痤疮研究现状 张超英课件

复旦大学附属华山医院皮肤科 张超英 病因及发病机理 临床表现 治疗 病因及发病机理 皮脂分泌过多（雄激素的作用） 毛囊皮脂腺导管异常角化 痤疮丙酸杆菌感染 炎症和免疫反应 2. Hypercornification of the pilosebaceous duct . 1.Enhanced sebaceous gland activity with increased sebum production 3.Propionibacterium.acnes( P.acnes) hypercolonization 4.Inflammation and immunological reaction 雄激素作用 血清雄激素水平升高导致痤疮 雄激素“末梢器官敏感性”学说 雄激素导致痤疮？ 血清雄激素水平升高导致痤疮 青春期 ：肾上腺功能雄激素 青春期后：慢性紧张垂体-肾上腺轴肾上 腺源性雄激素 绝经期：雌激素雄激素相对 严重男性患者去氢表雄酮升高、性激素结合 蛋白降低 女性患者雄激素水平男性患者 雄激素“末梢器官敏感性”学说 皮脂腺对雄激素敏感性增加 皮脂腺中雄激素受体密度高 5 a还原酶活性 寻常痤疮血浆性激素水平 男性患者E2 、T、SHBG与正常对照组无 明 显差异。女性患者黄体期、卵泡期E2均低于正 常 对照组， T均高于正常对照组， SHBG 与对照 组 无明显差异。女性寻常痤疮患者当E2降低 时，可能与痤疮的发生有关。 患者E2 、T、SHBG均在正常参考值范围 内雄激素“末梢器官敏感性”学说。 ？雄激素导致痤疮 男性患者雄激素水平并不升高，而非痤疮男 性的雄激素水平反而升高 抗雄激素治疗后皮脂受抑制程度与临床无关 Walton研究20对同性别同卵或异卵双生者。 二组发病率相同，异卵双生的痤疮分级和皮 脂分泌率不同，同卵双生的皮脂分泌率相同 但痤疮分级不同 Steinberger “男性化”女性血睾酮升高，仅 46%有痤疮。 Vexiau 许多高雄激素的“男性化”妇女没有痤疮等表现。 Reingold 睾酮升高仅见于难以控制的女性患者。 Peseric 雄激素升高与痤疮分级无关。男性化程度与痤疮严重程度 无联系。在女性通过降低雄激素水平能使痤疮好转但不能 完 全祛除痤疮。 Nader 糖皮质激素能降低女性痤疮雄激素至正常水平，60%患者 仍 有炎症表现，9%的患者无改变。 皮脂分泌增加 皮脂腺小叶增生明显者，容易发生痤疮。 痤疮患者皮脂溢出明显高于正常人（两倍） ，皮脂溢出率的高低与病情程度呈正相关。 亚油酸浓度：皮脂溢出率 皮脂细胞中 血液来源的亚油酸、必需脂肪酸来路被切断 ；同时皮脂细胞内亚油酸浓度受新分泌的皮 脂稀释。 毛囊皮脂腺导管异常角化 皮脂成分的改变 雄激素水平升高 痤疮丙酸杆菌增殖 毛囊皮脂腺导管角化异常的形成 导管角质形成细胞过度增生 导管内皮角化细胞脱落减少 角栓形成 细胞连接成分的改变 细胞间桥粒增多 细胞间连接增加 细胞内被膜颗粒减少 脱屑障碍 皮脂成分的改变 1. 痤疮丙酸杆菌：游离脂肪酸 皮脂腺：游离脂肪酸 2. 痤疮丙酸杆菌：鲨烯鲨烯过氧化物 3. 痤疮患者毛囊上皮亚油酸水平低于正 常人。 