精神分裂症临床试验的解读课件

精神分裂症临床试验的解读 Translating Schizophrenia Research into Clinical Practice 上海市精神卫生中心 黄继忠 一、引言 n从临床研究到临床实践：如何解释统计学结果 ？如何识别研究中的偏差和谬误？ n某种新药疗效研究的结果与研究出资方存在某 种关联，仅选取最满意的结果和发表最显著的 阳性作用可致结果偏移 n临床医生掌握方法学、统计学要点结合精神分 裂症研究现状，才能提高分析和判断能力 二、统计学要点及相关问题 n研究设计 n随机化 n盲法 n病例数 n入选标准 n终末点 n统计分析 n对照药物和剂量 n系统综述和荟萃分析 n效应值 n事实还是可能 n结果的表述 （一）研究设计 研究设计方法与说明 n解释性试验（explanatory trial）： 一种严格的设计方法，试图将研究人 群尽可能地同源化，主要研究结果通常 为疗效（efficacy），缺点是研究结果不 一定能代表日常临床实践中的患者 n实用性研究（pragmatic trial）： 以提供尽可能符合临床实践的结果作为研究 目的，入选标准通常相当宽泛，评定方法简单 易行而又贴近实际，病例数要求很高 重点在于检查药物的效益，反映真实的临床 问题，通常只看简单的结果如医生的临床总体 印象而非复杂的量表，判断对临床是否更有用 （一）研究设计 研究设计方法与说明 n系统性综述（systematic review）： 首先是对同类研究的方案提出明确的 要求，然后采用严格的方法完成综述， 具体包括背景、对象、搜寻策略、选择 标准、资料收集和分析、主要结果、综 述者的结论，每部分都有严格和详尽的 描述 （一）研究设计 研究设计方法与说明 n荟萃分析（meta analysis）： 采用结合所有同类或相似的研究结果 重新进行统计学处理，产生对一种效应 或作用大小的平均估计分布比较。系统 性综述也经常采用荟萃分析来摘要结果 的比较，但系统性综述并非一定采取此 类方法 （一）研究设计 研究设计方法与说明 n平行设计（parallel design）：研究中同时安排 一组病例接受药物A治疗，另一组则接受药物B 治疗 n交叉设计（cross-over design）：研究前半段A 组先接受X治疗，B组同时接受Y治疗；完成后 经清洗期将2组治疗转换为A-Y和B-X n非劣效性设计（non inferiority design）：一种 试图显示验证药物与公认的对照药物至少具有 同等疗效的研究方法 （一）研究设计 研究设计方法与说明 n随机化（randomization）： 一种将受试者随机分配为2种或2种以上的治疗组别 的程序，如掷币法、计算机产生的随机数字表等，以 保证患者按概率被分配至治疗组，两组间除所分配的 治疗不同外，其他都无明显差异而就不同的治疗进行 比较，避免研究者将某种新的治疗分配至他们认为疗 效可能更好的患者。随机化不一致或不完全会影响试 验结果，采用计算机编程的随机表，并由与试验无关 的独立人选安排分组最为合适 文献发表时应清晰描述所用随机化的方法和所用程 序的严格性的统计学估计 （二）研究设计 统计分析方法与说明 n盲法（blinding）： 一种将治疗内容隐去，避免受试者和研究者知悉 的程序。单盲是指仅有一组人员不知悉其进行的治 疗的具体内容，双盲则要求受试者和研究者双方均 不了解其进行的治疗的具体内容，与之相对的是开 放试验，无任何隐蔽成分，但同样可随机化。 抗精神病药试验中，患者和医生难免知道所用药 物，如氟哌啶醇易致EPSs，就需在两组治疗中同时 给予抗胆碱药来避免其发生 （二）研究设计 统计分析方法与说明 nITT人群（intention to treat）：所有进 入正式试验阶段的病例均纳入最终的统 计分析 nPP人群（per protocol）：只有严格按照 试验方案的规定完成的病例才纳入最终 的统计分析 （二）研究设计 统计分析方法与说明 nLOCF（last-observation-carried-forward） ：研究中如果有一位病例未完成整个试验周 期而提前终止，其终止前的最后一次评定值 即作为终末点评定值纳入统计分析 