儿童原发肾病综合征诊治进展课件

儿童原发肾病综合征诊治进展 中国医科大学附属第一医院 黄耀国 一、诊断标准 .大量蛋白尿: h 尿蛋白定量50mg/kg 或晨尿蛋白/肌 酐（mg/mg） 2.0，1周内3次晨尿蛋白定性（）（ ） .低蛋白血症：血清白蛋白低于25g/L .高脂血症：血清胆固醇高于 5.7mmol/L .不同程度的水肿 以上四项中以1和2为诊断的必要条件 诊断方面 二、临床分型 依据临床表现可分为以下两型： （）单纯型 NS（simple type NS ） （）肾炎型 NS（nephritic type NS） *有关高血压的标准 2016版指南：3次于不同时间点测量的收缩压和（或）舒张压值大于同 性别、年龄和身高的儿童青少年血压的第95百分位数 2009版指南：学龄儿童130/90mmHg （1mmHg=0.133kPa），学龄前儿 童，120/80mmHg 2009版指南较为简单，方便易记，而2016版指南高血压的标准更精确和 科学 2016高血压标准参照米杰等发表的“中国儿童青少年血压参照标准的研 究制定” 诊断方面 二、临床分型 依据临床表现可分为以下两型： ()单纯型 NS(simple type NS ) ()肾炎型 NS(nephritic type NS) *有关肾功能不全的标准 2009版指南只提及“肾功能不全”，未提供具体的数据指标。 对应的指 南解读中建议参考 2000年珠海会议有关小儿肾功能诊断的指标。国内同 行和学组委员认为该标准在临床应用实用性不强，也未具体标明哪一期 适用 第8版诸福棠实用儿科学则描述为 “持续性氮质血症，BUN10.7 mmol/L，并排除由于血容量不足所致” 2016版指南由于目前缺乏相关临床证据支持，尚不能达成共识，建议参 考上述肾功能诊断的指标 诊断方面 二、临床分型 按激素的治疗反应可分以下三型： （1）激素敏感型NS(SSNS)：以泼尼松足量2mg/(kg.d）或 60mg/(m2.d) 治疗4周尿蛋白转阴者 （2）激素耐药型NS(SRNS)：以泼尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性者。又可 分为初治耐药和迟发耐药。后者指激素治疗1次或多次缓解后，再次激素治疗 4周尿蛋白仍阳性者 (3)激素依赖型NS(SDNS)：对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者 *有关激素敏感性的界定 2016版指南沿用2009版指南的诊断标准对激素是否敏感界定在足量激素治 疗4周尿蛋白是否转阴 在判断时应注意：()初始激素的使用是否足量；(）是否存在其他合 并药物的影响如利福平、苯妥英钠等 诊断方面 三、复发与频复发 .复发：连续3d，24h尿蛋白定量50mg/kg，或晨尿的尿蛋白/ 肌酐（mg/mg）2.0，或晨尿蛋白由阴性转为（）（ ） .非频复发：首次完全缓解后6个月内复发1次，或1年内复发1 3次 .频复发（FR）：指病程中半年内复发次，或年内复发 4次 *有关有关频复发（FR）的的界定 2009版指南将病程中半年内复发2次，或1年内复发次 的NS定义为FRNS 2016版指南将病程中半年内复发2次，或1年内复发次 的NS定义为 FRNS 诊断方面 四、PNS 的转归判定 .未缓解：晨尿蛋白（）。 .部分缓解：晨尿蛋白阳性() 和（或）水肿消失、血 清白蛋白大于25g/L .完全缓解：血生化及尿检查完全正常 .临床治愈：完全缓解，停止治疗年无复发 诊断方面 五、我国NS患儿肾穿刺活检指征及相关注意事项 1.适应证： （1）迟发激素耐药者 （2）高度怀疑病理为非微小病变者 （3）接受钙调磷酸酶抑制剂治疗过程中出现肾功能下降者 .对尚未开展儿童肾活检的单位，建议将具有肾活检指征的患 儿转诊至已开展儿童肾活检的医疗机构 诊断方面 一、初发 NS 的治疗 1.诱导缓解阶段:足量泼尼松2mg/(kg.d)(按身高的标准体重计 算)或60mg/(m2.d)，最大剂量60mg/d，先分次口服，尿蛋白转 阴后改为晨顿服，共46周 2.