四环素及氯霉素类_ppt课件

化疗药理 四四 环环 素素 类类 及及 氯氯 霉霉 素素 提提 要要 n四环素类包括天然产品四环素、土 霉素及半合成品多西环素。 n掌握其广谱抗菌作用，并能抑制螺 旋体、立克次体、衣原体、支原体 、防线菌和某些原虫。抗菌机制是 影响细菌蛋白合成。体内过程特点 。不良反应及临床应用。 n掌握氯霉素抗菌谱及抗菌作用机制 。抑制骨髓造血功能及灰婴综合症 不良反应。临床应用。 化疗药理 四 环 素 类 特 性 n n 基本母核：氢化骈四苯；基本母核：氢化骈四苯； n n 两性物质：碱性溶液中易降解，酸性溶液两性物质：碱性溶液中易降解，酸性溶液 中则较稳定。中则较稳定。 n n 为广谱抗生素：抗菌谱包括多种为广谱抗生素：抗菌谱包括多种G G + + 和和G G - - 需需 氧菌和厌氧菌、立克次体、衣原体、支原氧菌和厌氧菌、立克次体、衣原体、支原 体和螺旋体；体和螺旋体； n n 药物及现状：药物及现状： 多西环素 米诺环素 半合成品 抗菌活性优 口服吸收好 t1/2长 耐药菌株少 不良反应轻 我国较常用 全新广谱高效药 甘氨酰四环 素类衍生物 期临床试验 金霉素 四环素 天然品限于外用 仅用于特殊感染 土霉素被弃用 化疗药理 n体内过程 u吸收：食物、碱性药物、H2受体阻断药、金属离 子等；VitC可促进吸收。 u分布：广泛，骨牙沉积、进入胸腹腔、胎儿循环 及乳汁、不透过血脑屏障（米诺环素出外）； u排泄：胆汁中浓度高，肠肝循环。60%原形肾排 ，肾功能不全者不宜应用（多西环素出外）。 n药理作用 u为快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。 u抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素去 甲金霉素四环素土霉素； u选择性细菌毒性：细菌细胞内膜对药物为选择性 泵入，而动物细胞为泵出作用 n抗菌机制 u与30S亚基在A位结合，阻止始动复合物的形成， 抑制aa-tRNA在该位联结。 u改变膜通透性，使胞内重要成分外漏。 四 环 素 类 特 性 续一 化疗药理 n n 应用应用 uu立克次体感染，支原体肺炎，衣原体肺炎，鹦鹉立克次体感染，支原体肺炎，衣原体肺炎，鹦鹉 热等特效，首选。热等特效，首选。 uu耐药细菌多，仅兔热病，布鲁菌病，霍乱等首选耐药细菌多，仅兔热病，布鲁菌病，霍乱等首选 ，余为次选药，用强力霉素等。肠内阿米巴病，余为次选药，用强力霉素等。肠内阿米巴病 uu放线菌病，气性坏疽，回归热，钩端螺旋体病等放线菌病，气性坏疽，回归热，钩端螺旋体病等 。 n n 不良反应不良反应 uu局部刺激：胃肠道反应局部刺激：胃肠道反应 uu二重感染：二重感染： t t 广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，不敏感菌过广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，不敏感菌过 度繁殖，造成二重感染；度繁殖，造成二重感染； t t 见于老幼和体质衰弱、抵抗力低、合并应用肾上腺皮质见于老幼和体质衰弱、抵抗力低、合并应用肾上腺皮质 激素、抗代谢或抗肿瘤药物者；激素、抗代谢或抗肿瘤药物者； t t 常见有：真菌病：葡萄球菌引起的假膜性肠炎。常见有：真菌病：葡萄球菌引起的假膜性肠炎。 uu对骨、牙生长影响：牙釉质黄色沉积；对骨、牙生长影响：牙釉质黄色沉积； 四 环 素 类 特 性 续二 化疗药理 n n 强力霉素强力霉素 uu抗菌谱与四环素相似，但作用强抗菌谱与四环素相似，但作用强2-102-10倍，耐药倍，耐药 金葡有效，耐药株较少，脂溶度大，分布广。金葡有效，耐药株较少，脂溶度大，分布广。 uu口服吸收快而完全，吸收仍受食物等影响，脑口服吸收快而完全，吸收仍受食物等影响，脑 脊液中浓度也较高。脊液中浓度也较高。T T1/2 1/2长，达 长，达16-1816-18小时。小时。 uu刺激性强，宜饭后服。刺激性强，宜饭后服。 n n 米诺环素米诺环素 uu抗菌作用是四环素类抗生素中最强的。抗菌作用是四环素类抗生素中最强的。 uu对耐药菌有效，尤其对耐药菌有效，尤其MRSAMRSA和强力霉素耐药菌和强力霉素耐药菌 对本品仍敏感。对本品仍敏感。 uu脂溶性高，吸收完全，且不受食物影响。脂溶性高，吸收完全，且不受食物影响。T T1/2 1/2 长（长（1414小时），分布广，胆汁和尿中浓度比血小时），分布广，胆汁和尿中浓度比血 中高中高10-2010-20倍，排泄慢。倍，排泄慢。 uu可引起可逆性前庭反应，与剂量有关。可引起可逆性前庭反应，与剂量有关。 常 用 四 环 素 药 化疗药理 n n 体内过程：体内过程： uu口服吸收良好、分布广、易透过血脑屏障口服吸收良好、分布广、易透过血脑屏障, ,在在 肝与葡萄糖醛酸结合而失效，大部分从肾排肝与葡萄糖醛酸结合而失效，大部分从肾排 出出 n n 抗菌机制：与核蛋白体抗菌机制：与核蛋白体50S50S亚基结合。亚基结合。 n n 抗菌作用抗菌作用 uu广谱，抑菌。广谱，抑菌。 uu对对G G + + 杆菌，球菌均有效，但抗菌作用杆菌，球菌均有效，但抗菌作用3g,15%者出现） u非痛风性多关节炎。 吡 嗪 酰 胺 化疗药理 n仅抑菌，作用弱，单用价值不大 n不易产生耐药性，即使产生也很慢 n机制：与磺胺类相似。 