nOC（observed cases）：只有完成整个试验 周期的病例被纳入统计分析 （二）研究设计 统计分析方法与说明 n内部效度（internal validity）：界定某种 研究结果所反映的某种治疗药物与某种 疾病之间构成真正的因果关系的参数 n外部效度（external validity）：界定某 种研究结果所能反映的更为广泛人群的 因果关系的参数 （二）研究设计 统计分析方法与说明 n疗效（efficacy）：某种治疗手段对某种 明确的人群所患某种疾病的治疗效果（ 主要是症状） n效益、功效（effectiveness）：比疗效的 概念更宽泛，可有一系列结果构成评价 的内容，如疗效、耐受性、治疗费用和 功能状态等，可作为某种治疗对一般人 群中所患某种疾病的治疗效果来理解 （二）研究设计 统计分析方法与说明 n作用大小（power）：是指如果真正呈现结果 时，识别显著差异性的可能性（probability） ，它依赖于影响的大小、变异性以及人群样本 大小而异 nP值（P-value）：是指在单独机会中出现此结 果的可能性，如P=0.05，意味着存在5%的可 能性 n置信区间（confidence interval）：在一明确的 保证度内，某种作用真实的大小范围，如95% 置信区间即指某种作用在特定范围时，其真实 的价值包含95%的真实性 （二）研究设计 统计分析方法与说明 n危险性（risk）：指发生某一事件的病例 数与所有该组病例数之比，以a/（a+b） 表示 n相对危险度（relative risk）：指某种治 疗或干预组发生某一事件的危险性与对 照组的危险性之比， 以a/（a+b）/c/（c+d）表示 （二）研究设计 统计分析方法与说明 n危险差（risk difference，RD）：指某种 治疗或干预组发生某一事件的风险与对 照组同一风险的差值， 以a/（a+b）-c/（c+d）表示 n比数比（odds ratio，OR）：指治疗或 干预组发生某一事件的概率与对照组概 率之比，以（a/b）/（c/d）表示 （二）研究设计 统计分析方法与说明 疾病 + - 治疗或影响因素 + a b a+b - c d c+d a+c b+d a+b+c+d a：治疗组中出现某种事件的例数 b：治疗组中未出现某种事件的例数 c：对照组中出现某种事件的例数 d：对照组中未出现某种事件的例数 （二）研究设计 统计分析方法与说明 （三）研究设计的关键因素 n设计是研究的关键，正确的设计必须依 据一些因素如某种疾病的患病率和发病 率来科学地提出问题，了解现有的研究 进行得如何，构成研究的主要内容是什 么？ n病例对照研究（case-controlled series） ： 对照组用于澄清危险因素对某一特定疾病 的影响，如某药的不良反应，将研究人群分为 疾病/不良反应组和无病/不良反应组，后者即 为对照组，可通过特别选择与治疗组相匹配， 包括年龄、性别、文化程度等，构成匹配的病 例对照研究，用于快速识别某种趋势而形成新 的假设，费用低但受多种未知因素的影响而易 产生偏差 （三）研究设计的关键因素 n双盲随机对照试验（DBRCT）： 以比较两种不同治疗或一种治疗与安慰剂之 间的疗效为基础，一直到事先确定的研究结束 时点的比较，与病例对照研究的区别是研究者 能主动安排或布置针对某种特定人群的治疗或 干预。缺点是对象局限，精神分裂症患者中仅 913%满足RCT要求。 技术要素：随机化的真实、盲法的水平、纳 入的病例数、治疗组和对照组的明确 （三）研究设计的关键因素 n病例数（样本大小）： 影响试验结果的显著性，病例数越多，结果可能就 越精确，置信区间就越狭窄，就越能反映两种治疗的 统计学差异。与安慰剂比较，统计学差异就易出现， 病例数相对就较少，如与活性药物对照，就需要更多 病例数才可保证统计学差异性的显现。样本大小在研 究前即应明确，可根据以往同类对照研究或有临床意 义的作用来决定，也可用计算机程序来决定 目前精神分裂症研究的样本太小（5060例），无 法作出有显著统计学意义的结论。