强直性脊柱炎研究进展课件

强直性脊柱炎的研究 进展 福建中医学院 张俐 概 说 强直性脊柱炎的名称（ankylosing spondylitis）来源于希腊文ankylos(弯曲或驼 背)和spondylos（脊柱），过去本病 曾命名 为关节强直性脊柱炎（spondylitis ankylopoetica）、畸形性脊柱炎(spondylitis deformans)、萎缩性脊柱炎(atrophic spondylitis)、Von Bechtewer氏病或 Marie- Strumpell氏病。 定义 原因不明的全身慢性疾病(免疫性疾病 ?)，一般先侵犯骶髂关节,其后由于病变发 展，逐渐累及腰椎、胸椎、颈椎，炎症常累 及滑膜关节和软骨关节以及肌腱、韧带附着 于骨的部位（肌腱端），引起纤维强直和骨 性强直，出现椎间关节突关节间隙模糊、融 合消失及椎体骨质疏松、破坏，韧带骨化终 致脊柱强直或驼背固定，甚至丧失劳动能力 。并有不同程度的眼、肺、心血管、肾等多 个器官的病变 AS的发病 1、与HLA-B27关系密切 2、有种族遗传差异性 3、男性多于女性 男女之比为714：1 4、与感染、免疫、环境等因素有关 流行病学 国际抗风湿病联盟合作调查 ，我国的AS发病率为0.3% AS和类风湿性关节炎的主要区别 AS 类风湿性关节炎 种族 白人高、差异明显 无明显差异、全球性 家族性 明显 不明显 HLA B27阳性强 DR4多阳性 性别 男性多见 女性多见 年龄高峰 2030岁 3050岁 关节分布 非对称性 对称性 大关节多于小关节 小关节和大关节 下肢多于上肢 上肢多于下肢 骶髂关节 全部受累 很少受累 脊柱 可累及脊柱全部 仅累及颈椎 多自下而上 眼部表现 虹膜炎、葡萄膜炎 干燥性角膜结膜炎 眼色素层炎 巩膜炎穿透性巩膜软化 肺部表现 肺上叶纤维化 胸膜炎Caplans综合征 主动脉瓣 可有 无 闭锁不全 类风湿因子 阴性 多阳性 病理改变 韧带附着性 滑膜炎 放射学 非对抗性侵蚀性 对称性侵蚀性关节病 表现 关节病伴骨形成 关节强直和骶髂 关节炎 病因与发病机制 1.遗传 国外报道AS一级亲属子女患 AS的相对风险比正常人群高2040倍 ，国内报道高120倍。HLA-B27在AS 的发病中是一个重要的因素。最近在 转基因鼠研究中证实HLA -B27抗原与 AS发病有直接关系。 2.感染 可能与感染有关。细菌检出率与 AS病情活动呈正相关。实验表明，肠道 肺炎克雷白菌感染与AS发病密切相关， 推测肺炎克雷白菌可能通过分子模拟机 制诱发了针对B27或B27相关结构的自身免 疫反应，并由此导致发生AS。 3.自身免疫 白细胞 趋化性增高,吞噬能力 增强;某些患者存在自身抗体;60%的AS病 人血清补体增高，大部分病例有IgA型类 风湿因子，血清C4和IgA水平显著升高， 血清中有循环免疫复合物。 4.遗传因素 5.体质因素 6.环境因素 7.其他 创伤、内分泌、代谢障碍和变 态反应等也被认为是发病因素 目前本病病因仍不明，没有一种学 说能完美解释AS的全部表现，很可能 在遗传因素的基础上受环境因素（包 括感染）等多方面的影响而致病。 病理 1、强直性脊柱炎与HLAB27 1973年Brewerton证实HLAB27与AS相关 联。三种假说均认为HLAB27在强直性脊 柱炎的发病中有直接的作用： （1）HLAB27和肠道细菌抗原之间的分 子模拟说（molecular mimicy） （2）从HLAB27呈递细菌和自主关节炎 基因肽到CD8+T细胞说 （3）HLAB27诱导细菌入侵的演变说。 2、HLA-B27转基因鼠的研究 对HLAB27转基因鼠做了大量研究，它 的病理改变与人的强直性脊柱炎临床表现 相类似，归结为以下几点：胃肠道炎症 周围关节炎脊柱损害不同的皮肤损 害睾丸炎和付睾炎心脏炎 上面概括的六点可以看出，HLA-B27确 实有致病的作用，但HLA-B27转基因鼠缺 乏脊柱进行性骨化这一重要的病理特征。 