波动性高血糖与糖尿病併发症课件

波动性高血糖与糖尿病并发症 2 糖尿病 IGT 正常人群 220 180 160 140 120 100 123 200 血浆葡萄糖 (mg/dL) 进餐后时间(小时) Harris MI, Diab Care 1993; 16: 642-52 240 NGT 不同代谢状态的血糖波动情况不同 3 内 容 n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害 n波动性高血糖的产生及监测方法 n临床中造成波动性高血糖的主要原因 n拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少 心血管事件 4 基础研究显示：波动性高血糖 较稳定性高血糖更能增强PKC活性 Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003 0 100 200 300 400 500 600 正常血糖 稳定性高血糖 波动性高血糖 PKC活性相对百分率（ ） 时间（天） * * * P 0.01 与稳定性高血糖比较 5 硝基酪氨酸（14天） 浓度(microM) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 无PJ34 有PJ34 基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血 糖更能激活氧化应激（ROS） 正常血糖 稳定性高血糖 波动性高血糖 Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. 6 ICAM-1（14天） 0.2 0 0.4 0.6 0.8 无PJ34 有PJ34 浓度ng/ml NG HG H/LG t0 基础研究显示：波动性高血糖较稳定性 高血糖明显增加粘附分子（ICAM-1）的表达 Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. 7 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 正常血糖 高血糖 间歇性高血糖 相对百分率（%） 对照组BIMI-I组LY379196组 Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003 基础研究显示：波动性高血糖 较稳定性高血糖更能促进细胞凋亡 14天：波动性高血糖增加半胱天冬酶3 （Caspase 3） 8 Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003 相对百分率（%） 50 100 150 200 250 正常血糖 高血糖 正常血糖/ 高血糖 BIMI-I组LY379196组 无抑制剂组 14天：波动性高血糖增加p67phox表达 基础研究显示：波动性高血糖 较稳定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表达 9 波动性高血糖加重内皮功能功能的损害 J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub ahead of print 临床研究显示：波动性高血糖，减少前臂血流临床研究显示：波动性高血糖，减少前臂血流 10 Temelkova-Kurktschiev T et al, Diabetes Care 2000;23:183034. 0.9 5.4-5.7 5.8-11.6 Postchallenge glucose spikes(mmol/l) 0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 0.95 HbAc1%(%) 5.2-5.3 5.4-5.7 5.8-11.6 波动性高血糖加速动脉粥样硬化的发展 餐后葡萄糖峰值（spikes)与IMT正相关 11 波动性高血糖可预测T2DM的微血管病变危险 Gimeno-Orna JA, J Diabetes Complications, 2003,17(2):78-81. l130例 2 型糖尿病患者（无视网膜病变） l平均随访时间 5.2 年后，视网膜病变患病率为 36.2% l在不同血糖水平下，FPG变异性均与视网膜病变 高度相关(P=0.001) FPGFPG变异性预测变异性预测2 2型糖尿病发生视网膜病变的危险因素型糖尿病发生视网膜病变的危险因素 12 波动性高血糖， 加重T2DM大血管死亡危险 Muggeo, M. et al. Circulation. 1997;96:1750-1754.) FPG-CVFPG-CV与与T2DMT2DM患者心血管死亡危险正相关患者心血管死亡危险正相关 13 波动性高血糖危害更强的可能原因 长期暴露于稳定高血糖环境中，可使细胞调 节机制产生适应性变化 而波动性高血糖抑制了这种适应性的产生， 使高糖毒性增强。 