大样本要求更多来 源和时间才能完成，同时还受脱落病例的影响，高脱 落率影响试验质量，有的短期研究的脱落率达50%， CATIE脱落率高达74% （三）研究设计的关键因素 n病例数（样本大小）： 纳入患者数和总计脱落率影响RCT的结果，高脱落 率使统计学分析复杂化，虽然可用LOCF，但LOCF明显 依赖于脱落患者在治疗过程中真实的前提假设，文献 阅读时应仔细检查 交叉设计可减少病例数，但为避免前一种治疗的后 遗效应而须设计一个足够长的清洗期，对精神分裂症 常不可行，因患者对某种治疗有效，然后在清洗期给 予安慰剂时并不一定复发或恶化。 高质量的小样本研究可产生新的假设，但仍需要更 大样本试验进行验证 （三）研究设计的关键因素 n入选标准（eligibility criteria）： 明确入选标准应包括人群、药物的作用对象和适用 范围、伦理学考虑 入选标准严格，结果的信度相对较低，有利于统计 分析和组间差异性产生，但结果过于特异性而不能代 表临床普遍性；入选标准宽泛，统计处理增加麻烦， 但结果更贴近临床和一般人群。选择严格的入选标准 可提高研究的内在效度，但降低了外在效度，两种效 度与疗效和效益的概念有关，疗效常指某种药物在对 照试验中对某种理想人群健康的影响，效益不但包含 疗效，还包含耐受性、费用和社会功能 疗效试验是一种新药研发所含的基本内容，临床实 践常只能从中部分获益 （三）研究设计的关键因素 n入选标准（eligibility criteria）： 从一项研究的开始，就产生愿意参与和拒绝参与的 患者之间的差异，仅15%有资格参与抗精神病药试验 的患者最终入组，此差异限制了研究结果向普通人群 的延伸 知情同意书的两难 研究发表时应全面描述入组资格、计划和执行过程 ，包括完整的入组标准、计划纳入数和实际纳入数 CONSORT STATEMENT（Consolidated Standards of Reporting Trials）：通过流程图改善报道质量，成 为许多杂志投稿的先决条件，包括有资格入选的例数 、真正入选的例数、脱落例数和实际完成例数 （三）研究设计的关键因素 n终末点（end point）： PANSS或BPRS的终末点评分有助于判别患者病情的 严重程度和明确对试验人群的作用，但评定的解释并 非呈直线关系，例如，将PANSS减分率（与基线比较 ）20%作为有效的定义意味着什么？在两种抗精神病 药之间，终末点PANSS总分存在2分差别又意味着什么 ？BPRS在基线时评分为60分意味着什么？事实上， BPRS从基线的减分率达到20%作为有效的定义在CGI 的改善程度极小，研究持续越久，BPRS减分（客观减 分）与CGI减分（主观减分）间的差距就越明显 （三）研究设计的关键因素 n终末点（end point）： 既然PANSS和BPRS存在上述问题，为何不 常规使用CGI呢？因为CGI是一种更为直观的工 具，其特性在深度上未经检验，且CGI评分可 因临床医生的认识而不同，例如，对严重疾病 （severe ill）或轻微疾病（mildly ill）的认识 上的差异 （三）研究设计的关键因素 n统计分析： 统计方法的选择可明显影响研究结果，当脱落率很 高时，对统计分析极具挑战性，常用LOCF法。例如， 1项6周的研究中，1例患者在治疗后2周末中断治疗， 便将2周末的评分作为终末点分析的数据来类推，而将 最后一次观察用于以后相同患者显然可能引起偏差。 另一方法是只包括完成病例（OC法），但在样本量减 少的同时，人群特点可能因排除脱落病例而发生改变 每一个研究组人群的数量和脱落数非常重要 （三）研究设计的关键因素 n统计分析： 长期以来，新型抗精神病药与传统抗精神病药之间 的直接对照研究总是希望得出统计学显著差异性，但 事实上疗效差异可能并不存在而时统计过程出现问题 ，因而只需保证新药不劣于标准对照药即已符合研究 要求，如果两种治疗在相同范围内都有效即为“非劣效 性（Non-inferiority）”，但对比较的范围如何确定仍是 一个问题，如果过于宽泛，则非常容易得到“非劣效性 ”的结果 （三）研究设计的关键因素 n对照药物和剂量： 一种新药与安慰剂对照可能增加阳性结果的 可能性，但对已经接受过药物治疗的精神分裂 症患者使用安慰剂治疗在伦理学欠妥，故RCT 更多将标准的抗精神病药作为对照，如氟哌啶 醇，但因高EPSs发生率只能选择其他，如奋乃 静在CATIE中成为对照药物。 （三）研究设计的关键因素 n对照药物和剂量： 选择合适的对照药物后，剂量安排可能影响结果， 系统综述和荟萃分析已发现合适的剂量对新型抗精神 病药的作用十分重要。Breier（2005）发表的齐拉西 酮80160mg/d与奥氮平515mg/d治疗住院精神分裂 症患者的短期疗效对照试验，结论为两药疗效无显著 差异性，但事实上不能证明奥氮平20mg/d的疗效，之 后又进行奥氮平520mg/d的完整剂量与齐拉西酮 80160mg/d比较，结果显示奥氮平的疗效要优于齐 拉西酮，但齐拉西酮200mg/d的疗效又会产生何种结 果呢？说明剂量调整会影响不同药物之间疗效的判断 ，研究设计时合适的剂量安排非常重要！ （三）研究设计的关键因素 （四）系统综述和荟萃分析 nCochrane系统综述在评估某种治疗作用的权威 性严格的方法学设计，文献复习前首先完成 一份方案（protocol），包括搜寻策略、所分 析研究的入选与排除标准、结果参数的定义、 评价某项研究的结果，将符合要求的不同研究 的结果合并后产生一个总效应值。避免一般综 述中一些可能有偏差的资料来源，因为一般综 述中作者可能编辑其熟悉的一些研究而得出某 种结论，其个人观点可能进一步扩大偏差 对收集的研究结果，系统综述常采用荟萃分 析方法客观、量化地统计，结合一些类似研究 的结果作出一个全面的集合效应值的估计，并 因增加了样本量而克服了小样本研究的限制。 荟萃分析的主要方法学难点在于评价不同研 究的相似性是否足以合并在一起，即所谓“苹 果与橘子”的问题，荟萃分析至少能对可利用 的资料进行客观分析而产生更为有力的结论， 可解释为什么结论有时不同于原来的单项RCT 研究 （四）系统综述和荟萃分析 n效应值：主要描述两种治疗间差异的大小，不仅解释 研究结果，还是荟萃分析的主要评定方法，产生一个 联合效应估计。危险性评定包括RR、RD和OR用于描 述二分法结果的效应值大小（是/否的答案，如疾病、 死亡）；均差或标准差描述连续性结果的效应值大小 （如血压，在终末点的均值），标准化方程如Cohens d或Hedges g来表示两种均值的标准差，例如， PANSS评分改善所得0.3的SD与另一治疗间的比较。 结果解释的困难而更偏向使用二分法结果和其效应 值大小评定。 （四）系统综述和荟萃分析 n效应值：危险性是指某种结果发生的可能性，如氟哌 啶醇治疗1年的复发率为23%即等于复发的危险性或在 4个患者中有1个会复发；危险性的计算须从观察中该 疾病发病率获得，RD值必须减去另一治疗可能导致相 同结果的危险性，如氟哌啶醇治疗时的复发率减去某 新药治疗的复发率即23%-15%=8%；RR值是两种治 疗间的危险性之比，如15%/23%=65%，即新药治疗 时复发危险性减少了1-0.65=35%。在病例对照研究中 RR值可计算，且该疾病较少见时，OR值与RR值相当 ，当研究完全以人群为基础时，应使用发病率来计算 （四）系统综述和荟萃分析 n效应值：研究发表时通常选择最令人信服的风险评估 方法，例如，上述8%的RD显得相当有限，转换为治 疗必须例数NTT（number need to treat）时，即为RD 的倒数（1/RD），可得1/8%13，提示必须有13例患 者接受新型抗精神病药而非氟哌啶醇才能避免一次复 发，同一结果的不同描述能留下不同的印象，如选择 35%这一RR差值更能产生深刻印象。从两种数字看都 是正确和有意义的，但作用的大小更依赖所采用的表 现方法，因此，关键在于读者能看到数字背后的计算 原理。选择RR还是RD，应让读者看到危险性评估的真 正临床意义。 （四）系统综述和荟萃分析 n效应值：研究中效应值大小的临床重要性还取 决于某种结果的严重性，如在两种治疗中，1 年内出现一过性头痛的危险性分别为1%和5% ，即RR=5，RD=4%，这一数据可能并不具有 临床意义，但如果这一数据与死亡危险相关时 ，就显示出两种治疗在致死风险中存在显著区 别和重要的临床意义 （四）系统综述和荟萃分析 n事实还是可能（Truth or Chance）： P值和置信区间（confidence interval ，CI）的判定使结果更可靠 nP值：描述单一情况下产生效应的机会，如果 机会5%，通常认为相关效应的强度不可能因 单一情况而发生，相同试验被重复20次时，可 能其中有1个试验会因单一机会（偶然性）而 产生某种效应 （四）系统综述和荟萃分析 nCI：提示在一定范围内某种结果可能有所不同 ，如果2组间的关联或差异产生一个0的CI值 或范围，说明此结果的统计学显著性即在5% 误差边缘（P=0.05）。