巩固维持阶段：泼尼松2mg/kg（按身高的标准体重计算）， 最大剂量60mg/d，隔日晨顿服，维持46周，然后逐渐减量， 总疗程912个月 治疗方面 一、初发 NS 的治疗 *关于初发NS激素使用的最大剂量 2009版指南提及激素的用量有性别和年龄的差异：对4岁的 男童激素最大剂量可用到80mg/d 2016版指南将2009版指南中NS前6周诱导缓解期激素最大剂量 “80mg/d”修订为“60mg/d” 治疗方面 一、初发 NS 的治疗 *关于NS诱导缓解期的激素疗程 2009版指南强调“足量、足疗程（即6周）”原则，并且指出 尽管6周的激素诱导治疗会增加不良反应的发生几率，但肾病 的复发率下降 2016版指南建议足量激素诱导2周内尿蛋白就已完全缓解的患 儿，诱导缓解期的疗程可为4周；若足量激素诱导治疗周 尿蛋白才完全缓解的患儿，诱导缓解的疗程为6周 治疗方面 一、初发 NS 的治疗 *关于维持缓解期的激素疗程 2016版指南仍建议参照2009版指南，将激素总疗程维持在9 12个月 *关于初发NS使用激素联合环孢素 A 2009版指南建议对部分初发NS患儿使用该方案 2016版指南取消推荐该方案 治疗方面 二、非频复发 NS 的治疗 .积极寻找复发诱因，积极控制感染，部分患儿控制感染后可 自发缓解 .激素治疗： (1)重新诱导缓解：泼尼松mg/(kg.d)或60mg/m2，最大剂量 60mg/d，分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3d后改为 1.5mg/kg或40mg/m2 ，隔日晨顿服周，然后用周以上的时 间逐渐减量 （2）在感染时增加激素维持量：患儿在巩固维持阶段患上呼吸 道或胃肠道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连 用7d，可降低复发率 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 治疗目的：预防复发、避免激素严重不良反应 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 .激素的使用 （1）拖尾疗法：同非频复发重新诱导缓解后泼尼松每周减量 0.25mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量（0.25 0.5mg/kg），隔日口服，连用918个月 （2）若隔日激素治疗出现反复，可用能维持缓解的最小有效 激素量（0.250.5mg/kg），每日口服 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 .激素的使用 （3）有关上呼吸道或胃肠道感染时激素的使用 2009版指南和2016版指南均指出：在巩固维持阶段发生上呼 吸道或胃肠道感染时，改隔日口服激素治疗为同剂量每日口 服，持续d，可有效降低复发率 在呼吸道或胃肠道感染时未及时改隔日激素口服为每日口服 ，出现尿蛋白阳性。2016版指南建议：发生上述情况时，仍 可改隔日激素为同剂量每日顿服，直到尿蛋白转阴2周后减为 隔日剂量。如尿蛋白持续不转阴，重新开始诱导缓解或加用 其他药物治疗 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 .激素的使用： （）纠正肾上腺皮质功能不全： 对SDNS患儿可予ACTH 0.4U/(kg.d)（总量不超过25U）静滴3 5d，然后激素减量，同时再用1次ACTH以防复发。每次激素 减量均按上述处理，直至停激素 近年国内报道的ACTH用法:1U/(kg.d)（最大剂量控制在50U 以下），静滴35d为1疗程，每月疗程。用2个疗程后，激 素每月减量1.25mg。一般ACTH用个疗程或激素减停后 继续用ACTH治疗个疗程 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （1）环磷酰胺(CTX) ： 口服疗法：23mg/(kg.d)，分23次，疗程8周； 静脉冲击疗法：812mg/(kg.d)，每周连用d，总剂量 168mg/kg 或500mg/m2，每月1次，共6次；用药期间需水化碱 化治疗（用1/41/5张力液3050ml/kg，液体量控制在1000 ml/m2，以维持足够尿量，防止出血性膀胱炎），应注意多饮水 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （1）环磷酰胺(CTX) ： *关于CTX时需注意 2009版和2016版指南均指出：CTX治疗FRNS疗效优于SDNS 7岁以上者优于年幼儿 2009版：年龄5.5岁效果较好，缓解率为34%，而5.5岁 