李进抗血管生成在胃癌的治疗之路1209汇编课件

抗血管生成在胃癌的治疗之路 同济大学附属天佑医院 复旦大学附属肿瘤医院 李进 晚期胃癌的化疗历程 RR 15% 20-30% 23-72% 40% OS 4-5m 6-7m 6m 8m 20世纪 60年代 20世纪 7080年代 20世纪 90年代 21世纪 5-fu 基础 FAM ELF UFTM FAMTX EAP,FAP FUP ECF,LFEP 5-FU+/-LV/P 卡陪他滨, S-1 紫杉烷 奥沙利铂 CPT-11, 靶向治疗 1991 JCO报道了一项EORTC 的III期临床试验研究， 结果显示FAMTX方案比 FAM具有更高的有效率 和生存优势，因此， FAMTX被许多学者推荐 为当时的标准方案 1993 年ECF和FAMTX方案比较 ，中位生存时间、客观有 效率更佳。在欧洲，ECF方 案被认为是进展期胃癌化 疗的标准方案。但是，该 方案中因为表阿霉素有心 脏毒性，其应用有很多争 议 1980 John S Macdonald博 士最先证实了FAM方案 的有效性：可以使进展 期胃癌患者的中位生存 期达到5.5个月，且耐 受性好,一度成为金标 准 1997 CF与FAM及ECF比较 ，CF方案的结果并不 亚于ECF方案，且没有 阿霉素带来的毒副反 应。许多亚洲和美国 学者更倾向于选择CF 作为推荐方案 2015NCCN:化疗变更为全身治疗 靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗 2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“系统化疗”的说法 全部替代为 “系统治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗 靶向药物治疗晚期胃癌是突破方向 1.Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003. 曲妥珠单抗 X/FC*(8) EOX (6) XP (7) ECX (6) ECF (6) DCF (4) EOF (6) IF (5) CF (4) FAMTX (2) BSC (1) C+S1 (3) HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+ 雷莫卢单抗 (9) 阿帕替尼 (10) 一线 二线 二线后 细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗 +OS 2.7m +OS 1.4m +OS 1.8m 11.4m 正在研究中的胃癌靶点与药物 World J Gastroenterol 2014; 20:2042. 细胞增殖 血管生成 DNA SSB PARP DNA DSB 持续SSB PARP抑制 HR 缺失/BRCAness BRCA2BRCA1 Chk1 ATMFANCN/ PALB2 MRN 复合物 PTEN Olaparib Onartuzumab 利妥木单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗曲妥珠单抗 TDM-1 贝伐单抗 Ramucimumab 阿帕替尼 瑞格菲尼 舒尼替尼 索拉菲尼 阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼 阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼 吉非替尼 拉帕替尼,阿法替尼 达可替尼 依维莫司 晚期胃癌靶向治疗III期临床研究进展 靶点药物研究人群n试验设计 主要 终点 研究 结果 HER2 单抗 曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+PHerceptinOS成功 HER2 TKI 拉帕替尼 LOGiCHER2+晚期GC545XELOXLapatinibOS失败 TYTANHER2+转移性GC二线261PaclitaxelLapatinibOS失败 EGFR 西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XPCetuximabPFS失败 帕尼单抗REAL3晚期GC553EOXpanitumumabOS失败 mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSCEverolimusOS失败 C-MET RilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECXRilotumumabOS进行中 OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6OnartuzumabOS进行中 VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XPAvastinOS失败 VEGFR Ramucirumab RAINBOW 晚期GC一线后 665PaclitaxelRamucirumabOS成功 REGARD355安慰剂 vs RamucirumabOS成功 阿帕替尼 NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂 vs 阿帕替尼OS成功 VEGFR PDGFR RAF 瑞戈非尼INTEGRATE （Phase II) 晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰剂PFS成功 目前的相关靶点 HER-2 VEGFR C-MET mTOR EGFR 目前的相关靶点 HER-2 VEGFR C-MET mTOR EGFR 曲妥珠单抗 拉帕替尼 HER2信号通路与胃癌 胃癌HER2阳性率10%38%1-5 胃食管结合部癌高于胃癌，肠型胃癌高于 弥漫型胃癌2-4 HER受体间形成同/异源二聚体，诱导酪 氨酸激酶活化，激活下游的PI3K-Akt- mTOR 和Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK通 路，刺激细胞增殖、分化及肿瘤形成，促 进肿瘤新生血管生成，等 1.Yano T et al. Oncol Rep 2006;15:65-71. 