n应用，与链霉素，INH等合用，增强 疗效，延缓抗药性产生，（与RFP不 宜同时使用）。 n体内过程：吸收快，分布广，但不 易入脑脊液及cell内； n不良反应：毒性小，但不良发生率 高。 对 氨 水 杨 酸 化疗药理 n早期用药： n联合用药： n坚持全疗程用药： n规律性用药： n适宜剂量 抗 结 核 病 药 的 用 药 原 则 化疗药理 化疗chemotherapy 药理学pharmacology 第八部分 抗寄生虫药 化疗药理 n有性生殖阶段（蚊体内孢子增殖） 乙胺嘧啶 n无性生殖阶段（人体内裂体增殖） u原发性RBC外期，潜伏期； 乙胺嘧啶 uRBC内期，症状发作。 氯喹，奎宁，青蒿素 u继发性RBC外期，间日疟复发根源。 伯氨喹 疟 原 虫 生 活 史 抗疟药 化疗药理 n体内过程： u口服吸收快、完全，RBC内药物浓度血浆， 被疟原虫侵入的RBC中浓度正常RBC，药物 在体内代谢,排泄慢，组织分布量大，作用较 持久。 n机理： u氯喹插入到DNA双螺旋链之间，影响DNA复 制，RNA的转录。 抑制疟原虫分裂和繁殖。 u氯喹为弱碱性药物，使PH，对蛋白分解酶活 力抑制，致原虫必需氨基酸缺乏。 主 要 控 制 症 状 药 氯喹（Chloroquine） 化疗药理 n抗疟作用 u作用快、强、持久 u主要作用RBC内期的增殖体，有效控制症状发 作。 u原发/继发性RBC外期均无效不可作病因性预 防及根治间日疟 u作用强，持久，可延迟良性疟发作，用于症状 抑制性预防；可根治恶性疟。 n抗肠外阿米巴病，肠内阿米巴病无效， n免疫抑制作用， 氯 喹 的 作 用 氯喹（Chloroquine） 化疗药理 n药理作用： u抗疟作用，与氯喹相似，但较弱；杀灭RBC内 期的滋养体 n临床应用： u控制各种疟疾的临床症状发作，主要用于抗药 性疟原虫，（氯喹），作用弱，不良多，不作 首选。 n不良反应： u金鸡纳反应： u子宫兴奋 u特异质反应： u CNS抑制； u子宫兴奋： u过敏：皮疹、瘙痒，血管神经性水肿、支哮。 奎 宁 化疗药理 n体内过程： u吸收快，分布广，脂溶性高，易通过 血脑屏障，注射抢救脑型疟，代谢快、 排泄快。 n作用及用途： u杀灭RBC内期滋养体，用于抗药性疟 原虫感染（耐氯喹虫株），治疗恶性疟 的首选药之一。 n机制： u药物在血浆中受游离铁、血红素铁的 作用，产生自由基，与疟原虫蛋白结合 。 n复发率高 青 蒿 素 和 蒿 甲 醚 化疗药理 n作用及用途： u杀灭间日疟继发性RBC外期裂殖体根治 间日疟。 u杀灭各型原虫配子体控制传播。 n不良反应：较大。 u头晕、恶心、呕吐、腹痛，紫绀 u特异质反应：急性溶血性贫血，高铁血红 蛋白症 。G-6-PD缺乏者 控 制 复 发 及 传 播 药 伯氨喹(primaguine) 化疗药理 n作用及用途： u对RBC内期，未成熟裂殖体；原发RBC 外期裂殖体杀灭病因性预防，首选； 对配子体无作用，但阻止蚊体内孢子增 殖，控制传播。 n机理： u抑制疟原虫二氢叶酸还原酶，阻碍核酸 合成。如与周效磺胺，砜类合用，预防 效果更好（双重阻断）。 n不良反应： u治疗量较少，误服中毒反应。长期大量 反应。 用 于 预 防 药 乙胺嘧啶 化疗药理 n药理作用及应用 n抗阿米巴作用 u直接杀灭大滋养体急性阿米巴痢疾 ，肠外阿米巴病；对肠腔内阿米巴原虫 无作用。不宜用于排包囊者；单用，复 发率高。 n抗滴虫作用：杀灭阴道滴虫。 n抗厌O2菌作用（G+、G厌O2球/杆菌 ） n抗贾第鞭毛虫作用 甲 硝 唑 抗阿米巴病药 化疗药理 甲 硝 唑 n体内过程： u口服易吸收，体内各组织分布均匀， 穿透力强，大剂量可达脑脊液，起效快 。作用持久，T1/2为8h。 n不良反应：少、安全 u胃肠反应； u口中金属味、舌炎、口腔炎； u神经症状：头痛、头晕、麻木、共济 失调等 u过敏反应。 u饮酒，急性乙醛中毒 化疗药理 n目前最有效的清除包囊药，肃清肠腔内小 滋养体，杀灭阿米巴原虫的囊前体，用于 无症状，轻症的排包囊者。 n喹碘仿、双碘喹啉、氯碘喹啉 n作用及用途： u有直接杀阿米巴作用，口服吸收少用于排 泄包囊者或与甲硝唑合用于急性阿米巴痢疾 。 n不良反应： u毒性低，但可致腹泻；可引致亚急性脊髓 视神经病变视神经萎缩/失明。禁/限用。 二氯尼特 其 它 抗 阿 米 巴 病 药 卤化喹啉类卤化喹啉类 化疗药理 吡 喹 酮 抗血吸虫病药 n广谱抗吸虫，驱绦虫药 u抗吸虫作用：杀灭血吸虫，成虫（尤雌虫） 作用强，童虫，虫卵无效。可杀灭华支睾吸 虫、姜片吸虫、肺吸虫， u抗绦虫作用：对牛肉绦虫，猪肉绦虫，阔予 裂头绦虫，短膜壳绦虫，成虫均有效。 对其 幼虫引起的囊虫病，包虫病也有效，但对成 熟节片无作用。 n抗虫机制： u增加体被对Ca2+的通透性，干扰虫体内Ca2+平 衡，使虫体痉挛性麻痹。 n体内过程： u口服吸收快、完全，首关消除多，限制了其 生物利用度，门静脉中浓度高 化疗药理 化疗chemotherapy 药理学pharmacology 第九部分第九部分 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 化疗药理 概 述 n恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病， 目前尚无满意的防治措施。 n治疗方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗，后 者仍为临床治疗的重要方法。 n抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差 别不大，不良反应广泛而严重。另易产生耐药性。 n随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展，如对生长因 子（血小板衍生的生长因子）、生长抑制因子（干 扰素）、原癌基因（C-ras、H-ras、myc、fos）以及 癌促进因子（phorbol酯）等的研究，新的抗恶性肿 瘤药物及基因疗法已开始出现。 n近年来，对癌细胞分化诱导剂维甲酸（retinoids） 的研究，在实验研究方面也已取得较大进展，在临 床初步试用，出现了可喜的苗头。 化疗药理 抗 恶 性 肿 瘤 药 的 分 类 影响核酸生物 合成的药物 直接破坏DNA 并阻止其复制 的 有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。 干扰转录过程阻 止RNA合成的 影响蛋白质合 成的药物 影响激素平衡发 挥抗癌作用的 有肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等 有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及阿霉素等 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-FU等 阻止嘌呤类核苷酸形成的药，如6-巯嘌呤等。 抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。 抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。 抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。 影响纺锤丝的形成：长春碱类和鬼臼毒素类。 干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱。 干扰氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶。 化疗药理 抗恶性肿瘤药的作用部位示意图 6-巯嘌呤、 6-硫鸟嘌呤 嘌呤合成嘧啶合成 5-氟尿嘧啶 甲氨喋啶 阿糖胞苷 L-门冬氨酸 三尖杉酯碱 博来霉素 烷化剂、顺铂 、丝裂霉素 柔红霉素、依 托泊、安呀啶 放线菌素D 长春碱类 核苷酸 蛋白 RNA：tRNA，mRNA，核蛋白 体 DNA 脱氧核苷酸 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变 抑制dTMP合成 DNA聚合酶- 抑制蛋白质合成 使门冬氨 酸酶脱氨 抑制RNA功能 抑制dTMP合成 拓扑异构酶 嵌入DNA 抑制微管功能 微 管酶 等 与DNA交叉联结 损伤DNA 化疗药理 对 细 胞 增 殖 动 力 学 的 影 响 n n 肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞 群组成，前者可不断按指数分裂增殖；群组成，前者可不断按指数分裂增殖； n n 增殖细胞群占肿瘤全部细胞群的比例为生增殖细胞群占肿瘤全部细胞群的比例为生 长比率（长比率（growth fraction,GFgrowth fraction,GF）。）。 uu增长迅速的肿瘤（如急性白血病等）增长迅速的肿瘤（如急性白血病等）GFGF值较大值较大 ，接近，接近1 1，对药物最敏感，药物疗效也好；，对药物最敏感，药物疗效也好； uu增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），GFGF值较小，值较小， 0.5-0.01,0.5-0.01,对药物敏感性低，疗效较差。对药物敏感性低，疗效较差。 n n 同一种肿瘤早期的同一种肿瘤早期的GFGF值较大，药物的疗效值较大，药物的疗效 也较好。也较好。 化疗药理 细胞增殖周期及药物作用示意图 周期非特异性药物 周期特异性药物 烷化 剂抗 癌抗 生素 S期 39% DNA合成期 G2期 19% 合成 后期 G1期 40% DNA合成前 期 M期 2% 无增殖 力细胞 抗代谢药长春碱类 静止期 （G0） 死亡 非增殖细胞群增殖细胞群 化疗药理 周 期 非 特 异 性 药 物 n n cell cycle non-specific drugscell cycle non-specific drugs n n 主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化 剂。剂。 n n 对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效 曲线都呈指数性；曲线都呈指数性； n n 氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞 的曲线斜率很接近）；的曲线斜率很接近）； n n 大多数其他烷化剂选择性较高大多数其他烷化剂选择性较高 化疗药理 各类 抗肿 瘤药 杀灭 小鼠 骨髓 干细 胞及 淋巴 瘤细 胞的 量效 曲线 细胞数 % 氮芥 丝裂霉素 多数烷化剂 多数抗癌抗生素 周期非特异性药 干扰DNA合成药 阻止有丝分裂药 周期特异性药 骨髓干细胞 淋巴瘤细胞 100 1 0.1 0.01 10 剂量 A 剂量 C 剂量 B 化疗药理 周 期 特 异 性 药 物 n n cell cycle specific drugscell cycle specific drugs n n 仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，仅对增殖周期中的某一期有较强的作用， 如抑制核酸合成的药对如抑制核酸合成的药对S S期作用显著；长期作用显著；长 春碱等作用于春碱等作用于MM期。