胡国清结肠癌靶向课件

结直肠癌化疗联合靶向 药物治疗的优势方案介绍 胡国清 华中科技大学同济医院肿瘤中心 开普拓FDA批准的联用方案 CPT-11LV5-FU推注5-FU静滴用药周期 静滴 (Douillard)* CPT11 180mg/m2 90min 第1天 LV 200mg/m2 2h 第1，2天 5-FU 400mg/m2 第1，2天 5-FU 600mg/m2 22h 第1，2天 2周一个疗程 推注 (Saltz/IFL)* CPT-11 125mg/m2 90min 第1,8,15,22天 LV 20mg/m2 第1，8，15 ，22天 5-FU 500mg/m2 第1，8，15 ，22天 6周一个疗程 *这两个方案已经得到FDA的批准，详细情况请参见产品说明书。 西妥昔单抗与贝伐单抗的比较 Bleeding possible, wound-healing complications No complications 围手术期应用 Hypertension, thromboembolic events Acne-like skin rash 特有的不良反应 +?+RR with FOLFOX +RR with FOLFIRI First/Second lineFirst/Second/third line注册适应证 ?Yes单药可否应用 VEGF proteinEGF receptor靶点 贝伐单抗西妥昔单抗特点 靶向药物联合化疗方案的选择？ FOLFIRI XELIRI C225贝伐单抗 FOLFOX XELOX Question1： FOLFIRI是否是与西妥昔单抗 联合的最佳化疗方案？ 西妥昔单抗与晚期结直肠肿瘤 BOND NCIC-CO-17 CRYSTAL 二线线 一线线 三线线以上 西妥昔单抗的应用已全线覆盖晚期结直肠肿瘤治疗 核心问题：与之配伍的化疗方案中，FOLFOX和FOLFIRI哪个更优？ 化疗联合西妥昔单抗 BOND研究(II期) 二线线研究(IRI失败败后) 西妥昔单单抗+IRI原方案 vs. 西妥昔单单抗单药单药 主要终终点：ORR 西妥昔单单抗注册研究 EPIC研究(III期) 二线线研究(OXA失败败后） 西妥昔单单抗联联合伊立替 康单药单药 VS. 伊立替康单药单药 主要终终点： OS OPUS研究(II期) 一线线研究 西妥昔单单抗联联合FOLFOX VS. FOLFOX 主要终终点：ORR CRYSTAL研究(III期) 一线线研究 西妥昔单单抗联联合FOLFIRI vs. FOLFIRI 主要终终点：PFS nCRYSTAL研究（III期） 奠定了FOLFIRI作为标准方案，联合西妥昔单抗一线治疗晚期 结直肠肿瘤的地位 nOPUS研究（II期） 观察了KRAS状态与西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗转移性 结直肠癌疗效之间的关系 nBOND-1研究（注册临床） 评价了伊立替康一线治疗失败后，在二线重新使用伊立替康的 价值 nEPIC研究（III期） 评价了含奥沙利铂的方案一线治疗失败后，二线使用伊立替康 联合西妥昔单抗的价值 概 述 FOLFIRI + CetuximabFOLFIRI + Cetuximab Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks) + Cetuximab (IV 400 mg/m2 on day 1, then 250 mg/m2 weekly) FOLFIRIFOLFIRI Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks) EGFR-EGFR- expressing, expressing, 1st line mCRC 1st line mCRC patientspatients PFSPFS N=611 N=610 CRYSTAL TRIAL （2007 ASCO） n研究终点 n主要终点: PFS n次要终点: 总生存,缓解率，有效时间，安全性，生活质量 n样本量: 189 中心， 1,221例患者 Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000) CRYSTAL trial: Primary endpoint PFS subgroup:liver metastases only Progression-free survival time (months) 02468101214161820 PFS estimate 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Cetuximab + FOLFIRI, n=122 FOLFIRI, n=134 HR = 0.637; 95% CI = 0.432-0.941 Stratified log-rank p-value = 0.023 9.2 mo 11.4 mo Subjects at risk FOLFIRI alone1341159368361863741 Cetuximab + FOLFIRI 12210084745126156211 CRYSTAL trial: 独立委员会评估的缓解率 p-value* = 0.0038 FOLFIRI % Cetuximab + FOLFIRI % CR PR SD PD 0.3 38.4 46.7 9.0 0.5 46.4 37.4 8.8 ORR 95%CI 38.7 34.8 - 42.8 46.9 42.9 - 51.0 DCR*85.584.3 *Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test * DCR: disease control rate CRYSTAL trial:以治愈为目的的手术 *CMH test n=599 / groupn=599 / group p=0.0034* odds ratio 3.0 95% CI: 1.4 - 6.5 FOLFIRI alone Cetuximab + FOLFIRI 