川崎病研究进展课件

川 崎 病 研 究 进 展 刘瀚旻 自上世纪60年代日本川崎富作首次报道以来,至今 日本已报道川崎病16万病例，亚、欧、美、澳洲及南非 世界各地均有报道。在许多国家,川崎病已取代风湿热 成为儿童后天性心脏病的主要病因，因此引起儿科医生 的普遍重视。 随着对川崎病认识的不断深入，其病因学、诊断学 及治疗学方面都有不同程度的进展。美国心脏学会2004 年也对川崎病的临床指南重新修订。现就一些热点问题 综述如下： 病 因 学 本病病因至今尚未完全明确。大量流行病学及临床 观察发现KD 所具有区域性流行、明显季节性、疾病自限 性以及高发于婴幼儿而成人罕见的特点，多数学者认为 本病与感染有关，高度提示KD 的病原是一种自然环境中 普遍存在的微生物。免疫系统高度活化导致的血管炎损 害已得到公认。 发病机制假说：超抗原致病学说 虽然至今尚未找到直接的致病微生物，但近年来许多 研究者认为KD是微生物毒素以超抗原介导机制所引起的 免疫性血管炎综合征。 超抗原：某些细菌产物可使很高比例的T细胞激活,由 于这类物质具有强大的激活能力,故被称为超抗原。 主要包括：葡萄球菌肠毒素 中毒性休克综合征毒素 表皮剥脱性毒素 链球菌致热外毒素 小肠结肠类耶氏菌膜蛋白 该假说最新研究提出：川崎病免疫系统异常活化导 致的血管炎性损伤，须经下述两个步骤： 微生物毒素类超抗原引起循环中TCR2V制性的T细 胞多克隆激活； 由超抗原活化的T 细胞循环池中的自身反应性T 细胞 表达针对靶器官(血管组织) 的归巢受体。这些表达归巢 受体的自身反应性T细胞以特殊机制渗透入血管壁，并识 别血管组织内的自生抗原，触发细胞与分子炎性反应的 级联事件，导致免疫性血管炎的发生 。 归巢受体是一类位于淋巴细胞表面的粘附分子，通过与其配体的结合选择性地使淋巴 细胞向特定组织部位归巢，不仅在淋巴细胞发育、活化和机体免疫防御反应中发挥重要作 用，而且可以促进恶性淋巴瘤细胞的生长，提高肿瘤侵袭能力，广泛参与恶性淋巴瘤的播 散过程，并与临床预后相关。 发病机制假说：细菌热休克蛋白作用 研究发现川崎病患儿对结核菌素试验和纯化蛋白衍 生物试验有超敏反应性。有学者认为, 川崎病患儿起病前 可能有细菌感染过程,这种外源性细菌HSP65与人类同源 HSP63具有共同的抗原决定簇。前驱感染后，因交叉抗 原刺激,导致免疫自稳机制的错误调节,使针对自身 HSP63 的T细胞将血管组织作为靶器官,引起血管的广泛 免疫损伤。 日本 5 岁以下发病率为 34.3/10万人.年，93-94 年全 国调查高达 95/10人.年，同胞兄弟中再发风险达2。1%， 为一般人群的10倍。美国报告则多在 5/万人.年以下，而 且以亚裔移民发病率最高。 主要见于 4 岁以下小儿( 占80% ), 其发病高峰在 6- 11月( 美国为 152 岁)，男女=1.351.6。少见于3个月 以下婴儿，7岁以后亦很少见。 流行病学 发病率有年差异，大致平均 3 年出现一个流行年。 发病高峰在 35 月。本病可以复发，日本最近全国调查 表明复发率为6.89/千人年，以首次发病后1年内多见。 近年大系列的统计表明复发病例首次和第二次发病心血 管损害发生率都明显高于无复发的病例。 流行病学 诊断学：川崎病临床和病理分期 分期病程临临床表现现病理改变变 I 50天 正常，或持续续心脏脏 表现现 瘢痕形成，冠A钙钙化、冠A 腔狭窄或血管再通；心肌 纤维纤维 化而无急性炎症 KD 的多种临床表现 约 1/4 病人有无菌脑膜炎 ，CSF WBC 25100/mm3, 淋巴为主。 一过性肢体轻度瘫痪者并不少见 感音性耳聋 关节疼痛或关节炎常见( 30)。早期出现的关节炎 ，关节滑膜液 WBC 1030万/mm3，中性为主；晚期起病 者约 5万/mm3，50%为单核。 腹泻、或胆囊肿大、肝酶升高黄疸和假性肠梗阻。 无菌性脓尿在第一周可高达 75。 