抗动脉粥样硬化药课件_2

抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 (antiatherosclerotic drugs)(antiatherosclerotic drugs) 概述概述 n n AtherosclerosisAtherosclerosis（ASAS）是心脑血管病的主是心脑血管病的主 要病理学基础。要病理学基础。 主要次要新近提出 年龄体力活动减少氧化低密度脂蛋白 性别肥胖和超重血管内膜损伤 高脂血症高脂血症A型性格饮食中缺少抗氧化剂 高血压遗传胰岛素抵抗 吸烟微量元素铁贮存增多 糖尿病缺氧血管紧张素转换酶基因的多态性和过度表达 抗原抗体作用左心室肥厚 维生素纤维蛋白原增多 某些酶活性降低同型半胱氨酸增高 感染（病毒、衣原体、细菌） 动脉粥样硬化的危险因素 Atherogenesis MONOCYTEMONOCYTE PLASMA LDLPLASMA LDL MM LDLMM LDL OX.LDLOX.LDL AdhesionAdhesion Endothelial cellsEndothelial cells PG/LDLPG/LDL SmoothSmooth muscle cellmuscle cell CellCell deathdeath FOAM CELLFOAM CELL MACROPHAGEMACROPHAGE MigrationMigration Oxidized LDLOxidized LDL uptakeuptake LIPIDLIPID CORECORE CollagenCollagen productionproduction 动脉粥样硬化斑块肉眼观察 动脉粥样硬化显微镜观察 正常管腔正常管腔变窄的管腔变窄的管腔 ASAS形成过程：形成过程： 危险因素危险因素 损伤血管内皮损伤血管内皮 MCMC向向VECVEC 粘附粘附 MCMC进入内皮下进入内皮下 M M 泡沫细胞泡沫细胞 脂肪条纹脂肪条纹 ASAS斑块斑块 凡能抑制凡能抑制ASAS病变发生和发展的药物都病变发生和发展的药物都 可能是抗可能是抗ASAS药药 第一节第一节 调血脂性抗调血脂性抗ASAS药药 血脂与血脂与ASAS的关系：的关系： 1 1血脂的组成与含量血脂的组成与含量 我国人群血脂的年龄龄和性别别分布 男性 女性 TC HDL-C TG 2. 2. 脂蛋白的种类、组成及功能脂蛋白的种类、组成及功能 脂蛋白脂蛋白 CM VLDL LDL HDLCM VLDL LDL HDL 密度（密度（g/mlg/ml） 0.95 0.9510.95 0.9511.006 1.0061.006 1.0061.063 1.0631.063 1.0631.2101.210 电泳电泳 原点原点 前前 组成（组成（%） 蛋白质蛋白质 0.50.52 52 510 2010 2025 50 25 50 脂类脂类 989899 9099 9095 7595 7580 5080 50 三酰甘油三酰甘油 808095 5095 5070 10 570 10 5 磷脂磷脂 5 57 15 20 257 15 20 25 总胆固醇总胆固醇 1 14 15 454 15 4550 2050 20 游离胆固醇游离胆固醇 1 12 52 57 8 57 8 5 胆固醇脂胆固醇脂 3 103 1012 4012 4042 1542 151717 apo apo组成（组成（%）A A 7 7 1 1 65657070 A A 5 20 5 202525 B B100 100 2020 60 95 60 95 B B48 48 9 9 C C 11 3 6 11 3 6 C C 15 6 15 6 微量微量 1 1 C C 41 40 4 41 40 4 E E 微量微量 7 715 15 5 25 2 合成部位合成部位 小肠粘膜细胞小肠粘膜细胞 肝细胞肝细胞 血浆血浆 肝、肠肝、肠 功能功能 转运外源转运外源TGTG及及Ch Ch 转运内源转运内源TGTG及及Ch Ch 转运内源转运内源Ch Ch 逆向转运逆向转运ChCh 脂蛋白的大小 0.95 1.006 1.02 1.10 1.10 1.20 204060801000 密度 (g/ml) 直径 (nm) VLDL 510 IDL VLDL 乳糜 残粒 HDL3 HDL2 乳糜 微粒 LDL LDLLDLCMCMVLDLVLDLHDLHDL 3.3. 