睾酮、去氢甲睾酮、司坦唑醇 ，都易发生肝脏损害，用药时要慎重。此激素作用于肾脏，使肾脏分泌红细 胞生成素（EPO）增加，促进造血。还可直接作用于造血干细胞和祖细胞，包 括BFU-E、CFU-E、CFU-GM，但对CFU-Meg的作用还未肯定，这和临床用雄激素 后易升血红蛋白，白细胞，而不易生成血小板的现象是一致的。雄刺激造血 ，可能是通过受体（细胞内）的作用，骨髓的红系、粒系及淋巴细胞都有雄 激素受体，而以红系细胞受体最多，临床上慢性再障造血细胞受体较多者预 后较好。也有用大力补510mg，日3次，安雄40mg，日2次，达那唑200mg， 日3次，复方长效睾丸酮注射液（巧理宝）含睾酮250mg肌肉注射，每周2次。 再 生 障 碍 性 贫 血 2、肾上腺皮质激素：医科院血研所自1957年应用 泼尼松治疗再障，剂量为2030mg/d，疗程数周 ，使16的患者血象进步，但不能使患者缓解， 疗效不持久，停药后血红蛋白下降，有下述情况 的再障患者可用激素，出血倾间严重以其他方法 治疗无效，小儿再障应用雄激素，易使患儿骨骼 提早骨化，防碍其生长发育，此时加用肾上腺皮 质激素，以拮抗雄激素的副作用。这类激素可抑 制免疫功能，增加严重感染的危险。 再 生 障 碍 性 贫 血 v免疫抑制剂 抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞 球蛋白（ATG） 单克隆抗T细胞抗体 环孢菌素 大剂量甲泼尼松 大剂量免疫球蛋白 再 生 障 碍 性 贫 血 v免疫抑制剂ATG或ALG 抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG），是用人胸腺导管 淋巴细胞或胸腺淋巴细胞免疫兔、马、猪等动物而制成的一种抗血清，主 要为IgG，针对T细胞介导的免疫作用，是目前治疗急性再障的主要方法。 ALG（或ATG）0.51.0 mg/kg.d，肌肉注射。马ALG（或ATG）720 mg/kg.d，加氢化可的松100200 mg，加入0.9氯化钠注射液或5葡萄 糖注射液500ml静脉滴注，疗程45天，亦可用7天至10天或更久。无效（ 用药23个月）或有效而复发者可使用第二个疗程，但须更换另外动物的 制剂，以防发生过敏。治疗期间患者应保护性隔离，口服不吸收抗生素， 以减少外源性和肠道感染的机会。为补尝ATG或ALG所引起的血小板消耗可 输血小板，为预防过敏反应和血清病应使用肾上腺皮质激素24周及抗组 织胺类药物。本药可单独应用，也可与雄激素或其他免疫抑制剂合用。近 20余年欧美主要文献报道用ALG或ATG治疗再障1300例，有效率3090 不等，大多为50左右。一般应用该药13个月出现疗效，复发率为10 。 再 生 障 碍 性 贫 血 v免疫抑制剂ATG或ALG 我国1984年武汉第五医院首先报道应用猪的ATG治疗15例急 性再障 ，7例获得显著效果。医科院血研所自1993年应用猪或兔ATG加用司坦 唑醇、胎肝输注和中药治疗先后治疗45例，总有效率为52.2；7年生 存率为46.7，有效病例中位存活期58个月。认为治疗后一月内网织 红细胞10109L，中性粒细胞1.109L。TS细胞降至治疗前 的20以下者予后好。 副作用：1）超过敏反应，表现为ATG滴注时患者发热、畏寒、寒战， 发生率为60；2）血清病，见于开始ATG后12周，表现为关节疼， 发热、颌部疼或胸背痛、皮疹、水肿、蛋白尿等。发生率为43；出 血，由于血小板消耗之故，发生率约30；3）其他少数患者低血压等 高血压或溶血反应等。 