诊断学 非典型KD (指不具备KD 诊断标准条件者) 的诊断 ，为近几年儿科医师重视的问题。非典型KD见于以下 两种情况： 诊断标准6 项只符合4 项或3 项,但在病程中经超声 心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者(多见于 8 岁的年长儿) ，属重症； 诊断标准6 项中只有4 项符合,但超声心动图检查可 见冠状动脉壁辉度增强，提示冠状动脉炎,此型冠状动 脉扩张少见。 1999年日本第15届 KD 全国调查仅4项主征符合的 不完全 KD 占3.7%。不完全 KD易发生于高危人群， CAA 发生率高，预后严重。台湾报道 8mm 冠状动脉损害 冠状动脉瘤多在病后第2周出现，38周发展到最大 ，半数在1/22年内消散，1/4有所缩小。另一项随访资 料表明：直径9mm的CAA最终都发生狭窄；15mm,发生在右冠状动脉者 30mm，多数发生狭窄。 治疗 阿司匹林(ASA) :具有抗炎、抗血小板作用,为治疗 本病的首选药物。日本学者推荐中等剂量,即口服剂量为 3050 mg/ (kgd) ,热退后1030 mg/ (kgd) ,一般持续 用药达3 个月。美国心脏病协会(AHA) 提出,大剂量ASA 口服剂量为80100 mg/ (kgd) ,持续服药至病程第14 天,以后35mg/ (kgd) ,至病程68 周。 治疗 退热后和恢复期应使用小剂量阿司比林，因为此时 阿司比林治疗的目的变成了抗血栓或对抗血小板激活。 阿司比林通过抑制环氧化酶发挥作用，小剂量阿司比林 足以阻断TXA2在血小板上的生物合成( TXA2是强大的 血小板聚集的激活物 )，而又不致于显著地干扰血管内 膜的PGI2的合成( PGI2是强大的抗血小板聚集的物质 ) ，大剂量阿司比林则使两者的合成均被阻断。 治疗 大剂量静脉丙种球蛋白：1984年起多中心随机对照 试验证明与阿司比林联合应用，疗效十分肯定，迅速退 热，炎症反应指标恢复加速。用此方案治疗近期冠状动 脉瘤发生率仅 8，远期降至 2，远好于单用阿司比 林的对照组(分别为23%和11%)，而且已有资料说明 IVIG治疗后即使发生CAL，在1-2年内消散的也更多。 治疗 IVIG治疗的机理可能的解释包括： 丙种球蛋白使单核细胞、血小板或血管内皮细胞表 面的Fc受体饱和,阻断免疫激活过程; 中和可能存在的病原和致病物质; 通过负反馈调节抑制抗体生成； 使抗独特型(idiotype)抗体修复(对抗原的特异抗体产 生达到一定量时，引起抗Ig分子独特性的免疫应答，即 抗抗体的产生，它维持免疫应答对稳定平衡)； 抑制血小板源生长因子(PDGF)受体途径的激活。 治疗 IVIG已成为严重KD病例的首选治疗，美国心脏协会 建议所有KD病例使用IVIG。但本品价格昂贵，作为生物 制品理论上尚不能完全排除传播其他疾病的可能，并要 求在起病710日使用才有肯定疗效。最近有资料提示 12 109/ L (2) 血小板数 350 109/ L (3) CRP 强阳性( 40. 0 mg/ L) (4) 红细胞压积 38 ) 持续48 72 h 和CRP 等检查未改善者。 治疗 判断标准: (1) 发热不退 (2) CRP 不下降 (3) 白细胞数(尤其中性粒细胞) 不下降 (4) 血浆白蛋白降低(尤其 10 min ) 。 治疗：冠状动脉内溶栓术 目前冠脉内溶栓术治疗KD致冠脉阻塞的病例数尚较 少，初步的研究表明疗效较好，其治疗的最佳时间、适 应证、疗效机制与成人急性心梗时不同，疗效也不能立 即获得，需进一步研究以确定KD患者冠脉内溶栓术的适 应证、最佳剂量、疗效及预后等。 治疗：经皮腔内冠状动脉成形术 经皮腔内冠状动脉成形术( percutaneous transluminal coronary angioplasty , PTCA) 是通过球囊充盈使病变的血 管壁组织伸展,改变血管的几何形状,血管重塑,从而扩张血管 腔。