角化过度 雄激素 增加皮脂腺的活性 毛囊皮脂腺导管上皮细胞的角化过度 （动物实验） 痤疮丙酸杆菌 机体免疫反应、局部炎症 （IL-1a通过与其受体结合或刺激其他生长因 子的释放漏斗部上皮细胞的角化过度 ） 改变皮脂成分毛囊皮脂腺导管上皮角化 过度 维A酸 维A酸缺乏皮脂腺细胞分化异常、毛 囊 导管角化过度 维A酸异常（临床、实验）毛囊导管 的 角化 临床中口服或外用维A酸治疗粉刺效好 遗传 调控维A酸的代谢而调节毛囊皮脂腺的 角化 （细胞色素P450IAI基因多态性研究：痤 疮患者M1型等位基因有高效表达天 然维A酸皮脂腺细胞分化异常、毛 囊导管角化过度） 痤疮丙酸杆菌增殖 痤疮丙酸杆菌 占皮损处细菌分离率32.72%61.12%，菌数 减少与临床改善平行。 改变皮脂成分毛囊皮脂腺导管上皮角化过 度。 产生炎症漏斗部上皮细胞的角化过度。 免疫反应。 其它细菌：糠秕孢子菌、白色葡萄球菌、颗 粒丙酸杆菌、棒状杆菌。 免疫反应 粉刺后期宿主启动针对痤疮丙酸杆菌的 炎症反应。具个体差异，反应强的个体 产生强、久的反应，反应弱的个体在炎 症刚启动时即消退，从而导致临床炎症 程度的不同。 炎症早期可溶性物质（菌酶、趋化活 性物质，非菌性物质及皮脂）启动炎症 血清IgG升高，滴度与痤疮炎症程度呈正比 。参与启动局部早期炎症。 激活补体，产生C5a等，引起白细胞趋化， 中性粒细胞溶酶体酶的释放毛囊皮脂腺导 管炎症。 细胞免疫增强炎症反应。 其它因素 饮食：脂肪、糖、可可等。 血生化改变：锌，铁（女性），VA、 VE，VD（男性），硒，谷胱甘肽过氧 化物酶活力。 药物：皮质激素、异烟肼。 化学因子：矿物油、碘、氯、溴、锂。 心因：与生活事件的频度、强度，情绪反应 （性格内向、情绪不稳定、易焦虑、抑郁、 自卑）密切相关。 中医的研究 各种内外因素导致肺热、血热，肺热熏蒸、 血热蕴蒸肌肤。 过食辛辣油腻之品，生湿、生热，结于肠内 不能下达，反而上逆阻于肌肤。 脾气不健、运化失调，水湿内停、日久成痰 ，湿郁化热、湿热加痰凝滞肌肤。 腠理不密，外涂化妆品刺激或沥青粘着皮肤 为诱发因素。 临床表现（分级） 治疗、疗效评价的重要依据 比较困难和具有主观性，特别是采用不同的 皮损的数目进行严重性评价的时候 根据痤疮皮损性质及严重程度可将痤疮分为 三度、4级 分级强调“皮损的性质，不考虑皮损的数量皮损的性质，不考虑皮损的数量” 痤疮分级痤疮分级 严严重程度分级级临临床表现现 轻 度 级粉刺 中 度 级粉刺+炎性丘疹 中 度 级粉刺+炎性丘疹+脓疱 重 度 级粉刺+炎性丘疹+脓疱+结节 +囊肿+瘢痕 级（轻度） 级 （中度） 级 级（重度） 治 疗 途径： 局部药物治疗 系统性治疗 对因治疗： 抑制痤疮丙酸杆菌增殖 抗雄激素、减少皮脂分泌 控制毛囊皮脂腺角化异常 局 部 治 疗 局部清洗局部清洗 应注意清水洗脸，去除皮肤表面的油脂、皮 屑和细菌的混合物，但不宜过分清洗 忌用手挤压、搔抓皮损 在泌油高峰尚未得到控制之前，原则上不应 使用油膏类化妆品 外用抗生素 克林霉素： 1% / 凝胶。如特丽仙。 过氧化苯甲酰：强氧化剂，外用后可缓慢释放出 新 生态氧和苯甲酸，对痤疮杆菌有抑制和杀灭作用，能溶 解粉刺和收敛杀菌。110% / 溶液、乳膏、凝胶。如必 麦森（5%本品+3%红霉素）。与克林霉素的混合制剂 其 疗效优于二者单剂，且能抑制耐克林霉素的痤疮丙酸杆 菌的产生。 壬二酸： 20% / 霜剂。