缓解率为9% 2016版：3.8岁年缓解率为17.2%，3.87.5岁的缓解率 为30%，7.5岁缓解率可达45% 2016版指南环磷酰胺累积总剂量应168mg/kg；2009版指南 环磷酰胺累积总剂量应200mg/kg 2016版指南推荐最好在患儿处于缓解期，尿量可且能耐受水 化的情况下使用环磷酰胺治疗，因为当环磷酰胺用量大于 10mg/(kg.d)时，考虑到环磷酰胺引起的不良反应，需注意水 化 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （1）环磷酰胺(CTX) ： *关于CTX时需注意 2016版指南CTX累积总剂量应168mg/kg；2009版指南CTX累积 总剂量应200mg/kg 2016版指南推荐最好在患儿处于缓解期，尿量可且能耐受水化 的情况下使用CTX治疗，因为当CTX用量大于10mg/(kg.d)时，考 虑到CTX引起的不良反应，需注意水化 Fu等31最新荟萃分析显示CTX应用后复发率低于TAC、CsA和MMF1 1Fu HD，Qian GL，Jiang zYComparison of second-line immunosuppressants fh childhood refractor)，nephmtic syndmme：a systematic review aIld network meta-analysisJJ Investing Med，2017，65(1)：6571 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （2）他克莫司（TAC）：0.050.15mg/(kg.d)，1次/12h，空 腹，维持血药谷浓度510g/L，疗程1224个月 *应用TAC时需注意 2016版指南建议从小剂量开始，0.05mg/(kg.d)，1次/12h， 于服药后1周查TAC血药谷浓度，维持谷浓度在510g/L， 此次修订将监测血浓度时间由12周改为1周，是由于根据药 代动力学服药3d即可达到稳态浓度，监测血浓度时间改为1周 时，既能达到血浓度检测要求，又可以尽早实现必要的剂量 调整，节省患儿等待调整药物的时间 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （2）他克莫司（TAC）：0.050.15mg/(kg.d)，1次/12h，空 腹，维持血药谷浓度510g/L，疗程1224个月 *应用TAC时需注意 诱导期6个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获 得部分缓解可继续使用药物至12个月；蛋白尿缓解后渐减量 ，每3个月减25%，低剂量维持1224个月 病情稳定时，TAC小剂量维持期间不需要测浓度，最长报道使 用时间为80个 KDIGO肾小球肾炎指南建议TAC联合小剂量激素，疗效高于单 独使用TAC 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （2）他克莫司（TAC）：0.050.15mg/(kg.d)，1次/12h，空 腹，维持血药谷浓度510g/L，疗程1224个月 *应用TAC时需注意 TAC疗效与服药时间、高脂血症、TAC代谢的基因型等密切相 关。故要求服药时间为进食前1h或进食后23h，限制高脂肪 饮食；同时可在用药前检测患儿的TAC代谢酶细胞色素P450（ CYP3A5）基因第三内含子 A6986G，突变型为3/3型（即G/G） 较1/1（即A/A）与1/3型（即A/G）浓度更容易达到治疗浓度 当肾功能迅速下降、血肌酐增加与尿蛋白减少相分离、接受 TAC 2年以上时应考虑肾活检及时发现肾毒性的组织学依据 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （2）他克莫司（TAC）：0.050.15mg/(kg.d)，1次/12h，空 腹，维持血药谷浓度510g/L，疗程1224个月 *应用TAC时需注意 TAC不良反应包括：腹泻、惊厥发作、严重感染、可逆性后白 质脑病等，当发生上述不能耐受的不良反应时应停药 TAC治疗过程中要注意监测肾功能（包括肾小管功能），诱导 期6个月，如果血Cr较基础值增高30%(即便这种增加在正常范 围内)或伴有肾小管功能异常时，应将TAC剂量减少25%50%或 停用；当肾功能迅速下降、血肌酐增加与尿蛋白减少相分离、 