HLA-B27转基因鼠研究中还有很多问题 待探讨。B27转基因鼠不能造成脊柱进 行性骨化可能与是否带菌环境饲养，观 察时间是否足够长有关。因为强直性脊 柱炎病人基本上都有各种感染，脊柱骨 化也需要十几年时间。此外，HLA-B27 转基因后，动物如何造成这六方面病理 改变的机制仍需进一步探讨。 3、ANK基因缺陷鼠的研究 Ank基因缺陷鼠研究了多年的临床表 现、组织病理学特征与人类的强直性脊 柱炎表现十分相似：动物出生后，其四 肢关节、脊柱逐渐强直，X光片显示骶髂 关节破坏，四肢受累关节间隙狭窄，脊 柱韧带和椎间盘骨化。组织病理学显示 韧带、软骨标本炎性浸润，纤维细胞增 殖，新骨形成等改变, 最后达到X片上的 “竹节样改变”。 有人对这种鼠进行了许多基因研究， 它的缺陷基因被称为Ank。Ank基因被 定位在第15对染色体。局部的基因物理 图显示此Ank突变基因位于D15Mit251 至D15Mit55区域。蛋白质序列追踪显示 谷氨酸（GAA）被更换成TAA，成了终 止密码（stop codon），这就是基因缺 陷鼠的氨基酸排列紊乱点。 人和鼠的Ank基因蛋白几乎是完全相似的 ，人基因图显示第5p染色体，接于 D5S1924为Ank基因区。研究进一步发现 ，ANK基因缺陷的人和鼠细胞内外的无 机焦磷酸盐（ppi）水平会发生改变。即 细胞内无机焦磷酸盐（ppi）水平增高,达 35倍，细胞外的ppi水平降低, 正常时 ppi存在于关节滑膜液、血浆、尿液中。 一定水平的ppi能阻止钙矿化。在细胞 外体液中，ppi被认为一种天然的氢氧 磷灰石形成的抑制剂。如果细胞内的 ppi不能被泵出，细胞外没有足够的ppi, 钙盐就会形成结晶，引起关节和韧带的 异位成骨，这一点已被动物实验证明。 各种无机盐结晶，例如羟基磷灰石， 钙焦磷酸盐二化物，单苷尿酸盐一 旦形成，就会刺激组织或细胞释放 炎性介质。如果无机盐结晶被细胞 吞噬，就会引起细胞死亡。细胞炎 性介质和死亡的细胞内容物释放到 周围的组织中，溶菌酶、中性蛋白 酶、胶原、含水解酶的微粒也被释 放。 Meng等人用羟基磷灰石，钙焦磷酸盐 二羟化物、单苷尿酸盐结晶去强烈刺 激鼠单核细胞株KAW264.7，结果肿瘤 坏死因子（TNF）强烈地表达。 Krug 用ppi的衍生物pc治疗ANK基因缺 陷鼠，可以有效地终止这种鼠脊柱进一 步僵硬和骨化以证明以上理论的正确。 高根德用中药复方治疗ANK基因缺陷鼠， 灌胃8周后的X片发现治疗组鼠的骶髂关节 无纤维增殖和骨化，椎间盘骨化比盐水灌 胃对照组轻。尚无ANK基因缺陷鼠上TNF 和TGF测定的报告。但Krug报告， ANK基因缺陷鼠的成纤维细胞上具有TGF 受体，这种成纤维细胞体外培养时对 TGF的加入表现为大量增殖，而正常 的成纤维细胞株BALB/3T3作对照时，对 TGF很少反应。 ANK鼠脊柱与关节进行性骨化的特点非常 明显,6个月四肢与脊柱完全僵硬而死亡。而 人强直性脊柱炎整个病程是炎症和骨化相 交替的，这一点与人强直性脊柱炎有所不 同。但勿容置疑，能阻止ANK鼠软组织骨 化的药就会对人强直性脊柱炎进行性骨化 有帮助。中药抑制软组织骨化有效果,但还 需进一步筛选更有针对性的药物。 4、强直性脊柱炎韧带和关节囊成骨的 起源细胞研究 高根德等用人强直性脊柱炎的棘上棘 间韧带标本培养成纤维细胞，结果发现这 种成纤维细胞具有分泌钙颗粒和胶原纤维 的功能，经茜红素、四环素染色证实。 其后，又用培养的人强直性脊柱炎成纤 维细胞进行扫描电镜与X线能谱仪联机 观察，发现人强直性脊柱炎成纤维细胞 在体外分泌钙颗粒和胶原纤维，X线能 谱对其扫描出现钙峰。