帕金森病诊断（陈生弟071115）课件

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科 帕金森病诊疗与研究中心帕金森病诊疗与研究中心 帕金森病诊断与治疗策略帕金森病诊断与治疗策略 陈生弟陈生弟 神经变性疾病的定义 n以神经元变性(Neurodegeneration)为主要病理 改变的一大类疾病。 是神经系统疾病的一大类型，严重危害着人类 的健康 病理上主要表现为神经元变性死亡 以帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、 肌萎缩侧索硬化症（ALS）为代表。 神经变性疾病 帕金森病的神经病理 黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞，50%时产生PD。 Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（Lewy） 小体。 (主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克 蛋白等) 生化病理 瑞典Arvid Carlsson因发现DA的 信号转导功能及其在控制运动中 的作用，成为2000年诺贝尔医学- 生理学奖的三人得主之一。 他的研究使人们认识到大脑特定 部位DA缺乏可导致帕金森病，并 推动了该病治疗药物的研制 n基因突变 n炎性/免疫反应 n环境毒素 n氧化应激 n线粒体功能障碍 n蛋白降解功能障碍 n年龄老化 n兴奋性氨基酸 n 发病机制尚未明确 帕金森病 帕金森病发病机制 帕金森病的临床特征 运动症状: 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍 帕金森病的临床特征 非运动症状: 精神症状： 抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍 自主神经症状： 便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿 障碍，流涎。 感觉障碍： 麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍 帕金森病的分类 n原发性 原发性帕金森病、少年型帕金森病 n继发性帕金森病 感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤性 、 肿瘤性和其他继发病因 n遗传变性性帕金森综合征 亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和 脊 髓小脑变性等 n多系统变性（帕金森叠加综合征） 进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合征、纹状体 黑质变性 、皮质基底节变性等 帕金森病的症状学分类 震颤型： 震颤为主，肌强直/运动迟缓较轻， 病程进展相对较慢 强直/少动型： 肌强直/运动迟缓为主，震颤较轻或缺如 姿势不稳和步态困难型(PIGD)： 年龄偏大，易并发认知功能障碍， 病程进展相对较快 帕金森病的UK脑库诊断标准 UK Parkinsons Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria 步骤：帕金森症状的诊断 运动减少： 随意运动在始动时缓慢， 疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。 至少符合下述一项： A.肌肉强直 B.静止性震颤（46Hz） C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能， 脑功能及本体感受功能障碍造成） 步骤：帕金森病的排除标准 反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物 1个以上的亲属患病 病情持续性缓解 步骤：帕金森病的排除标准(续) 发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski+） CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 接触过MPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑 质细胞有特异性毒性 步骤：帕金森病的支持性标准 确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上： 单侧起病 静止性震颤 疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（70-100） 应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年） 帕金森病的鉴别诊断 1. 继发性帕金森综合征： 1.1 药物性帕金森综合征： n临床表现难以区别 n症状多为两侧对称 n病史中有服用抗精神病药物史 n可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现 n暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失 帕金森病的鉴别诊断 1.2 血管性帕金森综合征： n由纹状体中微血管堵塞引起 n临床上步态障碍明显、震颤较少见 n常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性 球麻痹、情绪不稳、痴呆等） n起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大 。 n左旋多巴制剂一般无效 帕金森病的鉴别诊断 1.3 脑炎后帕金森综合征： n可发生于任何年龄，常见于40岁前人群 n起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史 n震颤等症状的发展快于一般的帕金森病 n常见动眼危象，流涎等 1.4 外伤性帕金森综合征： 有无外伤等病史可加以鉴别 帕金森病的鉴别诊断 2. 