CI越狭窄，提示该效应 与真实的数值越接近，就越不可能有明显的不 同；在评定一种经常发生的结果时，样本越大 ，产生的CI值就越小，即越精确，而样本越小 ，CI值可能就越大；以5%作为置信区间是目 前研究中显著性差异的标准定义 （四）系统综述和荟萃分析 nP值与CI的区别：更多情况下，P值提示 显著相关或此效应具有显著性，而CI值 则额外告知结果的准确性，即在所有被 重复试验的95%样本中预期的最小和最 大效应值。大样本研究结果的P值可能非 常小，但反映效应大小的CI值变化可能 较小，说明P值5%是排除可能对结果有影 响的前提，一旦成立，其效应大小的临床意义 就变得更重要，CI就更具统计学权威性 （四）系统综述和荟萃分析 （五）研究结果表达的影响 n不同的表达会影响研究结果的解释，例 如，Y轴的单位阶差越小，结果的效应看 上去就越大，当2种药物进行比较时，新 药可能显示出对某一特殊结果的效应， 但同时对另一继发后果并无效应。此外 ，结果的表达还受研究者的喜好而受影 响 临床医生对临床试验结果认识的调查 n进行临床试验最重要的结果是（N=100）： n脱落率和依从性 nSAE的完整报告 n患者对治疗的自我评定和感知 n照料者的自我评定 n试验的发起者 n超越单纯的疗效 n临床治愈而非有效 n脱落率和依从性 nSAE的完整报告 n患者对治疗的自我评定 和感知 n照料者的自我评定 n试验的发起者 n超越单纯的疗效 n临床治愈而非有效 3% 9% 19% 0% 1% 50% 15% 临床医生对临床试验结果认识的调查 进行临床试验最重要的结果是（N=100）：同意 n出版偏差的影响是一个重要问题，应采 取以下解决方法（N=100） ： 同意 n所有研究应予注册 86% n所有研究结果应予发表 86% n研究者应建立数据库可用于进一步分析 86% 临床医生对临床试验结果认识的调查 n共识：80%认为在企业资助和学术机构自主的研究结 果存在偏差，出版偏差对治疗和公共卫生干预的结论 产生主要影响，出版偏差主要因个别研究者或企业并 未意识到阴性结果也适合发表而放弃，而学术性杂志 更倾向于接受阳性结果的研究发表，由此引起对一种 治疗功效的过度评价。应采取不同的结果评定来支持 将研究成果转化为临床实践，50%认为应有更多终末 点参数包括社会功能、生活质量、医疗服务的利用和 患者相关的经济学指标、19%认为应加入患者自评内 容、15%认为临床治愈更重要、12%认为应更全面报 道不良反应、脱落率和依从性 临床医生对临床试验结果认识的调查 相关问题的讨论 n临床试验结果转化为日常实践的难点：从开始 就存在以人群为基础和以个体为基础的医疗保 健之间固有的差异，一些预测人群危险性的模 型对个体水平几乎无意义 n对精神分裂症疗效以临床治愈为标准，缘于希 望改善研究设计和抗精神病药试验的解释，并 希望包含患者整体健康状况而得出更全面的结 论 nCGI量表的使用可改善研究结果的评定，对抗 精神病药RCT和BPRS都同样敏感 n治疗中断（持续用药时间）作为主要结果评定 通常被认为更直觉和更具广泛代表性如疗效和 耐受性，但难以比较患者与医生之间中断治疗 的原因区分，例如，因不良反应，医生可能首 先停药，但也可能因缺乏疗效而停药，中断治 疗尚无统一定义 n研究结果的注册可避免选择性报道所致偏差和 选择结果所致试验结论的变化 相关问题的讨论 抗精神病药干预效应的临床试验 Clinical Antipsychotic Trials for Interventions Effectiveness CATIE 研究 研究背景与目的 新型抗精神病药（SGAs）不断涌现 并成为临床更为常用的治疗选择 n非典型抗精神病药vs经典抗精神病药的效益（ Effectiveness）比较尚未完全澄清？ n新型非典型抗精神病药之间有无疗效（Efficacy ）安全性（Safety）差异？ n大样本、长程干预性治疗、结合双盲随机对照和 队列（Cohort）研究设计是否有别于RCT？ n在真实世界的病例是否与RCT中过于单纯的患者 存在疗效/安全性差异？ Schizophrenia Bulletin, (29) 1, p. 15-31 研究背景与目的 nSGAs对阴性症状的疗效是否因EPSs少或无 、或不引起继发性阴性症状而被夸大？ nSGAs对认知和情感症状的疗效，结论不相 一致的原因？ nSGAs在复发预防、社会和职业功能保持、 生活质量改善、长期后果和照料者负担影响 等缺乏足够的研究证据 nSGAs在体重、糖和脂肪代谢的影响？ 疗效评定指标 如何回答下述问题？ 1.新药是否比旧药好？ 2.各个新药（非典型抗精神病药）之间有无疗效安全 性差异？ 既往研究发现：精神分裂症 n只要治疗就比不治疗好 n坚持服药才能控制症状、防止复发 n只有既有效、又有良好耐受之药物才能让患者坚 持服药 Schizophrenia Bulletin, (29) 1, p. 15-31 CATIE研究的疗效指标 患者从开始服用药物到患者或者医生决定终止治疗之 间的时间，看哪个药物让患者坚持服用的时间最长！ 研究总体设计 n为达到上述观察目的，研究共分三个阶段（I、 II、III期） Stroup TS et al. Schizophr Bull. 2003；29:15-31 IIIIII 研究总体设计I 期研究 n1493例精神分裂症患者被随机分配到5个不同药物治疗组 n奋乃静组（261/4） n奥氮平组（336/6） n喹硫平组（337/8） n利培酮组（341/8） n齐哌西酮组（185/2） n同一单位的33例因资料问题未纳入分析，共1432例纳入分析 n231例患者在研究初筛时因患有TD，而随机分配到四组非典型抗精神病 药治疗组中（ I期a试验 ） n服用奋乃静无效的115例患者在中断治疗后再随机分配到奥氮平、喹硫 平和利培酮组治疗（ I期b试验 ） nI 期研究的治疗观察达18月 Stroup TS et al. Schizophr Bull. 2003；29:15-31 研究总体设计 II 期研究 nI期研究治疗后疗效不佳不能耐受的患者进入II期研究 nI期治疗中服用非典型抗精神病药者，因疗效较差致治疗失败后： n换用氯氮平开放治疗（50患者），或者 n随机换用既往未曾服用过的另外两种新型非典型抗精神病药 nI期治疗中服用非典型抗精神病药；因为不能耐受致治疗失败后（ 还包括疗效差停药，但患者不愿接受氯氮平治疗以及患者自行决 定停药者）： n随机换用齐哌西酮治疗（50患者） n随机换用奥氮平、喹硫平或利培酮治疗（50患者） nII期治疗观察到18月 Stroup TS et al. Schizophr Bull. 2003；29:15-31 nII期研究治疗失败的患者进入III期研究 nIII期为开放性治疗 n医生根据患者病史和药物反应选择治疗药物；可 选择 n氯氮平 n利培酮、奥氮平、喹硫平、阿力哌唑、齐哌西酮、氟奋 乃静癸酸酯、或者合并药物治疗（如利培酮奋乃静） Stroup TS et al. Schizophr Bull. 2003；29:15-31 研究总体设计 III 期研究 I、II、III 期研究流程图 II期 III期 利培酮奥氮平喹硫平齐哌西酮奋乃静 精神分裂症患者随机分组（实际1493例入组） 因疗效、安全性 终止治疗疗效、安全性好，继续治疗, 直到18个月 奥氮平 or 喹硫平 or 利培酮 随机 因不耐受因疗效差 随机 氯氮平齐哌西酮 疗效、安全性好，继续治疗, 直到共18个月因疗效、安全性 终止治疗 开放治疗：氯氮平、奥氮平、 喹硫平、利培酮、 齐哌西酮、阿立哌唑、氟奋乃静 直到治疗共18个月 I期 患者治疗、分组概览（1） nI期研究：纳入1493例精神分裂症患者 Am J Psychiatry 2006; 163:611622 完成b N=37 1/a纳入1493 排除一个中 心的所有受 试者(N=33) 