李赟等 国外医学内分泌学分册 2004，24(6):400-1 14 波动性高血糖 通过急、慢性作用加重血管损害 急性作用 w 瞬时葡萄糖高峰(spikes)与血糖波动幅度（excursion） 引起动脉壁急性损害 w 经氧化应激的直接毒性作用 慢性作用 w 升高HbA1C和AGE、水平 w 代谢紊乱长期作用引起动脉粥样硬化 15 引起血管损害的氧化应激机制 细胞浆 高血糖 ROS PARP 细胞核 磷酸甘油醛脱氢酶 GAPDH AGE形成 己糖胺通路活性 血管并发症 多元醇通路 活性 PKC激活 NF-B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004 线粒体 16 细胞内氧化应激 最终导致代谢异常及心血管事件 Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816 营养过量摄入 缺乏运动 细胞内葡萄糖 和FFA超载 线粒体内氧化应激 内皮细胞 受损 肌肉、脂肪组织 胰岛素抵抗 2型糖尿病(DM) 细胞胰岛素 分泌减少 代谢综合征 心血管事件 糖耐量低减(IGT) 17 内 容 n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害 n波动性高血糖的产生及监测方法 n临床中造成波动性高血糖的主要原因 n拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少 心血管事件 18 人类进化进食方式改变 少食多餐一日三餐 19 血糖正常波动依赖完善的调节机制 Target BG range Carbohydrate metabolism (glucose /) other hormones (noise) insulin Blood glucose (BG) level pancreas continuous deterministic fast dynamics (glucose settle 1-2 hours after meal) CHD 2002, Uni. British Columbia, Vancouver, Canada Exploring the Decision Region in Management of Diabetes Mellitus L. Santoso 46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高 LDL氧化 a 因子活化 餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展 37 临床研究显示：餐后高血糖加重内皮功能障碍 NGT IGT DM 肱动脉 血流介导的血管扩张功能 (%) 肱动脉 血流介导的血管扩张功能 (%) 血糖水平 (mg/dL) 8 6 4 2 0 12 10 8 6 4 2 0 2 250 200 150 100 50 0 空腹 1 hour 2 hours空腹1 hour 2 hours 0100200300400 血糖水平 (mg/dL) Kawano H, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:14654. 负荷后高血糖减弱肱动脉血流介导的血管扩张功能负荷后高血糖减弱肱动脉血流介导的血管扩张功能 38 临床研究发现 ： 餐后高血糖促进支架术后的再狭窄 （%） 餐后高血糖促进冠心病支架置入后的新生血管内膜增殖 Nakamura N，Cir J.2003;67:61-67 介入治疗后再狭窄 发生情况 出现病变需接受 再血管化的情况 39 餐后高血糖增加心血管死亡危险餐后高血糖增加心血管死亡危险 Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96. 4 3 2 1 0 4 3 2 1 0 样本人数 (x1,000) 0246810121416 OGTT 2-hour 血糖 (mmol/L) 相对危险 DECODE研究 OGTT 2OGTT 2小时血糖与心血管死亡危险强相关小时血糖与心血管死亡危险强相关 此张的此张的“ “绿柱子绿柱子” ”取消取消 40 原因二 因胰岛素和降糖药使用不当因胰岛素和降糖药使用不当 引发的低血糖引发的低血糖 Hypoglyeemia in diabetes Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910. 一次严重的医源性低血糖或由此诱发 的心血管事件可能会抵消一生维持血糖 在正常范围所带来的益处。 低血糖甚至比高血糖的危害更大 43 低血糖导致神经缺糖性损害 低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代 偿性反应和神经缺糖性脑损害 糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非 糖尿病患者为多，且损害程度较重 严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离 子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使 脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死 亡 张静 等 中华中西医杂志 2005. 第 6 卷 第 9 期 44 反复低血糖损害自主神经功能 Heller 40: 223-26. 45 纠正低血糖仅能部分恢复机体调节反应 Fanelli et al. Diabetes 1993; 42: 1683-89 46 低血糖导致胰岛功能衰竭 研究发现 ：持续的低血糖能够诱发体外培养的大 鼠胰岛及单纯B细胞程序性死亡，其分子机制主要 是低血糖大规模上调凋亡基因c-myc的转录与表 达，进而引发cas-pase依赖型的程序性死亡，低 血糖同样能够诱导小鼠胰岛瘤细胞发生程序性死亡 Mark Casteele et al. Prolonged and Biophysical Research Communica-tions，2003，312:937-944. 