充分证明成纤维 细胞是强直性脊柱炎韧带和关节囊成骨 的源细胞。 5、临床治疗进展 Braun等在强直性脊柱炎病人骶髂关节活 检中发现了肿瘤坏死因子 和转化生长 因子-。TNF和TGF是强直性脊柱炎 的炎症因子和成骨因子。 Brandt等用抗肿瘤坏死因子单克隆抗体 在CT导向下骶髂关节內注射治疗11例强 直性脊柱炎活动期病人,近期疗效显著。 抗 TNF单克隆抗体使用后的副作用 有过敏反应、上呼吸道感染、产生双螺 旋DNA抗体。故还需扩大样本和长时间 随访。 AS病人大都有各种感染，脊柱和受累 关节病理为慢性炎症和骨化。 高根德提出三抗疗法治疗强直性脊柱炎， 即抗感染、抗炎和抗骨化。 抗感染以切断细菌病毒与HLA-B27的相 互作用，药物视具体而定；抗炎用柳氮 磺砒啶、非甾类抗炎药、MTX、雷公藤 制剂、TNF单克隆抗体等。 抗骨化目前还无肯定的药物，将来可用 抗TGF单克隆抗体； 三抗疗法使用3年，证明有效。 值得注意的是中药中有不少药能抗炎 、抑制细胞增殖和分泌的复方和单药 。用一些能抑制成纤维细胞增殖和过 度分泌的中药如丹参、莪术等临床有 一定疗效。中药中还有抗TNF的药物, 如梔子、黄柏等，需要进一步研究。 Biasi对17名强直性脊柱炎病人用MTX 治疗3年，剂量7.5-10/mg/W, 结果发现 病人无脊柱和骶髂关节在X片上的进展, 作者人为对周围型强直性脊柱炎病人 仍然需要联合药物治疗。副作用有骨髓 抑制、肝肾损害等。 目前，在还没有特效治疗强直性脊柱炎 的药物问世前，一切治疗都是试验性的。 据我们的临床治疗，病人反馈随访来看， 强直性脊柱炎的治疗需中西医结合，内 外兼治，长期治疗，会收到效果。 目前采用的方法有中西药内服、中药熏 蒸疗法、99TC亚甲基二磷酸盐注射和功 能锻炼等，必要时采用关节手术。整个疗 法过程要贯彻三抗疗法。 小 结 AS病理的特征性改变是韧带和关节囊 的附着部，即肌腱端的炎症，导致韧带 骨赘形成、椎体方形变、椎骨终板破坏 、跟腱炎和其他改变。病变最初是从骶 髂关节逐渐发展到骨突关节炎及肋椎关 节炎，脊柱的其他关节由下而上相继受 累。 随着病变的进展，整个关节破坏和附 近骨质硬化，修复后最终发展为关节纤 维化和骨化。 心脏病变的特点是侵犯主动脉瓣。 肺部病变的特点是肺组织呈斑状炎，进 一步发展为肺泡间质纤维化。 临 床 表 现 始发年龄早，多在40岁以下，男性多见， 隐匿开始，进展缓慢，全身症状轻。开始 时疼痛为间歇性，数年或数月后发展为持 续性，以后疼痛消失，脊柱由下而上部分 或全部强直，出现驼背畸形。 1、关节病变表现 AS病人多有关节病 变，绝大多数患者骶髂关节首先受累 ，以后上行发展至颈椎。早期病变处 关节因炎症而疼痛，晨起尤甚，也可 表现为夜间疼，活动或服用止痛药能 缓解。晚期关节疼痛减轻，各脊柱及 关节活动受限、畸形，整个脊柱和下 肢变为强硬的弓形向前屈曲。 约90%的患者首先表现为骶髂关节炎。 腰椎受累时，表现为下背痛、腰部活动 受限。 胸椎受累时，表现为背痛、前胸和侧胸 痛，后期可呈驼背畸形。 颈椎受累时，先表现为颈部疼痛，可沿 颈部向头臀部放射。 2、关节外表现 大多出现在脊柱炎后。 可累及多个器官。 心血管病变 导致主动脉瓣闭锁不全或 房室传导阻滞。 眼部病变 可发生急性结膜炎、虹膜炎 以及眼色素层炎、葡萄膜炎。 肺部病变 可出现肺上叶纤维化，并伴 有囊肿形成与实质破坏 肾脏 可合并肾病，其中主要是IgA肾病 耳部病变 29%可发生慢性中耳炎，为 正常组的4倍 前列腺炎 可达80% 神经系统病变 可引起脊髓压迫症，椎 间盘炎，后期可侵犯马尾 脊柱 体检时可发现脊柱驼背畸形、胸 廓扩张度降低、局部有压痛、肌肉痉挛 脊柱关节活动受限 实 验 室 检 查 早期及急性期，多数患者血沉增快 、C反应蛋白增高，15%有轻度贫血 ，大部分患者可见AKP活性增高。 