脂蛋白的意义脂蛋白的意义 4. 高脂蛋白血症分型 名 称 过多的脂蛋白 血脂的相对含量 TC TG TC/TG 高乳糜微粒血症 CM + + 1.5 b b 高胆固醇和 高甘油三酯血症 LDL+VLDL + + 可变 阔脂蛋白血症 CM残骸+IDL + + 1.0 高甘油三酯血症 VLDL 正常+ + 可变 高甘油三酯和 高乳糜微粒血症 CM+VLDL + + 0.150.6 临床实用的高脂血症分型临床实用的高脂血症分型 n高胆固醇血症（高低密度脂蛋白胆固醇） n高甘油三酯血症（高极低密度脂蛋白） n混合性高脂血症（上述两者都高） n低高密度脂蛋白血症 血脂指标合适范围边缘升高增高降低 TC200200239240 LDL-C130130159160 HDL-C406040 TG150150-199200 5 5调脂的目标水平调脂的目标水平 我国人群血脂水平分类(mg/dl) 高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值 危险等级危险等级 TLCTLC开始开始 (mg)(mg) 药物治疗开始药物治疗开始 (mg)(mg) 治疗目标值治疗目标值 (mg)(mg) 低危低危: :（1010年危险性年危险性 95 95-98 98 98 50(%) 95 95-98 98 98 50 消除半衰期消除半衰期( (h h) ) 3 2 1.2 1.8 14 3 2 1.2 1.8 14 活性代谢产物活性代谢产物 有有 有有 无无 无无 有有 临床应用临床应用 n n 1 1高脂蛋白血症：高脂蛋白血症：aa型、型、bb和和型；型； 2 2型糖尿病和肾病综合征致高型糖尿病和肾病综合征致高ChCh血症。血症。 n n 2 2预防心脑血管急性事件：预防心脑血管急性事件：用于冠心病用于冠心病 一级和二级预防，明显减少发病率和一级和二级预防，明显减少发病率和 死亡率；脑血管病二级预防可显著减死亡率；脑血管病二级预防可显著减 少脑血管事件。少脑血管事件。 WOSCOPSWOSCOPS： 普伐他汀普伐他汀40mg/d40mg/d，TC20%TC20%，LDL-C26%LDL-C26%， TG12%TG12%，HDL-C5%HDL-C5%，CHDCHD事件的相对危险性事件的相对危险性 31% 31%，心血管病总死亡率，心血管病总死亡率32%32%。 4S4S： 辛伐他汀辛伐他汀202040mg/d40mg/d，TCTC、LDL-CLDL-C、TGTG分别分别 25% 25%、35%35%和和10%10%，HDL-C8%HDL-C8%，冠心病死亡的，冠心病死亡的 相对危险性相对危险性42%42%，脑卒中发生率，脑卒中发生率2828。 JUPITER（2008）: 瑞舒伐他汀降低LDL至1.4mmol/L,hsCRP 降至2.2mg/L，主要心血管终点事件的相对危事件的相对危 险性险性44%44%，心梗相对危险性，心梗相对危险性54%54%，脑卒中，脑卒中 发生率发生率4848，血运重建或不稳定心绞痛相，血运重建或不稳定心绞痛相 对危险性对危险性47%47% ，总死亡相对危险，总死亡相对危险20%20%。 即使仅即使仅hsCRP升高而无除年龄以外的其 他危险因素，亦能使患者的相对危险性相对危险性37%.37%. 但糖尿病发生增加。但糖尿病发生增加。 LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%） 58项他汀类临床试验（治疗者76359；安慰者71962） Law MR. BMJ, 2003;326:1423 LDL-CLDL-C降低降低 ( (mmol/L)mmol/L) 试验时间试验时间0.2-0.70.2-0.70.8-1.40.8-1.41.51.5P P值值 第第1-21-2年年 6 6 191933330.0150.015 第第3-53-5年年1919313150500.0010.001 第第6 6年后年后2121303052520.0260.026 不良反应不良反应 n n 发生率发生率2%2%9%, 9%, 多见多见GIGI、皮肤潮红、皮肤潮红、 头痛。头痛。 n n 约约1%1%致致GPT, GPT, 与剂量有关与剂量有关, , 停药停药2 2 3 3月可恢复。月可恢复。 n n 0.1%0.1%发生肌病综合征，肌痛、发生肌病综合征，肌痛、 CK, CK, 严重者可因横纹肌溶解而急性肾衰。严重者可因横纹肌溶解而急性肾衰。 拜斯亭事件拜斯亭事件 20012001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜日，德国拜尔公司宣布停止销售拜 斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有3131例，其他例，其他 国家有国家有2121例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物 释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病， 临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲 劳、肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全劳、肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全 身不适、发热、恶心、呕吐等身不适、发热、恶心、呕吐等 。 PRIMO研究（2008） 氟伐他汀肌病发生风险最低 挽救生命：挽救生命： 5060/10005060/1000例例/ /年年 肌病：肌病：1/10001/1000例例 横纹肌溶解症：横纹肌溶解症：12/10000012/100000例例 他汀类治疗的益处和安全性他汀类治疗的益处和安全性 药物相互作用药物相互作用 n n 他汀类他汀类+ +胆汁酸结合树脂：降胆汁酸结合树脂：降TCTC、LDL-CLDL-C 效应效应 。 n n 他汀类他汀类+ +贝特类：贝特类：调脂作用，但可使肌病调脂作用，但可使肌病 发生率发生率2%2%5%5%。 n n 他汀类他汀类+ +环孢菌素或红霉素：肌病发生率环孢菌素或红霉素：肌病发生率 . n n 他汀类他汀类+ +香豆素类：凝血酶原时间香豆素类：凝血酶原时间。 血脂康血脂康 n n 由特制红曲精制，含洛伐他汀由特制红曲精制，含洛伐他汀20mg/g20mg/g 以上，还含其他以上，还含其他monacolinsmonacolins、不饱和、不饱和 脂肪酸、甾醇、氨基酸及少量黄酮类。脂肪酸、甾醇、氨基酸及少量黄酮类。 n n 1.2g/d1.2g/d的调血脂效应的调血脂效应辛辛 10mg/d10mg/d；洛；洛 20mg/d20mg/d n n 疗效稳定，耐受较好。疗效稳定，耐受较好。 （二）胆固醇吸收抑制剂（二）胆固醇吸收抑制剂 依折麦布依折麦布（EzetimibeEzetimibe） n n 作用：作用：降降LDL-CLDL-C达达20.4%20.4%、降、降TCTC为为15.1%15.1% n n 机制：机制：与小肠壁上特异的转运蛋白与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1NPC1L1 结合结合, ,选择性地强效抑制小肠吸收胆选择性地强效抑制小肠吸收胆 固醇和植物甾醇。固醇和植物甾醇。 n n 特点：特点：不通过细胞色素不通过细胞色素P450P450同工酶代谢同工酶代谢, ,与与 他汀类、吉非贝齐、非诺贝特等在药代动他汀类、吉非贝齐、非诺贝特等在药代动 力学上无显著的相互作用。力学上无显著的相互作用。 