4.5 9.8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Percentage (%) n=134 / n=122 No residual tumor in patients with liver metastases ITT population (pre-planned) Liver metastases only population (exploratory) ITT人群KRAS野生型KRAS突变型 FOLFIRI FOLFIRI+ Cetuximab FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab 患者数 599599ORR (%) 3947 43594036 P=0.0038 P=0.0025P=0.46 PFS (months) 8.08.98.79.98.17.6 HR 0.85 0.681.07 P值 P=0.048 P=0.017P=0.75 CRYSTAL 研究ITT人群与KRAS不同状态患者 疗效数据对比主要终点 PFS KRAS 突变率 35.6%（192/540） KRAS 表达状态和疗效的相关性 次要终点: 缓解率 p=0.0025a FOLFIRIFOLFIRI + Cetuximab aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) test KRAS 野生型 (n=348)KRAS 突变型 (n=192) p=0.46a FOLFIRIFOLFIRI + Cetuximab KRAS 表达状态和疗效的相关性 次要终点: 缓解率 p=0.0025a FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) test KRAS 野生型 (n=348)仅仅有肝脏转脏转移的KRAS野生型 (n=67) p=0.025a FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab (n=176)(n=172) (n=32) (n=35) ITT人群与KRAS不同状态患者 疗效数据对比次要终点（生存期OS ） ITT 人群KRAS野生型KRAS突变型 FOLFIRI FOLFIRI+ Cetuximab FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab (n=599)(n=599)(n=176)(n=172)(n=87)(n=105) 生存期 (OS) （95CI) 18.619.92124.917.717.5 (16.9- 19.8) (18.5- 21.3) (19.2- 25.7) (22.2- 27.8) (14.4- 20.6) (15.6- 20.2) 风险比 （95CI) 0.93 (0.81-1.07) 0.84 (0.64-1.11) 1.03 (0.74-1.44) P值P=0.3P=0.22P=0.85 中位随访时间：30个月 FOLFOX4+Cetuximab FOLFOX4+Cetuximab FOLFOX4FOLFOX4 ORRORR uEndpoints Primary endpoint: Overall confirmed response rate Secondary endpoints: PFS, OS, Rate of curative surgery for metastases, safety N=169 N=168 OPUS study: 研究设计 EGFR EGFR Expressing Expressing mCRCmCRC Carsten Bokemeyer et al. J Clin Oncol 27:663-671. OPUS study疗效结果 疗效结果 FOLFOX N=169 FOLFOX+ Cetuximab N=168 P RR(%) ITT人群 36460.64 RR(%) ECOG PS0/1 36.849.00.032 Median PFS (months) 7.27.2 Hazard ratio for PFS 0.930.62 OPUS studyPFS（KRAS Wide and mutant type) Median PFS: 7.7mo vs. 7.2mo P=0.017 Median PFS: 5.5mo vs. 8.5mo P=0.0192 OPUS studyOS（KRAS Wide ） 2009 ESMO abstract:6077 Cetuximab(400mg/mCetuximab(400mg/m 2 2 d1,250mg/md1,250mg/m 2 2 qwqw) ) +Irinotecan(350mg/m+Irinotecan(350mg/m 2 2 ,q3,q3 w) w) Irinotecan(350mg/mIrinotecan(350mg/m 2 2 ,q3w),q3w) SurvivalSurvival uEndpoints Primary endpoint: Survival Secondary endpoints: PFS, RR, DCR, Safety, QoL u Sample Size: 1,298 patients in 221 centers N=648 N=650 EPIC study: 研究设计 经经经经氟尿氟尿嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶 和奥沙和奥沙 利利铂铂铂铂治治疗疗疗疗失失败败败败的的 mCRCmCRC患者患者 Alberto F. Sobrero et.al J Clin Oncol 26:2311-2319 Response and Disease Control Rates Cetuximab + Irinotecan N (%) Irinotecan N (%) CR9 (1.4)1 ( 0.2) PR97 (15)26 ( 4.0) ORR16.4%4.2% p-value = XELOX/FOLFOX + XELOX/FOLFOX + CetuximabCetuximab XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX 1st line mCRC 1st line mCRC patientspatients OSOS MRC COIN研究进一步证实 n研究终点 n主要终点: KRAS野生型肿瘤患者OS n样本量: 1630例患者 Maughan T et al. 2009ESMO Abstract. 