胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（精品）课件

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 gastroenteropancreatic neuroendocrine Neoplasm（GEP-NEN) 南昌大学一附院肿瘤科 张凌 定义 神经内分泌肿瘤 （NEN）是一组起源于 肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性 肿瘤 所有NEN都有恶性潜能， 难以早期发现 大部分NEN生长缓慢 淋巴结和肝脏是最常见的转移部位 可以产生和分泌常见的激素 最常见于消化道，约占70-75% 非常罕见，发病率约5.25例/100,000人 200420032002200120002000199919981987199619951994199319921991199019891988198719861985198419831982198119801979197819771976197519741973 NENs发病率 NENs是罕见的肿瘤， 但在过去40年其发病 率不断上升 6.00 5.00 4.00 3.00 2.00 1.00 0 600 500 400 300 200 100 0 年 Annual age-adjusted incidence from Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 9 registry data Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):30633072 恶性肿瘤的发病率 神经内分泌肿瘤的发病率 SEER9SEER13SEER17 神经内分泌肿瘤的发病率（每100,000人） 神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学 其中”类癌”占56% 胰腺来源NET占30% 从有症状到诊断时间：5-10年 发病高峰年龄为60-70岁(10年) 5年生存率：病灶局限 98% 局部浸润 64% 82% 远处转移 18% GEP-NETs概述 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 (Gastroenteropancreatic neuroendocrine Tumours ， GEP-NETs) 由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成 原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺 GEP-NETs是胃肠道肿瘤中，发病率仅次于大肠癌的肿瘤 胃 NETs Imamura M. The Pancreas. 2nd ed. Blackwell; Oxford, 2008 胰腺 NETs Massironi S et al. World J Gastroenterol 2008; 14(35): 53775384. 回肠 NETs Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer 2008;113(10):265564.Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol 2008;26(18):306372 通过活检或手术切除获得肿瘤组织 病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测 TNM分期 ENETS 的 TNM分期系统 AJCC/UICC的TNM分期系统 NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程 提示NENs的 临床表现 基因检测 预后分层 TNM分期 分级 肿瘤类型 生化检查组织学诊断影像学 Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34. NANETS ENETS NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程 I. 提示NENs的临床表现 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻， 气喘，溃疡， 低血糖，皮肤病(风疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑) II. 生化检查 尿5- 羟引跺乙酸（5H1AA ），5- 羟色胺（5HTP）， 分离的间甲肾上腺素，血液血 清素，降血钙素，胰抑素，CgA， NKA ，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 类胰蛋白酶，组胺， NTx, 骨碱性磷酸酶 III. 基因检测 原癌基因 (RET) ，希佩尔- 林道综合症(VHL) ， MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D) IV. 肿瘤定位 小肠摄影，超声内镜(EUS) ，计算机断层扫描(CT) ，磁共振成象， 111铟-DTPA0 奥曲肽扫描，123I 間碘苄胍(123I MIBG)扫描，正电子成像术(PET) V. 组织诊断 CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素 Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34. 神经内分泌标志物的免疫染色 突触素和嗜铬粒蛋白A 增殖标志物的免疫染色 Ki67/MIB1 I. 必选项目 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色 激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色 诊断性/治疗性的肿瘤处理 血管标志物的免疫染色 血管侵犯 II. 可选项目 ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断 Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6. ENETS 必 检 项目 突触素 嗜铬粒蛋白 A 神经内分泌标志物的免疫染色 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒（ 80 nm）中的蛋白 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不 表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏表达 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳 性 Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6. 