减少丝蛋白的合成，抑制 毛 囊角化过度；对痤疮丙酸杆菌和其它菌有抑制和杀灭作 用，且不引起耐药痤疮丙酸杆菌的产生。 外用维甲酸类 多重作用 抑制微粉刺的发生 清除成熟的粉刺 清除炎性皮损 促进毛囊口角质形成细胞正常脱屑 抗炎症反应 增加其它药物的穿透性 维持痤疮持续缓解 使用方法 一线用药 各种类型痤疮 早期使用 如有炎性皮损，应与抗生素同时应用 维持治疗，预防复发 维甲酸：非炎性或轻中度炎性皮损，单独或与其他 药 物合用，0.025%、0.05%、0.1%，霜/凝胶。 阿达帕林：对维A酸受体高度选择性，稳定，刺激 小，具有抗炎、抗增生和调节表皮细胞分化功能。对轻 中度痤疮有显效，可单独也可联合用药。0.1%/凝胶、 溶 液。 他扎罗汀；具明显抗增生和调节表皮细胞分化功 能，轻中度痤疮，疗效优于包括阿达帕林和维甲酸在内 的其他维甲酸类药物。 其他： 羟基酸（水扬酸） 安体舒通霜（5%） 过氧化氢（1%） 硫化硒 硫磺（5%） 烟酰胺（4%） 系 统 性 治 疗 口服抗生素： 抗炎、抗菌、免疫调节。 中、重度痤疮、局部抗生素治疗失 败或不能耐受、有形成疤痕或炎症后色 素沉着倾向及躯干部受累者。 疗程、剂量规范合理。 四环素类 （四环素、多西环素、米诺环素、Limecycline） 大环内酯类（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素） 克林霉素 增效磺胺甲基异恶唑 喹诺酮类（左氧氟沙星 、环丙沙星） 其它：甲硝唑、替硝唑、利福定、氨苯砜 四环素：价廉效好，一线用药，1gd-1500mg d-1 。 多西环素：100200mg d-1 50mg d-1。 米诺环素：100mg d-1。皮损区菌数（超过四环素10 倍），皮脂分泌，效果持久。 红霉素： 1gd-1 。耐药菌株。 罗红霉素：抗炎、抗雄激素。 阿奇霉素： 500mg d-1 ，每月口服4天，共12周。 克林霉素： 对G+菌、厌氧菌抗菌活性较强，用于 炎 症严重、 或四环素耐药者。口服肠道副作用。 增效磺胺甲基异恶唑：有效。适用于其它抗生素无 效或毛囊G-菌感染者。 左氧氟沙星 、环丙沙星 ：对G-、 G+菌明显抑制， 杀菌力强。 甲硝唑：杀死毛囊蠕形螨和厌氧菌。胃肠道不适， 长期应用引起肝损。可外用。 替硝唑：疗效优于甲硝唑。 抗生素治疗抗生素治疗首选四环素类，其次大环内 酯类，其他如复方新诺明和和甲硝唑也可酌 情使用，但-内酰胺类抗生素不宜选择。 抗生素的剂量原则：抗生素的剂量原则：正确的剂量、足够 的疗程。 痤疮杆菌对抗生素的耐药痤疮杆菌对抗生素的耐药 过去25年来，痤疮杆菌对抗生素的耐药有了 显著的上升，在英国达到62。现在已经成 为国际问题。 由于抗生素治疗痤疮有效的重要基础是抑制 痤疮丙酸杆菌繁殖，而不是以非特异性抗炎 作用为主，故防止或减缓痤疮丙酸杆菌产生 耐药十分重要。 避免痤疮杆菌对抗生素的耐药避免痤疮杆菌对抗生素的耐药 治疗以有效抑制痤疮丙酸杆菌繁殖为目的， 不可无原则地加大剂量或延长疗程，更不可 以作为维持治疗甚至预防复发的措施。 避免单独使用治疗痤疮，特别是长期局部外 用 足够的剂量，足够的疗程，。 治疗后周无反应时要及时停用或换用 抗生素，并注意患者的依从性和区别革兰阴 性杆菌毛囊炎 有条件可监测痤疮丙酸杆菌的耐药性，指导 临床合理应用 注意药物的不良反应，包括较常见的胃肠道 反应、药疹、肝损害、光敏反应、前庭受累 （如头昏、眩晕）和良性颅内压增高症（如 头痛等），罕见的有狼疮样综合征。 