2. Gravalos C et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2007. 3.Lordick F et al. Eur J Cancer 2007;5:271. 4. Koeppen HK et al. Histopathology 2001;38:96-104. 5.Jaehne et al. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:474-479. 抗HER-2药物研究结果 ToGA 研究（曲妥珠单抗 ） LOGIC研究（拉帕替尼 ） Tytan研究（拉帕替尼 ） 发发表时间时间2010年2013年2013年 研究性质质 全球、多中心、随机、开 放III期临床研究 随机、双盲、对照期 （一线） 随机、开放性、对照III 期研究（二线） 患者类类型HER-2阳性患者 组织学确认局部晚期不 可切除或转移性疾病， HER-2阳性 HER2阳性且既往接受 一种含氟嘧啶和/或顺铂 方案治疗的AGC患者 分组设计组设计 5-FU 或 卡培他滨+ 顺铂 (n=290) 5-FU 或 卡培他滨+ 顺铂 +曲妥珠单抗 (n=294) 拉帕替尼+奥沙利铂+卡 培他滨（n=249） 安慰剂+奥沙利铂+卡培 他滨（n=238） 拉帕替尼联合紫杉醇组 （n=132） 单药紫杉醇组（n=129 ） 主要终终点总生存期（OS）总生存期（OS）总生存期（OS） 结结果 曲妥珠单抗延长OS 2.7个 月，延长次要研究终点 PFS 1.2个月，提高肿瘤 缓解率12.8% 中位OS分别为12.2个 月和10.5个月， p=0.3492 亚洲人群亚组OS获益 没有达到主要终点OS 中位OS分别为11.0个 月和8.9个月， p=0.2088 HER2高表达亚组OS获 益 没有达到主要终点OS Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 Hecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11. ToGA/Tytan研究结果思考 同样针对HER2靶点，ToGA研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的 TytAN研究却为阴性结果？ u提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。 uToGA研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的 热点，使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启 了胃癌个体化诊疗的新纪元。 uTytan研究的IHC 3+亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果显示患者使 用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚 组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。 目前的相关靶点 HER-2 VEGFR C-MET mTOR EGFR 帕尼单抗 西妥昔单抗 EGFR信号通路与胃癌 EGFR是人表皮生长因子受体（ HER）家族成员 胃癌中EGFR过表达率27% 44%1-3 有研究表明EGFR表达水平与疗效 无关；生物标志物分析证实Kras突 变或EGFR基因拷贝数增加在胃癌 少见；低水平的EGFR和EGF表达 ，治疗反应率为100% 1.Kim MA et al. Histopathology 2008;52:738-746. 2.Lieto E et al. Ann Surg Oncol 2008;15:69-79. 3.Gamboa-Dominguez A et al. Mod Pathol 2004;17:579-5 4.Br J Cancer 2009;100:298-30487. 抗EGFR药物研究结果 REAL-3研究（帕尼单抗）EXPAND研究（西妥昔单抗） 发发表时间时间2012年2012年 研究性质质随机、多中心研究全球、多中心、随机研究 患者类类型 未经化疗的患者局部晚期或转移性 胃食管腺癌患者 晚期胃或胃食管结合部癌 分组设计组设计 EOC#（n=275） mEOC-P（n=278） C+XP*组（n=455） XP组（n=449） 主要终终点总生存期（OS）无进展生存期（PFS） 结结果 EOC和mEOC-p组中位OS分别为 11.3个月和8.8个月（HR=1.37， 95%CI 1.07-1.76；P=0.013） 未达到主要终点OS C+XP组和XP组中位PFS分别为 4.4个月和5.6个月（HR=1.091 ；95%CI 0.920-1.292； P=0.3158） 未达到主要终点PFS Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000 Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3. * 顺铂(P)：80mg/m2 d1, q3w;卡培他滨(X) ：1000mg/m2 bid d1(晚)-d15(早); q3w # 表柔比星(E) 50mg/m2，d1；奥沙利铂(O) 130mg/m2，d1；卡培他滨(C) 1250mg/m2/d d1-21 EGFR靶点研究的思考 u 以EGFR为靶点的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能达 到主要研究终点，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因 u 拉帕替尼的HER2、EGFR双靶点抑制功能也不会比HER2单靶点抑制 带来更大的优势。 u 目前的相关靶点 HER-2 VEGFR C-MET mTOR EGFR 依维莫司 mTOR信号通路与胃癌 Best Prac Clin Endocrinol metab. 