神经内分泌肿瘤诊断流程 神经内分泌肿瘤诊断流程 必 检 项目 Ki67/MIB1 增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性 Oberg K, Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010 有丝分裂计数，10HPF1 20 分级 G1 G2 G3 Ki67指数，%2 2 3-20 20 1. 2. 10HPF， 1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野 MIBI 抗体，在核标记最高区域中， 500-2000个肿瘤细胞的比例 ENETS 病理报告的要求 报告最低要求应包括： 标本类型 肿瘤的部位 肿瘤大小和数目 浸润深度和范围 核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数 神经内分泌标志物：Syn和CgA 切缘情况 淋巴结转移情况 特殊要求的细胞类型和功能活性 病理诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级 Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219. *NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, . 局限性疾病 手术切除 肝为主导的病变 手术切除 非胰腺NEN 系统化疗 消融治疗 考虑临床试验或其他研究药物 NEN治疗流程 诊断NEN 如果有症状可 以考虑切除原 发灶 胰腺神经内分泌NEN 靶向治疗，如舒尼替尼 或依维莫司治疗晚期胰 腺NET* 转移性疾病 生长抑素类似物 肝外病变 ESMO治疗流程 GEP-NET 手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞） WHO 1 Ki 67 20% 化疗 顺铂 + 足叶乙甙 替莫唑胺 + 卡培他 滨 + 贝伐单抗 SMS控制症状 靶向放疗 Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC 试验方案 Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 SMS： 生长抑素类似物 局限性病变 局限期治疗 手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切 除患者的5年生存期达到80-100%。 迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。 不同分期NEN预后情况 分化良好的NET分化差的NEC Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72. 局限期 其他治疗 症状控制 同广泛期疾病 常用药物 生长抑素类似物 质子泵抑制剂 辅助治疗 目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获 益 应当定期随访 Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52 Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74 Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66 治疗药物举例理由/注释 生长抑素类似物 (Category 2B) 奥曲肽 兰瑞肽 主要用于控制症状; 对控制疾病进展作用有限 化疗药物 链脲酶素 多柔比星 达卡巴嗪 5-FU 替莫唑胺 舒尼替尼 (cat 2B) 依维莫司 (cat 2B) 细胞毒性化疗药物疗效有限 联合化疗 链脲酶素 + 多柔比星 链脲酶素 + 多柔比星+ 5-FU 针对肝脏的治疗 (Category 2B) 动脉栓塞 栓塞化疗 (射频消融, 冷冻疗法, 微波) 可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的 一种选择 广泛期治疗（NCCN推荐） 局部无法切除疾病伴或不伴远处转移 *除特殊说明外，所有证据级别为2A级 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. V.1.2010. 细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限 目前常用的化疗药物有下列药物： 链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%）， 替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。 分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙 （缓解率约40-60%），通常缓解期较短。 1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA批准用于 神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。 Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 化 疗 20例患者 接受FOLFIRI双周方案 主要观察终点： 6个月的无进展率 6个月无进展率80%，24个月的总生存率65%，中位PFS9.1月，34度血液性毒性5例患者25% 20例患者入组，19例完成治疗并可评价疗效 13例患者（68%）获得影像学的SD，3例（16%） PD,3例不能评价 4例患者(21%)在12m维持SD 中位PFS 9.9m，OS 36.5m 毒性反应主要是腹泻、疲乏 卡培他滨安全可耐受，为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础 30例患者入组 卡培他滨 750mg/m2 2/日 d114，替莫唑胺 200mg/m2 d1014 28天 ORR70%(21 ) PFS 18m2y OS 92% 2004年2009年，25例患者入组 一线治疗失败后的PDEC获得71%的客观有效及稳定率 替莫唑胺可作为PDEC的二线选择 生长抑素类似物和-干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释 放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征） 这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但PROMID研究提示，生长抑素 类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应 对生长抑素类似物和-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑 素类似物联合-干扰素依然有效，-干扰素可以上调生长抑素2型受 体的数量。 Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 生 物 治 疗 PROMID研究：长效奥曲肽VS安慰剂 评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用 随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的期临床试验 2001-2008年，在德国18个研究中心开展 计划入组162例患者，有85例接受了治疗(n=42 奥曲肽LAR; n=43 placebo ） PROMID研究：长效奥曲肽vs. 