期。 n n 对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大 而下降，但达到一定剂量时即向水平方向而下降，但达到一定剂量时即向水平方向 转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再 有更多的细胞被杀死。见图有更多的细胞被杀死。见图49-3C 49-3C 化疗药理 n又称抗代谢药。 u模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱 等的化学结构所合成的类似物。 u与有关代谢物质发生特异性拮抗作用，从而干 扰核酸生物合成，阻止瘤细胞分裂繁殖。 u为细胞周期特异性药物，主要作用于S期。 n5-氟尿嘧啶 5-FU u药理作用：转为5F-dUMP后，抑制脱氧胸苷酸 合成酶，阻止dUMP甲基化，影响DNA合成。 u体内过程：静脉给药。肿瘤组织中浓度高，易 入脑脊液。经肝灭活，变为CO2和尿素。 u不良反应：胃肠道反应，重者血性下泻而死。 骨髓抑制、脱发、共济失调等。 u临床应用：对消化道癌症和乳腺癌疗效较好； 对卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌等也有效。 影 响 核 酸 合 成 的 药 化疗药理 6- 颈 基 嘌 呤 n n 药理作用：经酶催化成硫代肌苷酸后阻止药理作用：经酶催化成硫代肌苷酸后阻止 肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸；对肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸；对S S期及其期及其 他期细胞有效。耐药性肿瘤细胞中他期细胞有效。耐药性肿瘤细胞中6-MP6-MP不不 易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解。易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解。 n n 体内过程：口服吸收良好。静脉注射的体内过程：口服吸收良好。静脉注射的t t1/2 1/2 约为约为9090分钟。抗痛风药别嘌醇能增强分钟。抗痛风药别嘌醇能增强6-MP6-MP 的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量 。 n n 不良反应：多见胃肠道反应和骨髓抑制；不良反应：多见胃肠道反应和骨髓抑制； 少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。 n n 临床应用：对儿童急性淋巴性白血病疗效临床应用：对儿童急性淋巴性白血病疗效 好，因起效慢，多作维持药用。好，因起效慢，多作维持药用。 化疗药理 甲 氨 蝶 呤 n n 药理作用：药理作用： MTXMTX对二氢叶酸还原酶有强大对二氢叶酸还原酶有强大 而持久的抑制作用，而持久的抑制作用，dTMPdTMP合成受阻；合成受阻； MTXMTX也可阻止嘌呤核苷酸合成，干扰也可阻止嘌呤核苷酸合成，干扰RNARNA 和蛋白质的合成。和蛋白质的合成。 n n 体内过程：口服吸收良好。与血浆蛋白质体内过程：口服吸收良好。与血浆蛋白质 结合率为结合率为50%50%；t t1/2 1/2约 约2 2小时。由尿中排出的小时。由尿中排出的 原形约原形约50%50%。MTXMTX不易透过血脑屏障。不易透过血脑屏障。 n n 不良反应：较多。可致口腔及胃肠道粘膜不良反应：较多。可致口腔及胃肠道粘膜 损害。骨髓抑制。脱发、皮炎等。孕妇可损害。骨髓抑制。脱发、皮炎等。孕妇可 致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、 肾损害。肾损害。 n n 临床应用：儿童急性白血病和绒毛膜上皮临床应用：儿童急性白血病和绒毛膜上皮 癌。癌。 化疗药理 阿 糖 胞 苷 n n 药理作用：经脱氧胞苷激酶催化成二或三药理作用：经脱氧胞苷激酶催化成二或三 磷酸胞苷，进而抑制磷酸胞苷，进而抑制DNADNA多聚酶的活性；多聚酶的活性； 也可掺入也可掺入DNADNA中干扰其复制。属周期特异中干扰其复制。属周期特异 性药物。性药物。 n n 体内过程：静脉注射（体内过程：静脉注射（5-10mg/kg5-10mg/kg）2020分钟分钟 后多数患者血中已测不到。主要在肝中被后多数患者血中已测不到。主要在肝中被 胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷。胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷。 