食物胆固醇 胆系排泄 INTESTINE 排泄 VLDLLDL LDL-R 胆固醇吸收抑制 剂依折麦布 Synthesis IDL 吸收 依折麦布 对胆固醇代谢的影响 19% 50% 50% 31% 50% 复方制剂复方制剂 n n VytorinVytorinInegy Inegy ：辛伐他汀：辛伐他汀 + + Ezetimibe Ezetimibe 20042004年上市。年上市。 n n 作用：双重抑制作用：双重抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶和胆固醇还原酶和胆固醇 重吸收，降重吸收，降TGTG和和LDLLDL作用增强。作用增强。 n n 用于严重高用于严重高LDLLDL症和他汀类无效的混合型血症和他汀类无效的混合型血 脂异常症。脂异常症。 他汀类与依折麦布合用的互补作用 食物胆固醇 胆系排泄 INTESTINE 排 泄 VLDLLDL 吸收 synthesis IDL 他汀类 胆固醇吸收抑制 剂依折麦布 （三）胆汁酸隔置剂（三）胆汁酸隔置剂（Bile-acid Bile-acid sequestrantssequestrants） 考来烯胺（消胆胺，考来烯胺（消胆胺，cholesteraminecholesteramine） 降胆宁降胆宁(colestipol)(colestipol) 降胆葡胺降胆葡胺(polidexide)(polidexide) 地维烯胺地维烯胺(divistyramine)(divistyramine) 维康（维康（welcholwelchol） 作用作用 TC20%TC20%25%,LDL-C25%25%,LDL-C25%45%, apoB45%, apoB。 机制机制: : 在肠道中与胆汁酸牢固结合在肠道中与胆汁酸牢固结合 n n 食物中脂类吸收食物中脂类吸收 n n 阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用 n n 促肝中促肝中ChCh转化为胆汁酸转化为胆汁酸 n n 肝细胞表面肝细胞表面LDLLDL受体密度和活性受体密度和活性 副作用：副作用： 潮红、高血糖、高尿酸血症、胃肠道潮红、高血糖、高尿酸血症、胃肠道 不适、肝脏毒性不适、肝脏毒性 禁忌症：禁忌症： 肝脏疾病、严重痛风、消化道溃疡肝脏疾病、严重痛风、消化道溃疡 ( (四四) )酰基辅酶酰基辅酶A A胆固醇酰基转移酶抑制药胆固醇酰基转移酶抑制药 ACATACAT 脂肪酸酰基辅酶脂肪酸酰基辅酶A A +Ch CE +Ch CE ACATACAT的生理功能：的生理功能： 促进食物中促进食物中chch吸收吸收 参与脂蛋白合成参与脂蛋白合成 维持细胞内维持细胞内chch平衡平衡 甲亚油酰胺甲亚油酰胺(melinamide)(melinamide) 作用：作用： n n 阻止细胞内阻止细胞内ChCh向向CECE转化。转化。 外源性外源性 ch ch 吸收。吸收。 肝脏肝脏VLDLVLDL形成。形成。 CE CE蓄积蓄积,泡沫细胞形成。泡沫细胞形成。 Ch Ch逆向转运，逆向转运，血浆及组织血浆及组织ChCh。 n n 用于用于型高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症。 二、主要降低二、主要降低TGTG及及VLDLVLDL的药物的药物 ( (一一) ) 贝特类贝特类 n n 吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrazil)(gemfibrazil) n n 非诺贝特非诺贝特(fenofibrate)(fenofibrate) n n 苯扎贝特苯扎贝特(benzafibrate)(benzafibrate) 药理作用药理作用 n n 1.1.调血脂：调血脂：TG 20%TG 20%60%60% VLDL-C 63% VLDL-C 63% TC 6% TC 6%25% 25% LDL-C 26% LDL-C 26% HDL-C 10% HDL-C 10%30%30% n n 2. 