安慰剂 主要终点 至疾病进展时间 次要终点 总生存期 症状控制率 生化指标缓解率 生活质量 不良事件 Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663. Octreotide LAR 30 mg (n=42) every 28 days Placebo (n=43) every 28 days 无法手术治愈的分化良 好的转移性中肠 NETs (n=85). IIIB期 PROMID研究：主要终点（至疾病进展时间） 06121824303642485460667278 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 Placebo, (n=43) Octreotide LAR (n=42) HR=0.34 P=0.000072 Median: 6.0 months 0 Median: 14.3 months Time since random allocation (months) HR = Hazard Ratio Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663. 06121824303642485460667278 PROMID研究：次要终点（总生存期） 1.0 0.8 0.6 Placebo Octreotide LAR HR=0.81 P=0.77 0.4 0.2 0 Time since random allocation (months) Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663. Patients(proportion) PROMID研究:TTP预测因素 符合下列情况的患治疗效果佳 肝脏肿瘤负荷10%(p0.0009) 奥曲肽LAR与安慰剂相比是否获益 与以下因素无关 NETs是否具有功能 CgA是否升高 推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠 来源神经内分泌肿瘤患者 GEP-NEN的靶向治疗 抗血管生成治疗 舒尼替尼 贝伐单抗 索拉非尼 Pazopanib 抗PI3K-AKT-mTOR信号转导通路 替西罗莫司 依维莫司 舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程 舒尼替尼 舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1, -2 和 -3, PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET1,2 非临床研究 在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中, 舒尼替尼: 减低肿瘤负荷并提高生存3 减少内皮细胞群 (抑制VEGFR)4 减少周细胞覆盖 (抑制PDGFR)4 I期临床试验 舒尼替尼治疗实体瘤的I期临床试验中包括4例非胰腺神经内分泌肿瘤患者,5 诱导1例确认缓解和1例 微效缓解/疾病稳定 II期临床试验 一项开放性，多中心研究，舒尼替尼 (50 mg/天 4/2)治疗66例晚期胰腺 NET6 患者，产生 16.7% PR, 56.1% SD 6月和中位TTP 7.7 月 1. Pfizer Inc. data on file. 2. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:32737. 3. Pietras K, Hanahan D. J Clin Oncol. 2005;23:93952. 4. Yao V, et al. EORTC-NCI-AACR, Prague, 2007, Abstract 78. 5. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535. 6. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310. 苹果酸舒尼替尼在中国尚未批准用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤 I期研究: 舒尼替尼抗肿瘤活性 计算机断层扫描 (CT)显示，腹膜转移的直肠神经内分泌肿瘤患者经舒尼 替尼治疗后出现客观缓解（持续21周） 抗肿瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中进行进一步研究 Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(1):2535 II期研究: 舒尼替尼治疗晚期NEN 目的 评价舒尼替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤（包括胰腺神经内分泌肿瘤和 非胰腺神经内分泌肿瘤，即类癌）的安全性和疗效 试验设计 开放性，双队列，平行设计 每天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周 主要研究终点 客观缓解率 (ORR) 如果缓解率 15% ，每个队列的患者数由38例扩大到63例 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410. II期研究: 至肿瘤进展时间 类癌 (n = 41) 中位 TTP: 10.2 月 95% CI: 9.2 to 17.4 胰腺神经内分泌肿瘤 (n = 66) 中位 TTP: 7.7 月 95% CI: 6.5 to 12.5 时间 (月) Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410. 02468101214161820 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 类癌 (n = 41) 中位 OS: 25.3 月 95% CI: 18.4 to NA 胰腺神经内分泌肿瘤 (n = 66) 中位OS尚未达到 时间 (月) Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410. 02468101214161820222426283032 II期研究: 总生存期 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 II期研究: 结论 舒尼替尼在晚期NET患者中有抗肿瘤活性 在胰腺神经内分泌肿瘤患者中的ORR (16.7%) 高于类癌患者 (2.4%) 最常见的治疗相关性毒性为全身性的（疲劳和食欲减退）或胃肠道的 （腹泻和恶心） 基于上述发现，舒尼替尼进行3期随机方案研究 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410. 