n n 不良反应：对骨髓的抑制可引起白细胞及不良反应：对骨髓的抑制可引起白细胞及 血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对 肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。 n n 临床应用：治疗成人急性粒细胞或单核细临床应用：治疗成人急性粒细胞或单核细 胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用 疗效不满意。疗效不满意。 化疗药理 羟 基 脲 n n 药理作用：能抑制核苷酸还原酶，阻止胞药理作用：能抑制核苷酸还原酶，阻止胞 苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNADNA的的 合成。它能选择性地作用于合成。它能选择性地作用于S S期细胞。口期细胞。口 服吸收很快，服吸收很快，1 1小时血药浓度达峰值，小时血药浓度达峰值，6 6小小 时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主 要由肾排泄。要由肾排泄。 n n 不良反应：主要为抑制骨髓。也可有胃肠不良反应：主要为抑制骨髓。也可有胃肠 道反应。孕妇忌用，肾功能不良者慎用。道反应。孕妇忌用，肾功能不良者慎用。 n n 临床应用：对慢性粒细胞白血病有确效，临床应用：对慢性粒细胞白血病有确效， 也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也 有暂时缓解作用。有暂时缓解作用。 化疗药理 烷 化 剂 n n 作用机制作用机制 uu能与细胞中能与细胞中DNADNA或蛋白质中的氨基、颈基、或蛋白质中的氨基、颈基、 羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结 或引起脱嘌呤作用，使或引起脱嘌呤作用，使DNADNA链断裂，在下一链断裂，在下一 次复制时，又可使核碱酸对错码，造成次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNADNA 结构和功能的损害，重者可致细胞死亡结构和功能的损害，重者可致细胞死亡 n n 氮氮 芥芥 u选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。 u作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑 制的后果却较久。 u目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫 症状明显的恶性淋巴瘤化治，以及区域动脉 内给药或半身化疗，治疗头颈部等肿瘤。 u可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、 黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。 化疗药理 环 磷 酰 胺 n n 药理作用：体外无活性，在体内经色素药理作用：体外无活性，在体内经色素P-P- 450450作用生成醛磷酰胺（作用生成醛磷酰胺（aldophosphamidealdophosphamide）, , 最后转化为磷酰胺氮芥（最后转化为磷酰胺氮芥（phosphamide phosphamide mustardmustard）, ,才与才与DNADNA发生烷化，抑制肿瘤繁发生烷化，抑制肿瘤繁 殖。抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著殖。抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著 。 n n 体内过程：口服易吸收，体内过程：口服易吸收，17%17%31%31%药物以药物以 原形由粪排出。原形由粪排出。30%30%以活性型由尿排出，以活性型由尿排出， 对肾和膀胱有刺激性。在肝及肝癌中分布对肾和膀胱有刺激性。在肝及肝癌中分布 较多。较多。 n n 不良反应：呕吐、恶心反应较轻；脱发发不良反应：呕吐、恶心反应较轻；脱发发 生率较其他烷化剂为高约生率较其他烷化剂为高约30%30%60%60%；抑制；抑制 骨髓，对粒细胞的影响更明显；骨髓，对粒细胞的影响更明显； 化疗药理 噻 替 派 n结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性 的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影 响瘤细胞的分裂。 n其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳 腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等， n对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板 减少，但较氮芥轻。胃肠道反应少见，局 部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动 脉内给药与胸（腹）腔内给药。 