2. 抗炎、抗凝血、抗血栓抗炎、抗凝血、抗血栓 作用机制作用机制 激活核受体激活核受体PPAR (peroxisome PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) proliferator activated receptor) 1. 1.apoCapoC转录，转录，LPLLPL生成和活性，生成和活性， 加速加速CMCM及及VLDLVLDL分解代谢。分解代谢。 apoAI apoAI、apoAIIapoAII分泌，分泌，HDLHDL合成。合成。 2. NF-B2. NF-B的信息转导途径的信息转导途径, , 加速加速 NFNF -B-B在细胞核的灭活在细胞核的灭活, NF-B, NF-B驱动的炎驱动的炎 性因子基因的转录活性，性因子基因的转录活性，炎症反应的持炎症反应的持 续时间。续时间。 3. 3. 某些凝血因子活性，某些凝血因子活性，纤溶酶原 激活物抑制物抑制物(PAI-1)(PAI-1)产生。产生。 临床应用临床应用 n n 原发性高原发性高TGTG血症、血症、型和混合型高脂型和混合型高脂 蛋白血症。蛋白血症。 n n 非诺贝特可用于伴高尿酸血症患者。非诺贝特可用于伴高尿酸血症患者。 n n 苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病 伴高伴高TGTG者。者。 不良反应不良反应 发生率发生率5%5%10%10%。 GI GI、 乏力、头痛、失眠、皮疹多见乏力、头痛、失眠、皮疹多见 。偶有肌痛、尿素氮。偶有肌痛、尿素氮、转氨酶、转氨酶。 药物相互作用药物相互作用 n n 与口服抗凝药合用，抗凝活性与口服抗凝药合用，抗凝活性。 n n 与他汀类合用，可与他汀类合用，可肌病发生。肌病发生。 （二）烟酸类（二）烟酸类 烟酸烟酸 (nicotinic acid)(nicotinic acid) 作用作用 大剂量大剂量TGTG、VLDLVLDL达达20%20%60%,60%, 生效快 生效快(1(14h)4h)；LDL-CLDL-C慢慢(5(57d)7d) 而弱而弱, 10%, 10%25%25%；HDL 15%HDL 15%30%30%； Lp(a)Lp(a)。 机机 制制 1. 1.脂肪组织中激素敏感脂酶活性，脂肪组织中激素敏感脂酶活性， FFAFFA，致合成，致合成TGTG原料不足，并原料不足，并TGTG 酯化，致酯化，致VLDLVLDL合成释放合成释放，继而，继而LDLLDL 来源来源。 2.LPL2.LPL活性，促活性，促CMCM及及VLDL-TGVLDL-TG消除。消除。 3.apoAI 3.apoAI的清除，的清除，ChCh的逆向转运。的逆向转运。 4.TXA4.TXA 2 2 生成，生成，PGIPGI 2 2 生成而生成而PtPt聚聚 集，扩血管。集，扩血管。 烟酸的作用机制 肝脏肝脏循环循环 HDLHDL 血清血清VLDLVLDL分解为分解为 LDLLDL减少减少 血清血清 LDL-CLDL-C VLDL 肝脏产生肝脏产生VLDL VLDL 和和apo Bapo B减少减少 VLDL VLDL 分泌分泌 Apo BApo B 肝细胞肝细胞全身循环全身循环 动员动员 FFAFFA TG TG 合成合成 VLDL LDL 应应 用用 广谱，对广谱，对bb、型高脂血症最好。型高脂血症最好。 适用于混合型、高适用于混合型、高TGTG、低、低HDLHDL及高及高LpLp（a a ）血症。）血症。 阿西莫司阿西莫司(acipimox)(acipimox) 化构及作用似烟酸化构及作用似烟酸 不良反应较少而轻不良反应较少而轻 三、降三、降Lp(a)Lp(a)的药物的药物 血浆血浆Lp(a)Lp(a)升高是升高是ASAS的独立危险因素，也的独立危险因素，也 是是PTCAPTCA后再狭窄的危险因素。后再狭窄的危险因素。 Lp(a)Lp(a)可竞争性可竞争性纤溶酶原活化，促血栓纤溶酶原活化，促血栓 形成；形成；ox-Lpox-Lp（a a）可诱导内皮细胞表达）可诱导内皮细胞表达P P 选择素选择素，促，促MCMC向内皮黏附。