接受TAC 2年以上时应考虑肾活检 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （3）环孢素A（CsA）：46mg/(kg.d)， 1次/12h ，维持血药谷 浓度80120ng/ml，疗程1224个月 *应用CsA时需注意 建议CsA用于不能耐受TAC治疗的患儿 2009版指南：CsA用量37mg/(kg.d),调整剂量使血药谷浓度维 持在80120ng/ml，诱导期36个月，疗程1224个月 2016版指南：诱导期即前个月，维持CsA的谷浓度为80 120ng/ml，之后缓慢减量，每月减少0.5mg/kg或每3个月减25% ，减至1mg/(kg.d)时维持，维持谷浓度为6080ng/ml 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （4）霉酚酸酯（MMF）：2030mg/(kg.d)，每12小时口服1次 ，每次最大剂量不超过g，诱导期46个月，诱导剂量后每3 6个月减少10mg/(kg.d)维持治疗，总疗程1224 个月。 * MMF诱导期46个月，指连续使用MMF 4个月尿蛋白减少者 ，需继续连续使用6 个月 *如连续使用MMF 4个月无效者可列为MMF耐药 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （5）利妥昔单抗：国内外指南均建议当其他免疫抑制剂无效或 引起不良反应严重时可考虑使用，具体使用方法及疗程无统一 规范 专家共识建议使用方法：375mg/(m2.次），静脉输注，每周 1次，共14 次；也可每半年1次静脉输注。 监测CD20阳性细胞计数，初次检测低于100个/ml暂不输注 ，治疗过程中注意过敏反应及生命体征监测，半年内监测继发 少见菌感染。 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （6）长春新碱：1mg/m2 ，每周1次，连用4周，然后1.5mg/ m2 ，每月1次，连用4个月 *2009版指南和2016版指南在霉酚酸酯、利妥昔单抗、长春新 碱三种免疫抑制剂上的用法、适应症及注意事项上无改变 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 2.免疫抑制剂治疗 （7）其他免疫抑制剂： 咪唑立宾：5mg/(kg.d)，分两次口服，疗程1224个月。 近年研究表明，咪唑立宾能减少SDNS或FRNS患儿的尿蛋白 ，减少激素用量，提高缓解率。 *2009版指南不建议使用咪唑立宾 硫唑嘌呤：与单纯激素治疗和安慰剂治疗相比，其治疗在6 个月时的复发率无差别，2009版及2016版指南均不建议应用 苯丁酸氮芥：2009版指南“很少推荐应用临床”，2016版指南 将其删除。 治疗方面 三、FRNS/SDNS的治疗 .免疫调节剂： 左旋咪唑：2.5mg/kg，隔日口服，疗程1224个月。 应用左旋咪唑时需注意： 一般作为激素辅助治疗，适用于常伴感染的FRNS和SDNS 与单纯激素治疗相比，加用左旋咪唑可降低SDNS和FRNS 复 发风险 左旋咪唑治疗6个月以上，其降复发效果与口服CTX治疗相似 ，可降低6、12、24个月复发风险 左旋咪唑在治疗期间和治疗后均可降低复发率，减少激素的 用量，在某些患儿可诱导长期的缓解 * 2009版指南和2016版指南在左旋咪唑的用法及注意事项上无 改变 治疗方面 四、SRNS治疗 治疗目的：诱导和维持蛋白尿缓解而避免药物不良反应 治疗方面 四、SRNS治疗 .激素的使用 激素序贯疗法： 以大剂量甲泼尼龙1530mg/(kg.d)冲击治疗，每天1次 ，连用3d为1疗程，建议最大剂量不超过1.0g，冲击治疗结束后 继续使用泼尼松2mg/(kg.d)11d（大剂量甲泼尼龙冲击+足量口 服共2周），如果尿蛋白转阴，参照SSNS进行泼尼松减量；如尿 蛋白仍阳性，建议行肾活检，再根据不同病理类型选择免疫抑 制剂，同时泼尼松隔日晨顿服2mg/kg（泼尼松最大剂量不超 60mg），随后每24周减510mg，再以一个较小剂量长期隔日 顿服维持，少数可停用 治疗方面 四、SRNS治疗 .激素的使用 * 2016版指南解读指出：在实际操作中，由于大剂量甲泼尼龙 冲击治疗可能造成严重后果，如感染、高血压、惊厥等，故建 议严格控制剂量，建议不超过500mg，掌握适应证与禁忌证 治疗方面 四、SRNS治疗 2.