化疗药理 白 消 安 n n 白消安（白消安（busulfanbusulfan）又名马利兰（）又名马利兰（myleranmyleran），属），属 磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。 n n 小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞 白血病疗效显著（缓解率白血病疗效显著（缓解率80%80%90%90%）。剂量提）。剂量提 高可抑制全血象。高可抑制全血象。 n n 对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效 。对其他肿瘤疗效不明显。对其他肿瘤疗效不明显。 n n 口服吸收良好。静脉注射后口服吸收良好。静脉注射后2 23 3分钟内分钟内90%90%药物药物 自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出 。 n n 本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用 可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫 血及肺纤维化等严重反应。血及肺纤维化等严重反应。 化疗药理 其 他 常 用 烷 化 剂 n n 氮甲氮甲N-formylsarcolysin,N-FN-formylsarcolysin,N-F uu对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较明对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较明 显。对恶性淋巴瘤亦有效显。对恶性淋巴瘤亦有效 uu骨髓抑制及胃肠道反应骨髓抑制及胃肠道反应 n n 消卡芥消卡芥nitrocophac,AT-1258nitrocophac,AT-1258 uu消瘤芥对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌消瘤芥对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌 等均有效等均有效 n n 卡莫司汀卡莫司汀carmustine,BCNUcarmustine,BCNU uu脂溶性大，能透过血脑屏障进入脑组织脂溶性大，能透过血脑屏障进入脑组织 ， uu用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血 病等病等 化疗药理 其 他 常 用 烷 化 剂 二 n n 罗莫司汀（环己亚硝脲）及司莫司汀罗莫司汀（环己亚硝脲）及司莫司汀 （甲环亚硝脲，（甲环亚硝脲，CCNU)CCNU) uu均较均较BCNUBCNU为优，对静止细胞的杀灭作为优，对静止细胞的杀灭作 用较强，能延长用较强，能延长S S期。多用于肺癌、肠期。多用于肺癌、肠 癌，对脑瘤和肺癌脑转移、骨转移亦有癌，对脑瘤和肺癌脑转移、骨转移亦有 效效 uu肝功不良者慎用肝功不良者慎用 n n 丙卡巴肼（甲基芐肼，丙卡巴肼（甲基芐肼，PCZPCZ） uu对何杰金病，淋巴瘤有效对何杰金病，淋巴瘤有效 uu肾萎缩，骨髓抑制，胃肠道反应肾萎缩，骨髓抑制，胃肠道反应 n n 达卡巴嗪（甲氮咪唑胺，达卡巴嗪（甲氮咪唑胺，DTICDTIC） uu对黑色素瘤，脑瘤，淋巴瘤类有效对黑色素瘤，脑瘤，淋巴瘤类有效 uu胃肠道反应胃肠道反应 化疗药理 其 他 常 用 烷 化 剂 三 n六甲密胺 ualtretamine,hexamethylmelamine,HMM u抑制核酸合成，对小细胞肺癌、卵巢 癌乳癌有效 u胃肠道反应 n美法仑（melphalen） u对乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和 粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨 髓瘤有效 u胃肠道反应，骨髓抑制 化疗药理 丝 裂 霉 素 C n n 药理作用：药理作用： uu丝裂霉素丝裂霉素C C（mitomycin C,MMCmitomycin C,MMC）化学结构中）化学结构中 有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用 。能与。能与DNADNA的双链交叉联结。可抑制的双链交叉联结。可抑制DNADNA复复 制，也能使部分制，也能使部分DNADNA断裂。属周期非特异性断裂。属周期非特异性 药物。注射后迅速由血浆消失，经肾排泄。药物。注射后迅速由血浆消失，经肾排泄。 n n 不良反应：不良反应： uu骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显，也骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显，也 常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺 激性较大。偶见心脏毒性。激性较大。偶见心脏毒性。 n n 临床应用：临床应用： uu抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细 胞白血病、恶性淋巴瘤等。胞白血病、恶性淋巴瘤等。 