向内皮黏附。 降降Lp(a)Lp(a)的药物的药物 Gemcabene Gemcabene 降降Lp(a)Lp(a)与剂量有关，与剂量有关，3 3300mg/d,300mg/d, Lp(a)Lp(a)9%9%87%87%。 也降低也降低LDL-CLDL-C，升高，升高HDL-CHDL-C。 第二节第二节 抗氧化性抗抗氧化性抗ASAS药药 1 1ox-LDLox-LDL促进促进ASAS病变发生和发展病变发生和发展 损伤血管内皮损伤血管内皮, , 促促MCMC向内皮粘附向内皮粘附 阻止阻止M M返回血流返回血流 促促M M大量摄取大量摄取ox-LDLox-LDL泡沫细胞泡沫细胞 促促ECEC释放释放PDGFPDGF 促血小板聚集和血栓形成促血小板聚集和血栓形成 n n 2. LP(a)2. LP(a)和和VLDLVLDL被氧化可增强其致被氧化可增强其致 As As作用。作用。 n n 3. HDL3. HDL被氧化可转化为致被氧化可转化为致AsAs作用。作用。 普罗布考普罗布考(probucol, (probucol, 丙丁酚丙丁酚) ) 作用：作用： 1 1抗氧化：抗氧化：是是VitEVitE的的5 56 6倍，可抑制倍，可抑制CuCu2 2 介导的体外介导的体外LDLLDL、HDLHDL的氧化。在体内减的氧化。在体内减 少少oxoxLDLLDL和和MDAMDA生成，使生成，使SODSOD增加。增加。 机制：机制： 自身被氧化为丙丁酚自由基自身被氧化为丙丁酚自由基,LPO,LPO 生成。生成。 n n 2 2调血脂：调血脂：TC10%TC10%20%, LDL-C20%, LDL-C 5% 5%15%, HDL-C15%, HDL-C及及apoAIapoAI同时明显同时明显 。不影响。不影响TGTG、VLDLVLDL。 n n 机制：机制： HMG-CoA HMG-CoA还原酶，还原酶，ChCh合成。合成。 通过受体及非受体途径通过受体及非受体途径LDLLDL清除。清除。 （2 2）CETPCETP和和apoEapoE血浆浓度，血浆浓度，HDLHDL 中中Ch, Ch, 使使HDLHDL颗粒颗粒，数量和活性，数量和活性 ，HDLHDL的逆转运效率。的逆转运效率。 3. 3. 抗抗AsAs病变病变: : 阻止阻止AsAs发展发展 , , 促消退促消退 , , 黄色瘤。黄色瘤。 （1 1）促进胆固醇逆向转运）促进胆固醇逆向转运 改变改变HDLHDL结构结构 促进促进CETPCETP和和ApoEApoE表达表达 促进促进HDLHDL与与SRSRB1B1的相互作用的相互作用 （2 2）改善内皮功能：）改善内皮功能： 抑制粘附分子表达；增加抑制粘附分子表达；增加NONO合成；合成； 抑制内皮细胞凋亡。抑制内皮细胞凋亡。 应用：应用： 1 1各类高各类高ChCh血症、血症、ASAS患者患者 2 2预防预防PTCAPTCA后再狭窄。后再狭窄。 不良反应：不良反应： GIGI、偶有肝功能异常，肌病，、偶有肝功能异常，肌病， Q-TQ-T延长。延长。 AGI-1067 AGI-1067 n n 普罗布考的代谢物。普罗布考的代谢物。 n n 治疗血脂异常与普罗布考同样有效治疗血脂异常与普罗布考同样有效 n n 无无Q-TQ-T延长的不良反应。延长的不良反应。 其他具抗氧化作用的药物其他具抗氧化作用的药物 VitE,VitE,，VitC, VitC, 辅酶辅酶Q10, Q10, 类黄酮，类黄酮， SODSOD，-胡萝卜素，亚硒酸钠胡萝卜素，亚硒酸钠 第三节第三节 多烯脂肪酸类抗多烯脂肪酸类抗ASAS药药 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类（Polyenoic fatty acids)Polyenoic fatty acids) 多不饱和脂肪酸类多不饱和脂肪酸类(Polyunsaturated fatty (Polyunsaturated fatty acids acids，PuFAs)PuFAs) PuFAs PuFAs ： n-3n-3型型 海洋生物油脂中海洋生物油脂中 n-6 n-6型型 植物油中植物油中 一、一、n-3n-3型型PUFAPUFA 二十碳五烯酸二十碳五烯酸 (Eicosapentaenoic acid, EPA)(Eicosapentaenoic acid, EPA) 二十二碳六烯酸二十二碳六烯酸 (Docosahexaenoic acid, DHA)(Docosahexaenoic acid, DHA) - -亚麻酸亚麻酸 (-linolenic acid(-linolenic acid，-LNA-LNA） 多烯康多烯康（含含EPAEPA、DHADHA） 作用：作用： 1. 1. 调血脂：调血脂： TG20% TG20%28%, VLDL-TG42%28%, VLDL-TG42%52%, 52%, HDL-C9% HDL-C9%10%10%（HDLHDL 2 2 32%32%34%34%）, , apoAI/apoA apoAI/apoA。 机制：机制：肝脏肝脏TGTG和和apoBapoB合成，合成，LPLLPL活性促活性促 VLDLVLDL分解。分解。HDLHDL合成合成其分解。其分解。 2. 2. 其他作用其他作用 取代取代AAAA，作为三烯，作为三烯PG, PG, 五烯五烯LTLT的前体，的前体， 生成相应活性物质。生成相应活性物质。 抗抗PtPt聚集，抗血栓、扩血管。聚集，抗血栓、扩血管。 血管扩张血管扩张 血小板聚集血小板聚集 AAAA TXA TXA 2 2 - - - + - - - + PGI PGI 2 2 + - - - + - - - EPAEPA TXATXA 3 3 - + - + PGI PGI 3 3 + - - - + - - - PDGF PDGF释放，释放，VSMCsVSMCs增殖和迁移。增殖和迁移。 RBC RBC的可塑性，改善微循环。的可塑性，改善微循环。 生成生成LTBLTB 5 5 ,LTB,LTB 4 4 的促的促WBCWBC黏附和黏附和 趋化作用。趋化作用。 AS AS早期炎性反应的多种细胞因子早期炎性反应的多种细胞因子 表达。表达。 应用应用 n n 高高TGTG性高脂血症、糖尿病并发高脂血症。性高脂血症、糖尿病并发高脂血症。 n n 1999 1999年，年，GISSIGISSI试验（试验（1200012000例）：例）： 近期心梗者用近期心梗者用EPA+DHAEPA+DHA乙酯乙酯850mg/d850mg/d，与，与 VitE VitE比，比，3.53.5年后总死亡率年后总死亡率20%20%，心血管，心血管 病死亡率病死亡率30%30%，猝死率，猝死率45%45%。并改善预。并改善预 后。后。 亚麻酸亚麻酸(-Linolenic acid, (-Linolenic acid, -LNA) -LNA) 存在于海洋生物及某些陆生植物中，亚存在于海洋生物及某些陆生植物中，亚 麻籽、苏子油中含量高。麻籽、苏子油中含量高。 作用：作用：调血脂，可在体内转化成调血脂，可在体内转化成EPAEPA和和 DHADHA发挥作用。发挥作用。 用于预防脑栓塞、高用于预防脑栓塞、高ChCh血症、心梗等。血症、心梗等。 二、二、n-6n-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 n n 亚油酸、亚油酸、 - -亚麻酸亚麻酸 月见草油月见草油: : 含亚油酸含亚油酸70%, 70%, - -亚麻酸亚麻酸6%-9%6%-9% 第四节第四节 粘多糖和多糖类抗粘多糖和多糖类抗ASAS药药 肝素肝素 低分子量肝素低分子量肝素 天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、 硫酸软骨素、冠心舒、硫酸软骨素、冠心舒、DanaparoidDanaparoid） 酸性糖酯类（糖酐酯、酸性糖酯类（糖酐酯、PSSPSS） 作作 用用 1 1调血脂调血脂 2 2保护动脉内皮保护动脉内皮 3 3WBCWBC黏附及迁移黏附及迁移 4 4VSMCsVSMCs增殖和迁移增殖和迁移 5 5抗血栓形成抗血栓形成 第五节第五节 抗抗ASAS药的新趋向药的新趋向 一、作用于一、作用于RASRAS的抗的抗ASAS药药 ACEI: ACEI: 卡托普利、雷米普利等卡托普利、雷米普利等 AT AT 1 1 受体阻断药受体阻断药: : 氯沙坦、缬沙坦等氯沙坦、缬沙坦等 作用：作用： 1 1抗氧化和阻滞抗氧化和阻滞VSMCsVSMCs增殖和迁移。