在缺乏肾脏病理检查的情况下的治疗 采用小剂量泼尼松与钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）联合 作为SRNS的首选治疗药物，疗程至少6个月，如无效则停止使用 ；另外可选择大剂量环磷酰胺（CTX）冲击治疗 * 2016版指南将CTX作为CNIs之后的选择，是根据近6年的多个 RCT及回顾性分析的结论，CTX的缓解率低于CNIs * 2016年荟萃分析显示CTX疗效不优于单用激素，口服与静脉疗 效相似、较钙调磷酸酶抑制剂差 治疗方面 四、SRNS治疗 3.根据不同病理类型的治疗方案 SRNS病理类型：微小病变(MCD) 局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 系膜增肾小球肾炎(MsPGN) 膜增生性肾小球肾炎(MPGN) 膜性肾病(MN) * MCD初治时见，少部分患儿出现激素耐药，但由于儿童NS大部 分表现为MCD，基数较大，部分重复肾活检结果显示MCD可能为 FSGS的早期改变，故MCD在SRNS中约占10%20% 治疗方面 四、SRNS治疗 3.根据不同病理类型的治疗方案 （1）微小病变(MCD) 首选钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）如他克莫司或环孢素A 进行初始治疗 环磷酰胺（CTX）作为CNIs之后的选择 治疗方面 四、SRNS治疗 3.根据不同病理类型的治疗方案 （2）局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 首先采用CNIs进行治疗 激素联合CTX治疗：大剂量甲泼尼龙冲击13疗程后，序贯 泼尼松口服联合CTX静脉治疗（疗程6个月1年），17%的患 儿获完全缓解；不推荐口服环磷酰胺治疗 治疗方面 四、SRNS治疗 3.根据不同病理类型的治疗方案 （2）局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 利妥昔单抗(RTX)： RTX对SRNS疗效有限，完全缓解率约为30%2 2016年最新荟萃分析显示RTX联合CsA与单用CsA比较疗效无显 著差异3 RTX对CNIs治疗有效者似乎疗效较好4 2Gulati A，Sinha A，Jordan SC，et a1Emcacy and safety，0f treatment with rituimab for difficult steroid-resistant and dependent nephmtic syIIdrome：multicentric reportJclin J Amsoc Nephml，2010，5(12)：2207-2212 3Hodson EM，Wong sc，Willis Ns，et a1Interventions for idiopathic steroid-resistant nephmtic syndrome in children J/CDCochmne Database Syst Rev，2016，10： 4sinha A，Bhatia D，Gulati A，et a1Efficacy and safety of rituximab in children witll difficult-to-treat nephrotic syndromeJNephrol Dial Transplant，2015，30(1)：96-106 治疗方面 四、SRNS治疗 3.根据不同病理类型的治疗方案 （2）局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 尚有以长春新碱冲击、吗替麦考酚酯（MMF）口服等治疗的 报道，有一定的临床疗效，但目前尚无较好的临床证据 治疗方面 四、SRNS治疗 3.根据不同病理类型的治疗方案 （3）系膜增肾小球肾炎(MsPGN) 目前国内外尚缺乏有效的治疗方案，可参考选用激素联合静 脉CTX冲击、CsA、TAC等治疗。 （4）局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 可选用大剂量甲泼尼龙冲击序贯泼尼松和CTX冲击，也可以 考虑选用其他免疫抑制剂如CsA、TAC、MMF，前述几种药物的选 择有待于多中心研究 治疗方