IgA、IgM浓度增高。类风湿因子、 抗核抗体阴性，HLA-B27绝大多数阳 性 X 线 检 查 X线检查对AS的诊断极为重要的意义 。AS早期、最特征性的变化是在骶髂 关节，约98-100%的患者早期即有骶 髂关节的X线改变，这是诊断本病的 重要依据。 诊 断 目前常用的临床诊断标准为纽约诊断标准 即： 腰椎在前屈、侧屈、后仰3个方向皆受限 腰椎或腰背部有疼痛史3个月以上 胸部扩张受限，取第4肋间隙水平测量， 扩张等于或小于2.5cm 根据上述临床诊断标准及骶髂关节炎X线 改变分级可做出AS的诊断和可疑诊断 确诊条件 1、双侧骶髂关节炎3或4级 ，同时至少有上述临床标准中之一项 者；2、单侧骶髂关节炎3或4级，或双 侧骶髂关节炎2级，并具备临床标准第 一项，或具备临床标准第2和第3项者 可疑诊断 双侧骶髂关节炎3或4级，但 不具备任何一项临床标准者 如果有下述病史：年龄小于40岁；腰背 部不适隐匿性出现；晨僵；活动后症状 有所改善；持续3个月以上。X线有骶髂 关节炎征象，能排除牛皮癣、炎性肠病 或Reiter综合征等病，则需考虑原发性 AS，作早期诊断以免延误时间 治 疗 关键在于早期诊断早期治疗，采取综合措 施进行治疗，其中包括以下几方面 1、教育患者 增加信心，密切配合；注意 维持正常的姿势和活动能力，坚持锻炼； 保持乐观，戒烟酒等 2、体疗 可保持脊柱的生理弯曲、胸廓活 动度，维持正常的呼吸功能，防止骨质疏 松和肢体废用性肌肉萎缩等。根据各人的 情况采取适当的运动方式、运动量 3、物理治疗 可用热疗如热水浴、矿泉浴等 4、药物治疗 可分3类抑制病情活动，影响 病程发展的药物如柳氮磺胺吡啶。适用于 新近发现的AS；适用于夜间严重疼痛及 僵硬，睡前服用的药物如非甾体抗炎药； 长期应用非甾体抗炎药无效者可考虑用镇 痛新、强痛啶、肌舒平等镇痛药与肌松药 临床常用药物 1、非甾体类抗炎药；吲哚美辛（消炎 痛）2550mg每日3次口服；炎痛喜康 20mg每日1次口服；萘普生0.25g1日2次 口服；布洛芬0.1g每日3次口服；其他 还有扶他林50150mg，每日1次口服； 奇诺力200400mg，每日1次口服等 2、柳氮磺胺吡啶 剂量由0.25g每日3 次开始，每周增加0.25g至1 .0g每日3 次维持，药效随服药时间的延长而增 加。副作用主要为消化道症状、皮疹 、血象及肝功能改变等，但均少见。 用药期间注意检查血象。该药是治疗 AS的首选药物 氨甲喋呤 疗效与上药相似，小剂量疗法 为每周1次5mg，以后每周增加2.5mg， 至每周1015mg。待见效后再减量维持 7.5mg/W。口服和静脉用药疗效相似。 副作用有胃肠反应、骨髓抑制、口腔炎、 脱发等，用药期间定期检查肝功和血象， 忌酒。 肾上腺皮质激素 一般情况不用，可在急 性虹膜炎或外周关节炎用其他药物治疗无 效时局部注射或短期小剂量口服。 雷公藤多甙（代号T） 现在用雷公藤的 半提纯品多甙片（T）20mg，每日3次 口服，疗效较好，副作用有胃肠反应、 白细胞减少、月经紊乱及精子活力降低 等，停药后可恢复。雷公藤多甙还可与 氨甲喋呤合用，治疗病情严重，进展较 快或其他药物治疗无效的AS患者。 5、手术治疗 严重脊柱畸形者可作矫正 手术。腰椎畸形者可作脊椎截骨术；颈 椎严重畸形者可行颈胸截骨术；髋关节 严重屈曲畸形者可行全髋关接置换术或 髋关节成形术等。 6、其他治疗 对肺部病变者取积极预防 和治疗继发感染；心脏病变如主动脉瓣 关闭不全严重者可行主动脉瓣换瓣术； 对严重传导阻滞者可安装人工心脏起搏器 名 医 名 方 加味补阳还五汤 黄芪10 归尾10 赤芍10 地龙10 川芎10 桃仁10 红 花10 僵蚕10