6LBA MRC COIN研究：研究结果 n1350例(80%)患者进行了KRAS基因分型，724例（56%）患者为 KRAS野生型，561例（43%）患者为KRAS突变型 KRAS野生型化疗 化疗联合西妥昔 单抗 P（HR） OS（月）17.917.00.68（1.038） PFS（月）8.68.60.60（0.959） KRAS突变型化疗 化疗联合西妥昔 单抗 P（HR） OS（月）14.813.60.80（0.976） 结论: 在本项临床试验中，化疗（FOLFOX）联合西妥昔单抗的方案不能延长KRAS野生型患者的PFS 或OS 当选择使用化疗（FOLFOX）联合西妥昔单抗时必需谨慎 Question2： 伊立替康是否是与贝伐单抗 联合的最佳化疗方案？ 化疗联合贝伐单抗 AVF2107g研究(III期) 一线线研究 贝贝伐单单抗+IFL vs. IFL vs.贝贝 伐单单抗+5-FU/FA 主要终终点：OS 贝贝伐单单抗注册研究 AIO研究(II期) 一线线研究 贝贝伐单单抗联联合XELIRI VS. 贝贝伐单单抗联联合XELOX 主要终终点： PFS rate after 6 months MEXICO研究(II期) 一线线研究 贝贝伐单单抗联联合XELIRI VS. 贝贝伐单单抗联联合FOLFIRI 主要终终点：Crude PFS at 6 months BICC-C研究(III期) 一线线研究 贝贝伐单单抗联联合FOLFIRI vs. 贝贝伐单单抗联联合IFL 主要终终点：PFS nAVF2107研究（III期注册临床） 观察贝伐单抗联合IFL一线治疗转移性结直肠癌的疗效，由此FDA批准贝伐单抗 用于一线治疗晚期结直肠癌 nBICC-C Period 2（III期） 奠定了FOLFIRI作为标准方案，联合贝伐单抗一线治疗晚期结直肠肿瘤的地位 nACCORD13(MEXICO）研究 验证了XELIRI或FOLFIRI联合贝伐单抗对转移性结直肠癌具有相似的疗效，且 XELIRI的耐受性更好 nAIO研究（II期） 评价XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)或XELIRI(卡培他滨+伊立替康)与贝伐单抗 联合一线治疗mCRC的疗效和安全性 概 述 AVF2107: III期关键性研究 nIII 期，随机、对照 n入选925例 n403例接受伊立替康 + 5-FU/FA + Avastin n412例接受伊立替康 + 5-FU/FA n110例接受5-FU/FA + Avastin n主要终点：总生存（OS） n次要重点：无进展生存（PFS)、RR、缓解时间、生活 质量 Hurwitz et al New Hurwitz et al New EnglEngl J Med 2004;330:2335-42. J Med 2004;330:2335-42. AVF2107 : III期关键性研究 IRI：125 mg/m2/wk IV x 4 wk, q6w 5-FU：500 mg/m2/w IV 推注 x 4 w, q6w LV：20 mg/m2/w IV 推注 x 4 w, q6w BV：5 mg/kg q2w IRI：125 mg/m2/w IV x 4 wk, q6w 5-FU：500 mg/m2/w IV 推注 x 4 w, q6w LV：20 mg/m2/w IV 推注 x 4 w, q6w 5-FU: 500 mg/m2/w IV 推注 x 6 w, q8w LV: 20 mg/m2/w IV 推注 x 6 w, q8w BV: 5 mg/kg q2w Hurwitz et al. ASCO, 2003. Abstract 3646. 2003. Hurwitz et al. ASCO, 2003. Abstract 3646. 2003. Hurwitz et al. ASCO GI Cancers Symposium, 2004.Hurwitz et al. ASCO GI Cancers Symposium, 2004. N=403 N=412 N=110 随 机 分 组 （备注：第三组在完成110例后关闭） AVF2107 : 结果 IFL/Avastin (n=402) IFL (n=411) P OS (中位, 月)20.315.624 mos Fuchs CS, et al. J clin Fuchs CS, et al. J clin OncolOncol, 2007; 25: 4779-86, 2007; 25: 4779-86 Fuchs CS, et al. J clin Fuchs CS, et al. J clin OncolOncol, 2008; 26: 689-690, 2008; 26: 689-690 FOLFOX + cetuximab FOLFIRI + cetuximab FOLFOX + bevacizumab FOLFIRI + bevacizumab BICC-C period 2 54% vs 47% (period 1 & 2 ) N1696638% (vs 38%) CRYSTAL(WT) *59% (vs 43%) OPUS(WT)*61% (vs 37%) FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗 mCRC的临床研究结果（R R） FOLFOX + cetuximab FOLFIRI + cetuximab FOLFOX + bevacizumab FOLFIRI + bevacizmab BICC-