完成1/a人 数(N=371) 退出1/a期 N=1089 未纳入b期 N=974纳入b期 N=115 符合II期 研究 N=1052 从 b 退 出N=78 退出研究 N=509 1期退出N=480 b期退出N=29 进入E N=99 1期 N=86 b期 N=13 IIE 因疗效退出 患者治疗、分组概览（2） nI期中的1052例患 者适合进入II期治 疗 n444例患者进入II 期T试验（不耐受组 ） Am J Psychiatry 2006; 163:611622 未服药2 例 未服药2 例 奥氮平 N=68 纳入分析 N=66 在齐哌西酮上市之前纳入病例 ，包括进行安全性分析 N=106 奥氮平 N=40 喹硫平 N=32 利培酮 N=34 进入T N=444 1期 N=408 b期N=36 喹硫平 N=63利培酮 N=70齐哌西酮N=137 未服药1 例 未服药2 例 完成试验 N=22，33% 终止治疗 N=44，67% 疗效差N=15 不耐受N=13 自行终止N=14 其他原因N=2 完成试验 N=10，16% 终止治疗 N=53，84% 疗效差N=22 不耐受N=11 自行终止N=14 其他原因N=6 完成试验 N=25，36% 终止治疗 N=44，64% 疗效差N=18 不耐受N=7 自行终止N=15 其他原因N=4 完成试验 N=31，23% 终止治疗 N=104，77% 疗效差N=42 不耐受N=19 自行终止N=38 其他原因N=5 纳入分析 N=63 纳入分析 N=69 纳入分析 N=135 IIT 因不耐受退出 研究双盲设计和药物剂量安排 n所有双盲试验过程中使用的药物都为统一外观和对应 效价胶囊 n药物剂量: n奥氮平 起始 7.5 mg/日，范围7.5-30 mg/日 n奋乃静 起始 8 mg/日， 范围8-32 mg/日 n利培酮 起始 1.5 mg/日，范围1.5-6 mg/日 n喹硫平 起始 200 mg/日，范围200-800 mg/日 n齐哌西酮 起始 40 mg/日， 范围40-160 mg/日 N Engl J Med 2005;353:1209-23 CATIE研究结果 CATIE I: 药物剂量 OLZ (N=312) QUE (N=309) RIS (N=305) PER (N=245) ZIP (N=165) 平均剂剂量- mg/d20.1543.43.9 20.8112.8 试验试验 中使用 的剂剂量规规格 7.5 15 22.5 30 200 400 600 800 1.5 3.0 4.5 6.0 8 16 24 32 40 80 120 160 Lieberman JA, et al. N Eng J Med 2005;353(12):1209-1223. CATIE I:主要疗效持续治疗时间 n所有治疗组持续服药（到 换用其他药物治疗）的时 间都比较短暂，74%的患 者终止了研究药物的治疗 n奥氮平较其他组持续服药 的时间相对较长，并具统 计学差异 KaplanMeier survival curves used to estimate the time to discontinuation of tx. Tx groups compared with Cox proportional- hazards regression models. Stratified by site, exacerbation of schizophrenia 3 months prior to randomization, and TD status Lieberman JA, et al. N Eng J Med 2005;353(12):1209-1223. CATIE I: PANSS评分变化比较 n各组均获得PANSS及CGI评分的改善 Lieberman JA, et al. N Eng J Med 2005;353(12):1209-1223. 齐哌西酮在研究开始时尚未获得FDA批准，直到2002年1月才加入研究， 因此数据较其它组存在不足 CATIE : 安全性评价 体重增加 n奥氮平组较其他药物存在更明显的体重增加 n多数服用