此技术已广泛用于成人冠心病患者。1988 年Echigo 首 先报道用PTCA 治疗2 例KD。 治疗：经皮腔内冠状动脉成形术 PTCA 治疗KD 患儿的适应证尚未获得一致认同,目前多 主张适用于单条冠脉局限性狭窄达75 %以上，且左心室功 能良好，无心梗及缺血性表现者。 PTCA 治疗KD 冠脉病变的机制未明，可能为内膜及中 层撕裂。影响疗效的主要因素可能为KD 发病至PTCA 术的 间隔期,间隔期越短,成功率越高。 治疗：经皮腔内冠状动脉成形术 Akagi 等总结全日本34 例KD 患者PTCA 治疗结果,术 后即刻成功率为74 % ,术后再狭窄率为24 % ,新CAA形成 3 例(与充盈压过高有关) ,死亡2 例。起病后6 年内行 PTCA 者成功率为100 % ,而起病10 年后行PTCA 者成功 率降至60 %。 治疗：定向冠状动脉旋切术 定向冠状动脉旋切术( directional coronary ather- ectomy ，DCA) 为一项新兴技术,系通过高速旋转的旋切导 管切除、修整斑块或乳化斑块。与PTCA 相比,具有形成的 内腔面光滑、无夹层分离、再狭窄发生率低等优点,对钙化 、偏心性狭窄较PTCA更为适用。切除的碎片多数被导管 回收,少数被磨成可通过毛细血管床的小颗粒,最后被网状内 皮系统清除。 治疗：定向冠状动脉旋切术 Akagi 的资料显示,DCA 治疗4 例KD 致冠脉狭窄患者, 成功率为100 % ,急性期治疗极佳,术后患者症状缓解,运动 耐量明显改善,但术后新CAA 发生率较高(3 例) ,新CAA 形 成可能由于旋切所致内膜撕裂所致,认为此疗法不适于KD 患者。有待于大样本的临床观察以确定其治疗价值。 治疗：经皮腔内冠状动脉旋磨术 KD 起病后数年,CAA 及冠脉狭窄处内膜显著增厚,血管 壁多发性钙化,血管顺应性降低,PTCA 疗效受限。经皮腔内 冠状动脉旋磨术 ( percutaneous transluminal coronary rotational ablation , PTCRA) 粉碎狭窄冠脉的钙化性斑块, 成功率较高,急性期疗效极佳,且对冠脉壁不产生高张,不会 形成新CAA ,可能是KD 冠脉病变最适宜的介入疗法。 治疗：经皮腔内冠状动脉旋磨术 此项技术的局限性在于送入旋磨钻头(直径1. 75 2. 5 mm) 要较大的动脉鞘管(910 F) ,因而不能用于 年幼儿童。 治疗：冠状动脉内支架术 PTCA 治疗KD 冠脉狭窄的疗效有限,部分患者不适宜 PTCA 或PTCA 时危险性较大,术后冠脉再狭窄或闭塞,形成 新CAA。冠脉内支架术(intracoronary stent implantation) 的研究和应用为解决这些问题带来了希望。研究表明,冠脉 内支架术的急性期疗效极佳,所形成的冠脉最小内径大于单 独使用PTCA、DCA 或PTCRA 者。特别适用于节段性或 范围较长的冠脉狭窄。对于KD 冠脉狭窄而不伴致密性钙 化的患者,冠脉内支架术可能优于PTCA 及其他新疗法。 治疗 介入疗法作为一种非手术性血管重建术治疗KD 冠脉 病变患者是安全有效的,当冠脉狭窄为单发性或限于单支血 管时,它可作为一线治疗。介入疗法治疗KD 患者的经验有 限,适应证和方法的选择尚未达成共识,远期疗效也有待进一 步观察,但它作为一种治疗KD 冠脉病变的重要手段和方法, 已显示出巨大的潜力和发展前景。 恢复期有关问题 IVIG使用后，非经口的减毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、 水痘、风疹的预防接种应延迟至611月之后，以免IVIG 中的特异抗体成分干扰对疫苗的免疫反应。此间若接触水 痘，口服阿司比林应考虑暂停而代之以潘生丁等。 恢复期有关问题： CAA的处理 小中等大小CAA长期服阿司比林，不限制一般体力 活动但要避免竞技性和耐力性体育。年长儿可做运