期研究：舒尼替尼治疗晚期胰腺神经内 分泌肿瘤的疗效和安全性 随 机 化 入组标准 分化良好的恶性神经内 分泌肿瘤 (CDD)* III期研究: 随机，双盲研究设计 A组 舒尼替尼 37.5 mg/天 口服, 持续用药 1:1 主要研究终点: PFS Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13. 在过去12个月中疾病进 展 不适合根治性治疗 地域分层均衡 欧洲, 亚洲, 美国/澳大利亚 N = 340 (计划) *最佳支持治疗. 允许应用生长抑素类似物 既往舒尼替尼每日剂量: Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009;27:406875 George S, et al. Eur J Cancer 2009;45:195968 Barrios CH, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:429 次要研究终点: OS, ORR, t至肿瘤缓解时间 (TTR), 缓解期, 安全性, 患者报告的结果 B组 安慰剂* 试验关闭后 (由于死亡、严重不良事件和 PFS的差异), 患者可以开放性进入舒尼 替尼组治疗 试验NCT00443534 或 NCT00428220 人口学特征和基线特征 自2007年6月至2009年4月供入组171例患者 舒尼替尼 (n = 86) 安慰剂 (n = 85) 中位年龄 (范围) , 岁 65 岁, n (%) 56 (2584) 22 (26) 57 (2678) 23 (27) 性别, n (%) 男性 女性 42 (49) 44 (51) 40 (47) 45 (53) ECOG状态评分, n (%) 0 1 2 53 (62) 33 (38) 0 41 (48) 43 (51) 1 (1.2)* 种族, n (%) 白人 亚裔 其他/不确定的 48 (56) 13 (15) 25 (29) 53 (62) 10 (12) 22 (26) *方案违背 根据当地法规，不是每一个参与国家都需要常规收集种族资料 Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13. 基线肿瘤特征 舒尼替尼 (n = 86) 安慰剂 (n = 85) 肿瘤功能性, n (%)* 非功能性 功能性 胃泌素瘤 胰高血糖素 胰岛素瘤 VIP瘤 生长抑素瘤 其他 未确定 42 (49) 9 (10) 3 (3) 2 (2) 0 1 (1) 10 (12) 19 (22) 44 (52) 10 (12) 2 (2) 2 (2) 2 (2) 0 5 (6) 20 (24) Ki-67 指数 有Ki-67指数报告的患者, n (%) 2% 25% 510% 10% 36 7 (19) 16 (44) 5 (14) 8 (22) 36 6 (17) 14 (39) 10 (28) 6 (17) *肿瘤的功能性由研究者报告 Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13. 基线疾病特征 舒尼替尼 (n = 86) 安慰剂 (n = 85) 中位 (范围)自疾病诊断时间, 年*2.4 (0.125.6)3.2 (0.121.3) 远处转移, n (%)患者 任何部位 (包括肝) 肝外转移 82 (95) 21 (24) 80 (94) 34 (40) 病灶数目, n (%) 患者 1 个病灶 2 个病灶 3 个病灶 未报告 30 (35) 31 (36) 24 (28) 1 (1) 23 (27) 26 (31) 35 (41) 1 (1) *N = 每组85例Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13. 既往治疗和伴随生长抑素类似物（SSA）应用 *包含了在第一次服用试验药物之前接受SSAs（主要为奥曲肽，醋酸奥曲肽和兰瑞肽）的患者，无论在之后是否继续持续接受 SSAs治疗直至研究中. Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13. 舒尼替尼 (n=86) 安慰剂 (n=85) 既往治疗, n (%) 手术 放射治疗 化疗栓塞 射频消融 经皮无水酒精注射 SSA 既往系统治疗 n (%) 任何治疗 链脲霉素 蒽环类药物 氟脲嘧啶 伴随应用SSA治疗, n (%) 研究开始前应用并持续应用 在研究过程中开始应用 76 (88.4) 9 (10.5) 7 (8.1) 3 (3.5) 1 (1.2) 21 (24.4) 57 (66.3) 24 (27.9) 27 (31.4) 20 (23.3) 17 (20.5) 15 (18.1) 2 (2.4) 77 (90.6) 12 (14.1) 14 (16.5) 6 (7.1) 2 (2.4) 19 (22.4) 61 (71.8) 28 (32.9) 35 (41.2) 25 (29.4) 18 (22.0) 12 (14.6) 6 (7.3) 患者比例 无进展生存期 (主要研究终点) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0510152025 863919400 85287210 Number at risk 舒尼替尼 安慰剂 时间 (月) 舒尼替尼 安慰剂 中位 PFS 11.4 月 (95% CI 7.4, 19.8) 5.5 月 (95% CI 3.6, 7.4) HR=0.42 (95% CI 0.26, 0.66) P5% 自诊断时间 2% RR 22%) 2/3 的患者因疾病进展以外的原因停药 (毒性) 胰腺NET (N=35)类癌 (N=42) 部分缓解 (%) 微缓解(%) 6月无进展生存率(%) 无进展生存期 (月) 11 14 72 11.9 7 7 58 7.8 Hobday, TJ, et al. ProcASCO 2007, abstract 4504. Pazopanib作用机制 酶亲和力谱 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR- PDGFR- c-Kit Kiapp (nM) 15 8 10 30 14 2.4 一种针对靶点VEGFR, PDGFR, 和c-Kit的口服抗血管生成抑制剂 在2期临床研究中显示对晚期肾癌 有一定疗效1 Hutson TE, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl):18S:5031. Pazopanib II期实验设计 Pazopanib 800mg/天 + 奥曲肽 Pazopanib 800mg/天 + 奥曲肽 Yes 1 of 20CR/PR ? No Yes 3 of 20CR/PR ? No 扩大样本 量至30例 停止 扩大样本 量至30例 停止 类癌患者 胰腺 NETs 主要终点: 客观缓解率 次要终点 : 无进展生存期, 功能CT (fCT)检测的血流 Phan et al, A prospective, multi-institutional phase II study of GW786034 (pazopanib) and depot octreotide (sandostatin LAR) in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC), abs 4001 presented at the 2010 ASCO; Chicago, USA, June 2010. 类癌 (n=20) 胰腺