对长期饮酒、乙型肝炎、光敏性皮炎等患者 宜慎用或禁用。 大环类酯类和四环素类药物均易产生药物的 相互作用，联合其他系统药物治疗时要注意 。 出现严重不良反应或患者不能耐受时要及时 停药并对症治疗。 将米诺环素每日剂量分次口服，或使用缓释 剂每晚次服用，可部分减轻不良反应 四环素类药物不宜用于孕妇和岁以下的 儿童。 红霉素能用于12岁以下的儿童和孕妇，磺胺 甲基异恶唑选择性地用于某些病例。 口服异维A酸 (异维A酸对痤疮的作用） 维甲酸使已角化细胞之间的黏附降低。 可能与角质细胞间脂质的变化有关。角质细 胞过早脱落，角质层变薄，从而产生角质溶 解的作用。 维甲酸通过抑制张力细丝的合成，促进 桥粒的分离，阻止角化细胞在毛囊通道内相 互粘和形成坚固的阻塞物来防止粉刺的形成 。 维甲酸是目前唯一可以抑制皮脂分泌的 药物，口服比外用更有效。通过抑制皮脂 的产生和减少皮脂腺的大小来减少皮脂分 泌。13-顺维甲酸和其它的维甲酸均有此作 用。有实验显示，每天应用0.05%的全反式 维甲酸8周可减少25%的皮脂，若口服异维 A酸可减少80%。 维甲酸有显著的抗炎作用。 口服异维A酸是严重痤疮的标准治疗方法， 也是目前治疗痤疮最有效的方法。 异维A酸作用于痤疮发病的所有病理生理因 素，治疗效果显著。 口服异维口服异维A A酸的指征酸的指征 严重的结节、囊肿性痤疮等。 伴有瘢痕形成的炎性痤疮。 其他治疗没有效果的中度到重度的痤疮。 伴有严重心理压力者（毁容恐惧症）。 革兰氏染色阴性毛囊炎。 需要重复和长期全身应用抗生素者。 由于某种原因想迅速痊愈的少数患者。 剂量与疗程： 剂量：不超过0.5mg/kg/d； 常用剂量：0.25-0.5mg/kg/d。 疗程决定于病人的体重和每日所用的剂量。 最小累积剂量是以60mg/kg为目标，可增加 到75mg/kg。 尚未达到60mg/kg阈值时就停止使用，则永 久性治愈的几率会显著降低。 国外文献 推荐剂量为 0.51mgkg-1 d -1 ，持续49个月。 最佳方案为 1mgkg-1 d -1 3m， 0.50.2mgkg-1 d -1 3 9 m。 低剂量疗法为 0.10.3mgkg-1 d -1 或间隙服用。 微粒化异维A酸0.4mgkg-1 d -1 。 累积剂量 120mg/kg ，10年后复发率为2230%； 低 剂量疗法复发率为3982%。对低剂量疗法、重度痤疮 、 面部以外部位受累者和病程长者需长期治疗。 异维A酸的副作用 皮肤黏膜干燥、血脂增高、致畸、高流产率、致 命 的先天畸形。妇女需避孕。避免同时服用维生素A、四 环 素类、阿斯匹林。疗程超过12年的青少年要注意骨骼 系 统的变化。 雌性激素治疗（女性患者）雌性激素治疗（女性患者） 重度痤疮，伴有雄激素水平过高的表现（皮 脂溢出痤疮多毛雄激素源性脱发：缩 写为SAHA）或多囊卵巢综合征（PCO）。 迟发型痤疮、月经期前显著加重者。 美国FDA批准避孕药用于治疗15岁以上女性 痤疮。 口服雌激素治疗痤疮的作用机理口服雌激素治疗痤疮的作用机理 减少卵巢和肾上腺皮质功能亢进引起的雄激 素分泌过多，抗皮脂分泌。 刺激肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成， 减少游离睾酮的水平。 