化疗药理 博 来 霉 素 n n 又名平阳霉素，又名平阳霉素，bleomycin,BLMbleomycin,BLM；为多种；为多种 糖肽抗生素的混合物。糖肽抗生素的混合物。 n n 药理作用：能与铜或铁离子络合，使氧分药理作用：能与铜或铁离子络合，使氧分 子转成氧自由基，从而使子转成氧自由基，从而使DNADNA单链断裂。单链断裂。 属周期非特异性药物，作用于属周期非特异性药物，作用于G G 2 2 及及MM期，期， 并延缓并延缓S/GS/G 2 2 边界期及边界期及G G 2 2 期时间。期时间。 n n 体内过程：分布广泛，以肺及鳞癌较多，体内过程：分布广泛，以肺及鳞癌较多， 在该处不易被灭活。肉瘤使其灭活较癌瘤在该处不易被灭活。肉瘤使其灭活较癌瘤 者快。主要由肾排泄。者快。主要由肾排泄。 n n 不良反应：可有发热、脱发、皮肤色素沉不良反应：可有发热、脱发、皮肤色素沉 着。最严重是肺纤维化，与剂量有关。着。最严重是肺纤维化，与剂量有关。 n n 临床应用：主要用于鳞状上皮癌。与临床应用：主要用于鳞状上皮癌。与DDPDDP 及及VLBVLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。合用治疗睾丸癌，可达根治效果。 也用于淋巴瘤的联合治疗。也用于淋巴瘤的联合治疗。 化疗药理 顺 铂 及 卡 铂 n n 顺铂（顺氯氨铂，顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDPcisplatin,DDP） uu与与DNADNA上的核碱形成上的核碱形成DNADNA单链内两点的交叉联结，单链内两点的交叉联结， 也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNADNA的结的结 构和功能。属周期非特异性药物。构和功能。属周期非特异性药物。 uu主要聚积于肝、肾及膀胱。蛋白的结合率约主要聚积于肝、肾及膀胱。蛋白的结合率约90%90%，1 1 小时后残留在血浆的铂不足小时后残留在血浆的铂不足10%10%，肾排泄较慢。，肾排泄较慢。 uu不良反应：肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还不良反应：肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还 能致听力减退及神经症状。能致听力减退及神经症状。 uu顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLMBLM及及VLBVLB联合化疗联合化疗 ，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、 膀胱癌等也有效。膀胱癌等也有效。 n n 卡铂（卡铂（carboplatincarboplatin） uu抗癌作用与顺铂相似，不良反应主要是骨髓抑制。抗癌作用与顺铂相似，不良反应主要是骨髓抑制。 n n 草酸铂（草酸铂（oxaliplatinoxaliplatin） uu具有高效和低毒特点，目前正在进行临床试用中。具有高效和低毒特点，目前正在进行临床试用中。 化疗药理 放 线 菌 素 D n n dactinomycin,DACTdactinomycin,DACT是多肽抗生素，国产是多肽抗生素，国产 品称更生霉素。品称更生霉素。 n n 药理作用：能嵌入到药理作用：能嵌入到DNADNA双链中的双链中的G-CG-C碱碱 基对之间，阻碍基对之间，阻碍RNARNA多聚酶功能，阻止多聚酶功能，阻止 RNARNA特别是特别是mRNAmRNA的合成。属周期非特异的合成。属周期非特异 性药物，但对性药物，但对G G 1 1 期作用较强。期作用较强。 n n 体内过程：口服疗效差。静脉注射肝、肾体内过程：口服疗效差。静脉注射肝、肾 中药物浓度较高。中药物浓度较高。50%-90%50%-90%由胆汁排泄。由胆汁排泄。 n n 不良反应：恶心、呕吐、口腔炎常见。骨不良反应：恶心、呕吐、口腔炎常见。骨 髓抑制先呈血小板减少，后即出现全血细髓抑制先呈血小板减少，后即出现全血细 胞减少。胞减少。 n n 临床应用：抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、临床应用：抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、 绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横 纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。 化疗药理 阿 霉 素 n n ADMADM；能嵌入；能嵌入DNADNA碱基对之间，抑碱基对之间，抑 制制RNARNA合成，也阻止合成，也阻止DNADNA复制。属周复制。属周 期非特异性药物。期非特异性药物。 n n 不良反应：有骨髓抑制及口腔炎，尤不良反应：有骨髓抑制及口腔炎，尤 应注意其心脏毒性，早期可出现各种应注意其心脏毒性，早期可出现各种 心律失常，积累量大时可致心肌损害心律失常，积累量大时可致心肌损害 或心力衰竭。应将总量限制在或心力衰竭。应将总量限制在 550mg/m550mg/m 2 2 以下。以下。 