帕金森叠加综合征 较少或不出现震颤 步态异常出现较早 对左旋多巴治疗不敏感 帕金森病的鉴别诊断 2.1 进行性核上性麻痹 n临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征 n震颤（ 10-15%） n早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出 现向后倒 n颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍 n眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直 凝视麻痹必有的特征但见于晚期 nL-dopa 治疗反差应，但是早期有效, 10% n无心血管自主神经功能不良 n无肌张力障碍，无肌阵挛 帕金森病的鉴别诊断 2.2 Shy-Drager 综合征(原发性体位性低血压) 帕金森症状，但对L-dopa反应不佳 有体位性低血压 自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远 端小肌肉萎缩 小脑、锥体束症状 5年内发展迅速，发病症状对称 帕金森病的鉴别诊断 2.3 纹状体黑质变性 临床表现与帕金森病难以鉴别 鉴别主要靠病理诊断 左旋多巴疗效差 帕金森病的鉴别诊断 2.4 皮质基底节变性 不对称 (经典) 强直- 运动不能 ，L-dopa无效 肌张力障碍，jerk粗大震颤，肌阵挛 肢体忽略，失用，皮层感觉障碍 认知障碍 上视麻痹 无自主神经功能紊乱 帕金森病的鉴别诊断 2.5 弥漫性Lewy体病 痴呆发病在先 (较重)，或者在PD发病后一 年内发生痴呆 早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄 波动性认知障碍，觉醒和注意力变化 对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻 ，无异动症，无肌张力障碍 帕金森病的鉴别诊断 3. 遗传变性性帕金森综合征 3.1 橄榄桥小脑萎缩 n除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑 和脑桥症状 n影像学检查多有特征性改变 n血谷氨酸脱氢酶活性降低 3.2 其他： 肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素 变性等，需详细询问家族史以鉴别。 帕金森病诊断主要依据临床 临床与病理诊断符合率为85%左右 如何提高临床诊断正确率 ？ 帕金森病的诊断正确性 帕金森病的神经显像诊断 纹状体突触前多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像 纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像 帕金森病的神经显像诊断 DAT显像DOPA显像 99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随H-Y分级增加DAT DAT 逐渐下降（A为正常对照，B-F为H-Y的1-5级） Progression of loss of 18F-dopa18F-dopa storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected. (Credit: David Brooks, MD) 6-OHDA偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内多巴胺转运体多巴胺转运体PET 显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的D D 2 2 受体受体则上升（右下 图）。 对SND、PD患者分别进行18F-DG PET检测，可见SND的 双侧基底节区糖代谢下降，而PD患者则无变化。 帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试 Muller等对Hoehn-Yahr分级-37名PD患者和 13名MSA、PSP、皮质基底节变性（CBD）患 者的研究发现，PD患者86%出现严重嗅觉下 降，14%出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患 者70%有轻到中度的嗅觉减退，30%无嗅觉改 变。 少动-强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示 为原发性PD，相反，伴有正常嗅觉则提示为 帕金森综合征。 帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试 嗅觉功能测试鉴别PD和正常人时的灵敏度是 88%，特异性是83%。 嗅觉障碍不仅在PD早期检测到，而且在运动 障碍出现前就已存在。 与此一致，神经病理研究发现Lewy小体出现 在黑质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区。 影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为 PD早期诊断的辅佐工具。 帕金森病的生物学标志 系统生化指标 PD患者黑质线粒体复合物 I 活性选择性下降 ，血小板中线粒体复合物I活性也明显下降。 这种线粒体复合物功能缺陷模式在帕金森综合 征如纹状体黑质变性（SND）或PSP中并未见 到。 血小板线粒体复合物I活性检测是PD有潜力的 鉴别方法。 PD患者血小板线粒体复合物I活性下降与正常 人有重叠。不能作为早期诊断的指标。 Locus Chromosom e location Gene Inheritance pattern Typical phenotypeReference PARK1 & PARK4 4q21q23-synucleinAD Earlier onset ,features of DLB common Polymeropolous et al. 1997 PARK26q25.2q27ParkinAR Earlier onset with slow progression, dementia Kitada et al. 1998 PARK32p13unknownAD, IPClassic PDGasser et al. 1998 PARK54p14UCH-L1unclearClassic PDLeroy et al. 1998 PARK61p35p36PINK1AR Earlier onset with slow progression Valente et al. 2004a PARK71p36DJ-1AR Earlier onset with slow progression Bonifati et al. 2003 PARK8 12p11.2 q13.1 LRRK2ADClassic PDFunayama et al. 2002 PARK91p36ATPaseAR Kufor-Rakeb syndrome Ramirez et al. 2006 PARK 101p32unknownunclearClassic PDHicks et al. 2002 PARK 112q36q37unknownunclearClassic PDPankratz et al. 2003 NA 5q23.1 q23.3 Synphilin-1unclearClassic PDMarx et al. 2003 NA 2q22q23NR4A2unclearClassic PDLe et al. 2003 帕金森病的基因标志 分段性自转回波磁共振成像 1、该成像术利用脑组织在磁场参数发生特定变 化的情况下，使中脑黑质从周围脑组织中被 区分显示出。 2、该成像术特异性不高，主要可用于PD和PSP 的鉴别。 -上图为正常对照 -中图PD患者可见中脑腹外侧信 号较