再 生 障 碍 性 贫 血 v免疫抑制剂ATG或ALG 作用机理：ATG通过它对免疫淋巴细胞的特殊毒作用，解 除对造血干细胞的抑制，从而促进造血干细胞的分化，增 殖，使造血恢复。也有人认为ATG治疗再障是通过免疫刺 激作用。医科院血研所经ATG治疗有效的病例TH、TS、NK 细胞增加，THTS改善，支持ATG的免疫调节作用。 急性再障应用ATG或ALG后的晚期血液学合并症，文献报告 370例用ATG或ALT治疗后其中32例发生了PNH，25例发生了 MDS或急性白血病。发生PNH时间为治疗后的0.57.5年平 均3年。发生MDS的时间为ATG治疗后2.57.5年，平均4.6 年，发生AML的时间为ATG治疗后2.87.6年平均5.0年。 再 生 障 碍 性 贫 血 v 单克隆抗T细胞抗体：单克隆抗T细胞抗体特异的与T细胞起反应，而对造血干 细胞无毒副作用，而用来治疗急性再障。国外用的抗体有T101、OKT3、 OKT10，T101剂量为0.55mg，连用9天，有的病例并用羟甲烯龙，共治 疗17例，1例部分缓解，个别病例存活15个月，存活期延长。第七次全国血液 学会上山东大学二院郭成山用抗人CD3 T淋巴细胞单克隆抗体治疗重型再生障 碍性贫血11例，其中SAA- 5例，SAA- 6例，药品为鼠源性抗人CD3单抗， 首先予以甲基泥尼松龙1mg/kg静脉滴入，并适当应用抗组织胺药，CD3单抗5 mg壶入，30 min后给予氢化可的松100mg静脉滴注，每日一次，10d为一疗程 。用药期间，加强监护和支持对症治疗；停用CSA等免疫抑制剂，疗程完毕3d 后方可使用。随访3个月12个月，中位数6.5个月。结果：单抗治疗期间， 无一例死亡，主要不良反应为全部病例均发热，体温达38.242，4例出现 胸闷、呼吸困难。3例达CR，4例达PR，3例明显进步，1例出院后死于感染。 实验室指标：血象中性粒细胞平均升高0.73109L，血红蛋白平均升高44克 L，血小板平均升高52109L；骨髓象，增生极度低下1例，低下2例，活 跃6例，明显活跃2例，T淋巴细胞群CD4CD8比值由治疗前的1.090.32上升 为1.410.46。结论，抗人CD3 T淋巴细胞单抗特异性强，对重型再障的疗效 较快，有效率高。属异种性蛋白，发热反应常见，但较ATG致命性的不良反应 可能较少发生。 再 生 障 碍 性 贫 血 v 环孢菌素：自1984年开始应用环孢素治疗SAA，作用为抑制T细 胞生成白介素-2（IL-2），防止IL-2激活毒性T细胞。环胞菌 素也可封闭激活的T细胞表达IL-2受体，抑制T细胞生成干扰素 ，但不影响T细胞生成GM-CSF。体外实验表明，低浓度环孢 素能促进CFU-GM、BFU-E生长，而超高浓度则使CFU-GM减少50 ，而T淋巴细胞则随环孢素浓度的增加而减少。剂量为0.4 5 mg/kg.d，口服，维持血清药物浓度300500mg/L，疗程三 个月至六个月，1575的病例有效。第七次全国血液学会 上报告统计81例，总有效率5080，杨崇礼总结国内49例 ，其中SAA-和SAA-共35例，慢性再障14例，多为合并用药 ，有效率在50左右。副作用主要为肝、肾毒性、多毛症，胃 肠道反应，牙龈增生等。由于肝、肾毒性严重，剂量以3 mg/kg.d为宜。 再 生 障 碍 性 贫 血 v 大剂量甲泼尼松：剂量为2030mg/kg.d，静脉滴注，连用3d ，以后每隔47d剂量减少一半，减至1mg/kg，随后酌情用维 持量。也有的作者连用14d，聚然停药。