胰岛素促分泌剂ppt课件

快速胰岛素促分泌剂 降糖作用的评价 Evaluation of effect of rapid insulin secretagogue q胰岛素抵抗是IGT和T2D发生的基础 qT2D的发生和发展大多尚存在胰岛细胞对葡 萄糖应答反应的缺陷 遗传性 继发性（糖脂毒性） 2型糖尿病发病机制 q糖负荷后胰岛素分泌的第一时相进行性降低 q高峰滞后及分泌量逐渐减少 q出现餐时及餐后血糖进行性增高 q随着细胞功能失代偿而引起空腹血糖逐渐增高 细胞分泌功能的缺陷主要表现为: 胰岛素早期相分泌降低或消失的影响 Effects of decreased or adsent of insulin early secretory phase q餐后胰高糖素增高 q伴随Amylin第一时相 胰高糖素释放不受抑 qFFA(Ox,No-Ox) 糖异生及肝 糖输出 Ins分泌及靶 器官糖摄取及 利用 餐后及整体 血糖 脂质的异位沉积 Ectopic deposition of Lipids NEFA-OxFFA再脂化非脂肪细胞 肝（L）HGP/HPO 肌（M）Gn，Glut4 细胞（c）Ins,Lipoapoptosis 传统SUs的缺点 q促使Ins分泌的峰值滞后 qIns非按需不成比例地释放 q易引起迟发高Ins血症，导致低血糖、血糖波动及 体重增加 q可进入细胞干扰、及细胞的邻分泌(Paracrine) 调节 q可能使细胞过度负荷引起继发失效 T2DM治疗的策略 Therapeutic strategy of T2DM q改善胰岛素抵抗： 胰岛素增敏剂；MF；PPARr激动剂(TZDs，L-酪氨酸衍化物)； 受体激活剂(IRA，L-783281) q延缓B细胞功能衰竭： 快速胰岛素促分泌剂: 瑞格列奈；纳格列奈; 格列美脲；NN2211；早期应用胰岛素 (睡前注射基础胰岛素与口服药物合用)模拟正常胰岛素生理性 分泌模式应用胰岛素(RAI/glargine BIAsp-1235,lispro mix25) q强化血糖及血脂控制，减少糖脂毒性 安全降低餐后高血糖安全降低餐后高血糖 有有“龙龙”则灵则灵 诺诺 和和 龙龙 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 治治 疗疗 的的 新新 突突 破破 诺和龙诺和龙 ( (瑞格列奈瑞格列奈) )的的化化 学学结构结构 化学名称 ：(S)-2 乙氧基 - 4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基- 丁烷基 - 胺基 - 2 氧乙基 苯甲酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 依赖钙离 子的钾通 道 胰岛素 细胞核 葡萄糖 代谢 ATP 细胞膜电位 蛋白质合成 Ca2+ 胰岛素 电压依赖 的钙通道 ATP敏 感的钾 通道 氢离子通道 钠离子通道 瑞格列奈的作用机制 瑞格列奈 GLUT2 去极化 Ca+ K K + K K + + 关闭 ATP ADP 诺和龙结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙诺和龙 的结合位点的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 诺和龙药代动力学诺和龙药代动力学 服 药 后 时 间 (分 钟 ) 0100200 诺 和 龙 浓 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300400 其特点，快速起效 有效控制 快速代谢 整体血糖 起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度 半衰期1h 诺和龙诺和龙 有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 q 诺和龙 降低餐后血糖5.7mmol/l q 诺和龙 降低空腹血糖4.1mmol/l q 诺和龙 降低 HbA1c 1.8% -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 HbA1c (%) 二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪 a-糖苷酶抑制剂 曲格列酮 各种药物各种药物对对HbAHbA1c 1c的 的影响影响 ( (与与 安安 慰慰 剂剂 的的 差差 别别 ) ) Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA) GLU2 葡萄糖 代谢 ATP ATP/ADP SUR1Kir6.2 KATP通道 SU等 Ca2Ca2 胰岛素 胰岛素分泌颗粒 VDCC 葡萄糖介导和磺脲类药物刺激的胰岛素分泌过程 注：GLU2：葡萄糖转运子2；VDCC：电压依赖的钙离子通道；：细胞去极化 Kir6.2Kir6.2 Kir6.2Kir6.2 K+通透孔 SUR1 SUR1 SUR1 SUR1 细胞KATP通道的模型 （摘自 Miki T等.ol Endo,1999,22:113） KATP通道基因亚单位的组织分布 （修改自Miki等.J Mol Endo,1999,22:113） SUR1 SUR2 Kir6.1 Kir6.2 胰岛 脑 心脏 骨骼肌 注：检测不到； 表达水平非常低；低水平表达； 中等水平表达； 高水平表达 KATP通道存在于人体多种组织中， 发挥着不同的生理作用 胰岛C的KATP是由Kir6.2 和SUR1两亚单位组成 与血糖控制直接相关 心肌细胞KATP通道是由Kir6.2和SUR2A组成，与心 肌缺血保护有关。 平滑肌心肌细胞KATP通道是由Kir6.2和SUR2B组成， 与肌肉张力有关 诺和龙与Kir6.2共表达可显著提高其对SUR1的亲 和力(Hansen AK, et al,2002) 4种胰岛素促分泌剂对SUR1和Kir6.2/SUR1的亲和力 SUR1Kir6.2/SUR1 REP0.3 M0.6nM 格列本脲1.5nM0.2nM D86057 M6.2 M NAT3.6 M0.3 M 结论：瑞格列奈的高亲和力结合位点形成有赖于SUR1和 Kir6.2共同存在，可能是Kir6.2亚单位引起SUR1亚单位的构象 改变，使其具备瑞格列奈结合的必备条件。而Nateglinide及磺 脲类在Kir6.2共表达仅有轻度改变 瑞格列奈药代动力学研究 不同的肾功能 q单中心，开放，平行分组研究 q34例2型糖尿病患者被分为三组： 肾功能正常组12例 肾功能轻中度异常12例 肾功能重度异常10例 q服用瑞格列奈5天 S.Schumacher, et al. Eur J Clin Pharmacol(2001) 57:147-152 瑞格列奈药代动力学研究结果 AUC：曲线下面积 z: 终末清除率 Cmax:最大浓度 * p0.05 * P0.01 多国瑞格列奈肾脏研究 q于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全 性研究 q281名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正 常151例，不同程度肾功能不全共130例。 q既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上 q给予瑞格列奈治疗 Christoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891 结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生 （其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异） 多国瑞格列奈肾脏研究-结果 低血糖发生率（每周发生的患者） 结 论 q不同肾功能组FPG、HbAIC、TC、TG及HDL-C均无 显著差异 q降糖效果与受试选取前原用药物至少相同 qHbAIC于肾功正常及轻中损害组不变，重度损害组增 高0.3%，极度损害组降低0.6% q最终维持量于肾功重度及极度损害组较其余各组为小 故于肾功能重度及极度损害者宜酌情减量 q不良反应包括低血糖发生率与肾功受损程度无明显相 关性 瑞格列奈（诺和龙） 与ATP钾通道结合位点不同。 不会抑制细胞内蛋白质包括Ins和Ins原的生