n n 临床应用：抗瘤谱广，疗效高，可用临床应用：抗瘤谱广，疗效高，可用 于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤 、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌 、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。 化疗药理 柔 红 霉 素 n n daunorubicin,DNRdaunorubicin,DNR； n n 能嵌入能嵌入DNADNA碱基对中，破坏碱基对中，破坏DNADNA的的 模板功能，阻止转录过程而抑制模板功能，阻止转录过程而抑制 DNADNA及及RNARNA的合成。的合成。 n n 主要用于急性淋巴细胞白血病和急主要用于急性淋巴细胞白血病和急 性粒细胞白血病性粒细胞白血病 n n 骨髓抑制和心脏毒性较大骨髓抑制和心脏毒性较大 化疗药理 普 卡 霉 素 n n plicamycinplicamycin；光辉霉素，；光辉霉素，mithramycinmithramycin n n 可与可与DNADNA以非共价键结合，阻碍以非共价键结合，阻碍RNARNA合合 成，干扰转录过程。还能阻断甲状旁腺成，干扰转录过程。还能阻断甲状旁腺 激素对骨钙的代谢作用，激素对骨钙的代谢作用， n n 主要用于睾丸胚胎瘤，也用于纠正乳癌主要用于睾丸胚胎瘤，也用于纠正乳癌 等所致血钙过高等所致血钙过高 n n 恶心、呕吐、腹泻、皮肤色素沉着、血恶心、呕吐、腹泻、皮肤色素沉着、血 小板减少。对肝、肾也有一定损害。小板减少。对肝、肾也有一定损害。 化疗药理 长 春 碱 类 n n 长春碱（长春碱（vinblastin,VLBvinblastin,VLB）及长春新碱（）及长春新碱（ vincristin,VCRvincristin,VCR）。是作用于）。是作用于MM期的药。期的药。 n n 药理作用药理作用：使有丝分裂停止于中期。：使有丝分裂停止于中期。VLBVLB较较VCRVCR 强，但强，但VCRVCR作用不可逆。作用机制：影响纺锤丝作用不可逆。作用机制：影响纺锤丝 的形成。的形成。 n n 不良反应：不良反应：VLBVLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小可引起骨髓抑制、白细胞及血小 板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状 。VCRVCR主要引起神经症状。主要引起神经症状。 n n 临床应用：临床应用：VLBVLB：急性白血病、何杰金病及绒毛：急性白血病、何杰金病及绒毛 膜上皮癌。膜上皮癌。VCRVCR：小儿急性淋巴细胞白血病，常：小儿急性淋巴细胞白血病，常 与强的松合用作。与强的松合用作。 化疗药理 鬼 臼 毒 素 类 n n 是植物西藏鬼臼（是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii WallPodophyllus emodii Wall ）的有效成分，经改造半合成又得依托泊）的有效成分，经改造半合成又得依托泊 甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙， etoposid,vepesid,VP16etoposid,vepesid,VP16）。）。 n n 鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤 丝的形成。但丝的形成。但VP16VP16则不同，它能干扰则不同，它能干扰 DNADNA拓朴异构酶，阻止拓朴异构酶，阻止DNADNA复制。复制。 n n VP16VP16单用虽也有效，但临床上常与顺铂单用虽也有效，但临床上常与顺铂 联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效 果。也用于作淋巴瘤类的二结治疗。同类果。也用于作淋巴瘤类的二结治疗。同类 药鬼臼噻吩甙（药鬼臼噻吩甙（VM26VM26）治脑瘤有效。）治脑瘤有效。 n n 不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。 化疗药理 三 尖 杉 酯 碱 n n 是从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取是从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取 而得。而得。 n n 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段 ，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但 对对mRNAmRNA或或tRNAtRNA与核蛋白体的结合并无与核蛋白体的结合并无 阻抑作用。阻抑作用。 n n 它对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性它对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性 单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴 注用。注用。 n n 不良反应有白细胞减少及胃肠道