增殖和迁移。 2 2保护血管内皮的功能：保护血管内皮的功能： 经缓激肽受体产生经缓激肽受体产生NONO，PGIPGI2 2； ；抑制 抑制 ICAM-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1、E-E-选择素等产生。选择素等产生。 3. 3. 抗炎、抗血栓。抗炎、抗血栓。 在不影响血脂的情况下，使在不影响血脂的情况下，使AsAs病变病变 明显减轻。明显减轻。 ATAT 1 1 受体阻断药与他汀类合用受体阻断药与他汀类合用 依据：依据： n n 1. 1. 高胆固醇血症通过高胆固醇血症通过RASRAS与高血压相互与高血压相互 作用，共同促进作用，共同促进ASAS的发生发展。的发生发展。 n n 2. 2. 他汀类可直接下调他汀类可直接下调ATAT 1 1 受体表达，纠受体表达，纠 正正AngAng所介导的细胞和器官损伤。所介导的细胞和器官损伤。 n n 3. 3. 缬沙坦和氟伐他汀合用：缬沙坦和氟伐他汀合用：HusseinHussein等报等报 道二者协同抗氧化；道二者协同抗氧化；HoriuchiHoriuchi等发现两药等发现两药 在不影响血压和血脂的低剂量合用，可显在不影响血压和血脂的低剂量合用，可显 著抑制损伤血管内膜形成和著抑制损伤血管内膜形成和VSMCVSMC增殖，单增殖，单 用无此作用。用无此作用。 应用范围：应用范围： n n 1. 1. 冠心病冠心病 n n 2. 2. 高血压高血压 n n 3. 3. 脑卒中脑卒中 n n 4. 4. 心衰心衰 n n 5. 5. 糖尿病糖尿病 二、升高二、升高HDLHDL的药物的药物 （一）胆固醇酯转运蛋白（一）胆固醇酯转运蛋白（CETPCETP）抑制剂）抑制剂 CETPCETP是由肝脏分泌的糖蛋白是由肝脏分泌的糖蛋白 功能：介导功能：介导CECE从从HDLHDL转运至转运至VLDLVLDL和和LDLLDL。 CETP CETP与与HDLHDL水平呈负相关。水平呈负相关。 CETPCETP抑制剂抑制剂 TorcetrapibTorcetrapib：HDLHDLC61C61，LDLLDL C C 2020，动脉斑块总体积明显改善。，动脉斑块总体积明显改善。 JTTJTT705705 ：兔：兔 CETPCETP活性活性9595； HDLHDLC90C90，ASAS进程延缓。进程延缓。 临床临床 HDLHDLC34C34； LDLLDLC C7 7； CETP CETP活性活性3737。 CETPCETP疫苗疫苗：诱导机体产生抗体，持续抑制：诱导机体产生抗体，持续抑制 CETPCETP活性，大动脉粥样损伤活性，大动脉粥样损伤4040。 （二）可逆性脂肪转移途径（二）可逆性脂肪转移途径（RLTPRLTP） 激活剂激活剂 n n 模拟模拟HDLHDL的化构和功能的化构和功能 n n ETC-1001ETC-1001， ESP-15228ESP-15228，ESP-24232ESP-24232 n n 作用：清除动脉壁和其他组织中过量的胆作用：清除动脉壁和其他组织中过量的胆 固醇等脂类，转运到肝脏代谢并排出体外固醇等脂类，转运到肝脏代谢并排出体外 。 （三）（三）PPARPPAR激动剂激动剂 n n PPARPPAR 激活可降低血清激活可降低血清TGTG，增加，增加HDLHDL。 n n PPARPPAR 激活可改善胰岛素的敏感性。激活可改善胰岛素的敏感性。 Tesaglitazar Tesaglitazar ，RagalitazoneRagalitazone n n PPARPPAR 双相激动剂，用于治疗血脂异常和双相激动剂，用于治疗血脂异常和 2 2型糖尿病。型糖尿病。 GW5