2007; 21:163-172. von Wichert G et al. Cancer Res 2000; 60:4573-4581. J Clin Oncol 2010;28:1904-1910 mTOR是一调节细胞生长、增殖 和血管生成的关键蛋白激酶，位 于AKT的下游 mTOR抑制剂能够抑制由于该信 号通路异常引起的癌基因的转 化、肿瘤的生长和肿瘤血管生 成。 抗mTOR药物研究结果 GRANITE-1研究（Everolimus） 发发表时间时间2012年 研究性质质随机、双盲、多中心、III期研究 患者类类型一线/二线化疗失败的转移性胃癌患者(N = 656) 分组设计组设计 BSC+Everolimus(n = 439) 安慰剂+Everolimus(n = 217) 主要终终点总生存期（OS） 结结果 中位生存期：Everolimus组: 5.39 月；安慰剂组: 4.34 月 HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08;log-rank P = .1244) 未达到主要终点OS Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3. 目前的相关靶点 HER-2 VEGFR C-MET mTOR EGFR Onartuzumab Rilotumumab c-MET信号通路与胃癌 c-met为肝细胞生长因子（HGF）受 体，HGF/c-met通路能诱导细胞增 殖、分散、迁移、器官形成及血管 生成。 在NSCLC、结直肠癌、胃癌和乳腺 癌中，MET表达与更差的预后相关 MET在26%74%的胃癌中表达， 在2%23%胃癌中扩增18，在80% 100%的胃食道连接部癌中表达， 与不良预后相关10,11 HGF=肝细胞生长因子Appleman LJ. J Clin Oncol 2011; 29:4837-4838. 1.Birchmeler C. et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915-925 2.Janjigian YY, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20:1021-1027 3.Lennerz JK, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:1-8 4.Drebber UTA, et al. Oncol Rep. 2008;19:1477-1483. 5.Amemlya H, et al. Oncol. 2002;63:286-296. 6.Kubicka S, et al. Dig Dis Sci. 2002;47:114-121. 7.Nakajima M, et al. Cancer. 1999;85:1894-1902. 8.Taniguchi T, et al. Br J Cancer. 1997;75:673-677. 9.Wu C, et al. Oncol Rep. 1998;5:817-822 10.Grazlano F, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4789-4795. 11.Tuynaman JB, et al. Br J Cancer. 2008;6:1102-1108. 抗c-MET药物研究结果 Onartuzumab治疗晚期胃食管癌RILOMET-1研究 发发表时间时间2015年2015年 研究性质质随机、II期临床研究II期临床研究 患者类类型HER2阴性的转移性GECMET-阳性G/GEJ肿瘤 分组设计组设计mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg ）（N=62） mFOLFOX6*+安慰剂（N=61） ECX#+ Rilotumumab （N=304） ECX#+安慰剂（N=305） 主要终终点ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC 染色较强）的PFS 总生存期（OS） 结结果ITT人群：中位PFS（月） 6.77 vs. 6.97 ，HR 1.06 (95%Cl 0.71-1.63， P=0.7149) MET-阳性人群：中位PFS 5.95 vs. 6.8 HR 1.38 (95%Cl 0.60-3.20，P=0.4514) 未达到主要终点OS 平均OS（月）：9.6 vs. 11.5， HR=1.37（1.06-1.78）， p=0.016 因组间组间 死亡病例失衡而提前终终止 Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract No: 4000 *奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv #ECX：静脉表柔比星50mg/m2 D1，静脉顺铂60mg/m2 D1，口服卡培他滨625mg/m2 BID D1-21 胃癌治疗EGFR/mTOR/C-MET靶点的思考 l 胃癌的异质性 细菌、环境、宿主遗传、分子机制等诸多因素复杂作用的结果 l 作用靶点 受人种、组织学、解剖部位、分子分型等因素影响 靶点的选择是成功的关键 l 研究失败的可能原因 目标人群未经选择（Tytan） 因化疗药物毒性反应造成剂量强度过低（REAL-3） 目前的相关靶点 HER-2 VEGFR C-MET mTOR EGFR 贝伐单抗 雷莫芦单抗 瑞戈非尼 阿帕替尼 血管生成是肿瘤生长的关键机制 Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 持续 血管生成 侵袭 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677 持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关 Clin Oncol,2001;19:1207-1225. 