药理学第21章钙拮抗药

* 1 第二十一章 钙拮抗药 钙拮抗药（calcium channel blocker） 是指能 选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞 内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。 与镁离子作用的比较 :选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞外Ca2+的内流而 发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用，即 化学性竞争对抗作用。 * 2 钙离子的生理意义 （1）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨 骼肌） （2）神经递质的释放 （3）腺体分泌 （4）基因表达 * 3 一、钙拮抗药的分类 根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙拮抗药 1. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨 氯地平等。 2. 苯并噻氮卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等 3. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米 等 （二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂 利嗪等 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等 * 4 二、钙通道阻滞药的作用机制 L -型钙通道1亚基至少含有三种不同类的钙通 道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其 中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓类结合点在细 胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点 在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合 后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+ 内流量。 * 5 (一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态 、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能 状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态 ，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要 作用于静息态。 * 6 钙通道三种状态：激活态、失活态、静息态 (A=0, I=1)(A=1, I=1) (A=1, I=0) A I A:激活门，I：失活门 Nif Ver Dil 复极化 电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统 * 7 无无有有有有频率依赖性 静息态静息态失活态激活态激活态作用方式作用方式 NifedipineNifedipineDiltiazemDiltiazemVerapamilVerapamil * 8 (二)频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度 呈正相关，即开放的频率越快，药物作用 越强。但药物对频率的依赖性有不同，维 拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无 。 * 9 一、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收 缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩 张血管，使心脏后负荷降低，从而明显 降低心肌作功的耗氧量。 三、钙拮抗药的作用与临床应用 * 10 2. 负性频率和负性传导作用 可明显降 低窦房结及房室结等慢反应细胞的0相上 升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极， 因而可降低窦房结的自律性，减慢心率， 同时减慢房室结的传导速度，延长有效不 应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵 发性室上性心动过速。但在整体动物中常 被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消， 尤其是硝苯地平。 * 11 L L型钙通道是心脏慢反应细胞型钙通道是心脏慢反应细胞APAP产生的基础产生的基础 LType Slow Response Cells (SA node, AV node) Ca2+ Ca2+ 4 0 3 Calcium Channel Blockers * 12 3. 对缺血心肌的保护作用 心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心 肌细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵 抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙 蓄积形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡。 钙拮抗药可减少胞内的钙量从而 避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。 钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化 作用。此作用与它们直接对脂质双层细胞 膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有 关。 * 13 2.平滑肌 1) 血管：扩AV降低后负荷明显； 对痉挛血管作用显著； 扩冠状血管。 2) 其他平滑肌 有一定的舒张作用。 3.抗动脉粥样硬化作用 1)减轻钙超载所致的动脉壁损伤； 2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成， 增加血管壁顺应性； 3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞； * 14 4) nifedipine 使细胞内cAMP溶酶体酶 和胆固醇的水解活性 有助于动脉壁脂蛋 白的代谢 细胞内胆固醇。 4.红细胞 抑制钙内流，并保护钙泵活性，减轻钙 超载，保护红细胞膜免受损伤。 5.血小板 抑制血小板活化。 6.肾脏 排钠利尿。对高血压者，降压同时 明显增加肾血流量，对肾小球滤过率影响小。 * 15 n临床应用 心血管系统疾病 高血压 三类钙拮抗药都可应用。 硝苯地平控制严重高血压效果较好，维拉 帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压有效 。 扩张血管作用强效佳二氢吡啶类 兼有冠心病者硝苯地平为宜 伴有脑血管病者尼莫地平 伴有快速性心律失常者维拉帕米 对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药 * 16 心绞痛 钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效 l 变异型心绞痛：首选药物，三种主要药物 都能收到良好效果，三者疗效基本相等。硝 苯地平疗效最好 l 稳定型（劳累型）心绞痛：维拉帕米的负 性肌力、频率作用较显，地尔硫卓降低血压 、减慢心率较强，二药都可应用。 硝苯地平降低后负荷较明显，其反射性加 快心率的作用可能诱发心绞痛，幸长期给药 时未见此不良反应。 l 不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫卓疗 效较好，硝苯地平宜与-受体阻断药合用。 * 17 心律失常 钙拮抗药治疗室上性心动过速及 后除极触发活动所致的心律失常有 良好效果。 l 三类钙拮抗药减慢心率的作用程度 有差异。 维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较 明显 （硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因 此它不用于治疗心律失常） * 18 肥厚性心肌病 肥厚性心肌病时，心肌细胞内Ca2+量超负 荷，因此钙拮抗药治疗有效。 能改进舒张功能。 维拉帕米疗效较好，还能减轻左心室流出道 狭窄。 充血性心力衰竭 动脉粥样硬化 * 19 脑血管疾病及其他 l 尼莫地平、氟桂嗪等能较显著舒张脑血管 ，增加脑血流量。治疗短暂性脑缺血发作、 脑血栓形成及脑栓塞等有效。 l 治疗或预防蛛网膜下腔出血所致的脑血管 痉挛有效，可减少神经后遗症及病死率。 l 维拉帕米、氟桂嗪等还能有效地预防偏头 痛，长期用药三个月以上也可用作治疗，能 减轻症状，减少发作频率及发作时间。 * 20 l雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血 管痉挛可被钙拮抗药所解除 常用尼