缩小皮脂腺的体积并抑制皮脂腺细胞内脂质 的合成。 口服孕激素治疗痤疮的作用机理口服孕激素治疗痤疮的作用机理 为5a-还原酶的抑制剂，通过负反馈抑制作用 ，使血浆中的睾酮和脱氢睾酮量降低。 抑制皮脂腺细胞和角质形成细胞转化睾酮的 能力。 醋酸环丙孕酮还可以阻断雄激素与其受体结 合。 雌激素和孕酮还可以直接作用在毛囊皮脂雌激素和孕酮还可以直接作用在毛囊皮脂 腺，减少皮脂分泌和抑制粉刺生成。腺，减少皮脂分泌和抑制粉刺生成。 主要的雌主要的雌/ /孕激素治疗方案孕激素治疗方案 Diane 35（醋酸环丙孕酮+乙炔雌醇），按 月经周期服用，3-6个月后有75-90%的患者 改善。 醋酸环丙孕酮：双重作用，阻滞+抑制排卵， 在欧洲使用20年。数月后皮脂抑制达75%。 不良反应： 少量子宫出血 乳房胀痛 上腹部不适、 面 部皮肤发红 体重增加 深静脉血栓、黄褐斑 。 抗雄激素治疗抗雄激素治疗 作用机理：1.竞争性地抑制二氢睾酮与皮肤 靶器官的受体结合，从而影响其作用，抑制 皮脂腺的生长和皮脂分泌；2.抑制5a还原酶 ，减少睾酮向二氢睾酮转换。 副作用: 月经不调（发生几率与剂量正相关） 恶 心嗜睡疲劳头昏或头痛、高钙血症。 不推荐男性患者使用。 安体舒通： 双氢睾酮抑制剂，高剂量时为雄激素受体拮抗剂， 4060mg/天， 1月。 西咪替丁： 弱抗雄激素作用，能竞争性阻断二氢睾酮与其受体 结 合，但不影响血清雄激素水平，从而抑制皮脂分泌 。 200 mg /次，每日3次，疗程46周。 丹参酮： 抗雄激素作用和温和的雌激素作用。 每日3 次，每次4片。 糖皮质激素疗法 机理： 抑制免疫反应。 抗炎。 抑制 雄激素产生。 适用：炎症反应明显，其他抗生素治疗无 效 。严重结节性、囊肿性、聚合性痤疮和爆发性 痤 疮。 用法：小剂量短期（20mg/天 5mg/天） 口 服，亦可局注。 系统治疗用于中、重度痤疮。抗生素用于 治 疗丘疹脓疱性痤疮；口服异维A酸用于治疗严 重 的丘疹脓庖性痤疮和结节囊肿性痤疮/聚合性痤 疮；抗雄激素和低剂量皮质类固醇用于相应的 痤 疮患者。 物理治疗物理治疗 不耐受药物治疗、不愿接受药物治疗者 。 果酸疗法、光动力疗法、激光治疗。 果酸疗法果酸疗法 果酸分子结构简单，分子量小，无毒无臭， 渗透性强，作用安全，不破坏表皮屏障功能 。 作用机理：干扰细胞表面的结合力以降低角 质形成细胞粘着性，加速表皮细胞脱落与更 新，同时刺激真皮胶原合成，增强保湿功能 。 果酸浓度越高，作用时间越长，其效果越好 ，相对不良反应也越大。 疗法： 浓度20%、35%、50%、70%； 24周一次，4次为1疗程； 炎性皮损和非炎性皮损具有不同程度减退 ，消退率30%61%；增加治疗次数可提高疗 效。 激光疗法激光疗法 1450nm激光、强脉冲光（IPL）、脉冲染料激光、点 阵激光。 1450nm激光是FDA批准用于痤疮治疗。 强脉冲光帮助炎症性痤疮后期红色印痕消退。 脉冲染料激光和点阵激光是目前治疗痤疮及痤疮疤 痕的有效方法之一。 点阵激光改善痤疮疤痕。 光 疗 蓝光、红光联合应用：通过光动力学， 激活痤疮丙酸杆菌内源性卟啉成分，破坏痤 疮丙酸杆菌（抗菌）、减轻炎症反应（抗炎 ），且可避免UV的潜在性放射性危害。 蓝光能量为48J/c