47 低血糖在心脏方面的可能后果 频繁的室性和房性异位心律 QT间期延长 房颤 非持续性室性心动过 速 静息性心肌缺血 心绞痛 心肌梗死 Vincent McAulay, Brian M. Frier 爱丁堡皇家医院 48 DCCT和UKPDS: 强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价 DCCT (1型糖尿病)UKPDS (2型糖尿病) 发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%） 1 or More Major Episodes 研究期间HbA1C 水平(%) 100 80 60 40 20 0 5 6 7 8 9 1011121314 次/100 病人年 5 4 3 2 1 0 03691215 随机化后时间（年） 强化组 常规组 强化组 常规组 DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286 UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 49 HbA1c (%) UKPDS 33: 低血糖是治疗达标的主要障碍 Rate of severe hypoglycaemia per 100 patient years 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 66.577.588.599.51010.51111.51212.5 Conventional Intensive UKPDS 33: Lancet 1998;352:83753 50 内 容 n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害 n波动性高血糖的产生及监测方法 n临床中造成波动性高血糖的主要原因 n拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减 少心血管事件 51 高血糖的治疗目的： 降低高血糖、防止低血糖 52 糖尿病治疗的平衡之道 有效有效安全安全 53 拜唐苹 治疗前 Zick, Acarbose Fibel 2001 时间 血糖水平( mg/dl) 11 mmol/l 7,4 mmol/l 持续性血糖监测:拜唐苹 3 x 50 mg/日治疗7周前后比较 拜唐苹降糖治疗拜唐苹降糖治疗- -消峰不出谷消峰不出谷 54 治疗时间（月） 01224364860 HbA1 / HbA1c % 4 5 6 7 8 9 10 11 12 HbA1 HbA1c 负荷后2小时血糖 空腹血糖 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 血糖 mmol/l; mean SD Mertes G Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3): 193-204 拜唐苹 5年随访研究显著降低2型糖尿病患者糖代谢指标 拜唐苹平稳降糖，无继发失效拜唐苹平稳降糖，无继发失效 55 IDF 2003: Diabetes kg/m2 与安慰剂相比 -0.8 -54.4, -36.6-8.4, 7.4 空腹负荷后 血糖 (mg/dl) 2217 -27.4, -16.2 -21.8 -45.6 -0.5 体重 (kg) BMI (kg/m2) -0.48, 0.21-0.46, -0.18 148 -0.32 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 -0.14 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 % -50 -40 -30 -20 -10 mg/dl; pmol/l -0.0-0.0-0 56 拜唐苹从最上游阶段，阻断高血糖的危害 Antonio Ceriello,ATVB. 2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture 57 临床研究证实：临床研究证实： 拜唐苹拜唐苹 减少 减少IGTIGT个体个体hshs-CRP-CRP水平 水平 例数时间（周 ） C-反应蛋白水平（mg/L ） 安慰剂组300 5.25 （ 4.60-5.80 ） 16 5.05 （ 4.60-6.00 ） 拜唐苹组3005.35（4.40-6.60） 16 4.90 （ 4.40-5.50 ）* 拜唐苹组与安慰剂相比，*p0.01 陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；2003;19 (4):254-256 拜唐苹 （150mg/d）16周 58 Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638 临床研究证实：拜唐苹临床研究证实：拜唐苹 改善餐后高血糖，降低改善餐后高血糖，降低NF-kBNF-kB的活性的活性 0 50 100 150 P=0.045 再访 再访 初访 初访 % 安慰剂 拜唐苹 59 临床研究证实 ：拜唐苹 改善餐后高血糖，降低纤维 蛋白原水平 拜唐苹与安慰剂的差异 (delta) Tschoepe D, ADA 2004 纤维蛋白原浓度（mg/dl) 140 120 100 80 60 40 20 0 空腹血糖餐后2小时血糖 P=0.013 P=0.13 -137.3 -73.3 60 50 100 150 200 Fasting2 hours3 hours Glucose (mg/dl) Time Acarbose Placebo *p0.0011 vs Fasting, 0.0001 vs. Acarbose *p=0.0028 vs. Fasting * * 0 2 4 6 8 10 Fasting2 hours3 hours FMD (%) Time Acarbose Placebo *p=0.049 vs Fasting, 0.0012 vs. Placebo * 临床研究证实：临床研究证实： 拜唐苹拜唐苹 改善 改善IGTIGT人群的内皮功能人群的内皮功能 Wascher et al. ESC 2004 61