有效率约为20，少 数SSA-或SAA-在合并其他药物治疗时可以缓解或基本治愈 。主要副作用为感染，此外尚有高血压，低血钾、高血糖、水 潴留等。 v 大剂量免疫球蛋白：其作用为阻断巨噬细胞的FC受体与带有抗 体的血细胞结合，使血细胞不致被清除，一般剂量为0.5 1.0g/kg，静脉滴注，连用5d，可使患者血象改善。 v 应用免疫抑制剂时多以ATGALG或环包素为主，再加雄激素。 注意保护肝、肾，减少胃肠道反应，及时处理发热，血清病反 应，究竟单用好，还是合并用药，文献上尚无定论。 再 生 障 碍 性 贫 血 v造血细胞生长因子：治疗急、慢性再障 皆可应用，但由于价格昂贵，多用于重型 再障的治疗较为合适。 1、白细胞介素-3（IL-3） 2、粒-巨噬集落刺激因子GM-CSF 粒系集落刺激因子G-CSF 3、红细胞生成素（EPO） 再 生 障 碍 性 贫 血 1、白细胞介素-3（IL-3）：IL-3是糖蛋白，能促进多能造血干细胞及多 种祖细胞的生长，且能增强成熟粒细胞的功能，国外已开始应用。Gamser 等治9例，7例为急性再障，剂量为250500mg（m2.d），皮下注射，疗程 15天。疗效为1例血小板增加，4例网织红细胞增加，8例白细胞增加，2例 骨髓增生程度改善，但疗效不能持久。副作用为头疼、低热、面颊潮红等 。 2、粒-巨噬集落刺激因子GM-CSF，粒系集落刺激因子G-CSF：GM-CSF的量 为864mg/k.d，皮下注射或静脉滴注，疗程多为14天，也可增至28d；G- CSF为510mg/kg.d，皮下注射或静脉滴注，疗程为14天，也可减量后维 持数月。部分患者血中粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、B淋巴细胞增 加，骨髓增生程度改善但红细胞、血小板多无增加。副作用为无力、发热 、肌肉痛、头疼、骨疼、恶心、呕吐及腹泻等。疗效不能持久，停药后血 象恢复至治疗用药前水平。 3、红细胞生成素（EPO）：虽然再障血清EPO水平增加，但仍有些作者试 用大剂量EPO治疗再障，开始剂量为3000U，以后增加，可增至12000U，每 周3次，静脉滴注，应用数周至数十周后，有的患者血红蛋白增加。 再 生 障 碍 性 贫 血 v骨髓移植：国外自1961年初次给再障患者输同基因骨髓而救活了 患者，以后相继开展了这方面的工作。至今骨髓移植治疗再障的病 例文献报告已有800余例。其中3050的患者输入的骨髓能够 生长，五年存活率为574。供髓者为患者HLA组织配型相同的 兄弟姐妹，如为同卵孪生兄弟姐妹则更为理想，但这种机会实际上 很少。输骨髓后，为防止移植物抗宿住病（GVHD）可间歇应用甲氨 蝶呤。输入骨髓细胞量为（0.914.2）108kg。本病骨髓移植 后最初3个月死亡率最高，多死于移植物排斥（发生率570） 或移植物抗宿住病（发生率约为80）。 v 由于骨髓移植耗费大量人力、物力。且不易找到HLA组织配型相近 的供者，应严格掌握适应症。对急性再障，年龄小于30岁，移植前 未输过血及少输血者，确诊后3个月进行移植为好。 再 生 障 碍 性 贫 血 v胎肝造血细胞移植及输注：胚胎发育期间，肝、脾都是造血 器官，45个月胎龄的人胎肝中含有大量的造血干细胞，而T细胞不 足1，其免疫功能还未成熟，引起GVHD也轻。国内外都有胎肝细胞 治疗再障的报道，有效者多用暂时性存活，而后被排斥，患者自身造 血功能恢复。其失败原因为：造血干细胞移植供、受者之间必须HLA 型相一致方能成功，