肿瘤前期 恶性肿瘤肿瘤生长 血管 侵犯 静息 微转移 明显 转移灶 血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段 无血管期 血管形成 开关开启 肿瘤血管化 肿瘤细胞 侵犯血管远端器官种植继发血管形成 抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法 阻断血管生成 细胞癌变 小肿瘤 分泌生长因子 诱发新生血管 血管 新生血管向肿瘤供养血管 血管 癌细胞通过血管扩散 诱发新生血管 肿瘤生长 肿瘤休眠 抗肿瘤血管生成示意图 Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6. VEGF/VEGFR：重要的肿瘤血管生成通路 l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨 噬体迁移的正调控 l VEGFR2 在血管内皮激活的下游效 应包括细胞增殖，迁移，通透性和 生存，在血管发生和血管生成中起 首要作用。 l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相 关。 l VEGF与VEGFR-2相结合通过激活 RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途 径，使转录因子激活或降解其mRNA 使蛋白失活，从而表达其活性。 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006) AVAGAST：未达到主要研究终点OS 亚组分析(计划的): 美洲 欧洲 亚洲 获益 PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004) ORR (46.0% vs 37.4%; P = 0.03) 贝伐单抗: 有疗效, 但地域之间有差异 肿瘤活检? 生物标志物? 国际, III期, 进展期胃癌, 一线 (n = 774)； 顺铂-卡培他滨 (or FU) + 贝伐单抗 or 安慰剂 Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 生存率 03691215212418 之研究开始时间（月） 10.1 12.1 HR: 0.87 95% CI: 0.73-1.03 P = 0.1002 FP+ placebo FP+ bevacizumab 343 355 271 291 204 232 146 178 98 104 54 50 0 0 REGARD研究： Ramucirumab延长主要研究终点OS 多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究纳入 355例经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的, 转移性胃或胃食管交界腺癌，给予 RAM (n=238)或安慰剂(n=117)治疗 主要终点：OS；次要终点：PFS，12周PFS率 ，ORR和安全性 Ramucirumab 安慰剂 患者/事件 中位 (月) (95% CI) 6个月OS 12个月 OS 238 / 197 5.2 (4.4,5.7) 42% 18% 117 / 99 3.8 (2.8,4.7) 32% 11% HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998) P值 (分层) =0.0473 01234567891011121314 151617181920262728 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 总生存率 时间 (月) Ramucirumab (n=238) 安慰剂 (n=117) Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. RAINBOW 研究： Ramucirumab延长主要研究终点OS Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7. 04812162824 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 20 OS RAM+PTX n=330 mOS=9.63个月 PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月 mOS=2.3月 HR=0.807 95%CI: 0.678-0.962 分层Log-rank P=0.0169 时间 (月) 晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点 RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益 Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药 全球、随机、双盲、III期研究纳入 665例一线氟尿嘧啶类或铂类药物 治疗失败的转移性或无法手术切除 的晚期胃癌患者，组织学或细胞学 证实为胃或胃食管结合部腺癌，给 予 RAM (n=330)或安慰剂(n=335) 联合PTX治疗 主要终点：OS 28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受 主要终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、 生活质量评分（QoL） 阿帕替尼III期研究 ASCO 2014.Abstract #4003 随机、双盲、安慰剂对照III期研究 (N=273) (n=92) A：安慰剂 模拟片 PO QD 主要入选标准 二线治疗失败 晚期胃癌患者 B：阿帕替尼 850mg PO QD (n=181) 疾病进展 或符合终 止标准 随 访 至 死 亡 80%死亡 事件进行 统计分析 R 阿帕替尼延长主要研究终点OS 阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 FAS：全分析方案集 分组例数mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI) 阿帕替尼组1766.5(4.8-7.6) 0.014