抗血小板药的临床选择课件幻灯

抗血小板药的临床选择 中国医学科学院血液学研究所中国医学科学院血液学研究所 李家增李家增 血小板的生理功能 1. 1. 黏附聚集黏附聚集 2. 2. 血小板因子血小板因子 3 3（PF3PF3）参与凝血过程参与凝血过程 3. 3. 释放活性物质释放活性物质 4. 4. 血块回缩血块回缩 生 理 性 止 血 过 程 限制血流限制血流 血管收缩血管收缩 凝血酶凝血酶 纤维蛋白纤维蛋白 XIIXII VIIVII 血小板释放血小板释放 （ ADP ADP，TXATXA 2 2 ，PAFPAF，IPIP3 3 ） ） 血小板聚集成栓血小板聚集成栓 胶原、微纤维胶原、微纤维 血小板血小板黏黏附附 血管期血管期 细胞期细胞期 （初步止血初步止血 ） 血浆期血浆期 （加固止血加固止血 ） 血管受损血管受损 血管内皮细胞脱落 酸中毒 缺氧 内毒素等 内皮细胞脱落 内皮下胶原和基底膜内皮下胶原和基底膜 血小板黏附聚集 内皮下胶原和基底膜内皮下胶原和基底膜 酸中毒、缺氧、内毒素等 血小板血小板 动脉硬化斑块形成 动脉斑块动脉斑块 内内 皮皮 下下 胶胶 原原 和和 基基 底底 膜膜 血小板受体血小板受体 未激活的血小板未激活的血小板 接触和聚集接触和聚集 增长的血栓增长的血栓 激活的血小板激活的血小板 继发黏附继发黏附 滚动滚动 接触接触 黏附黏附 颗粒释放颗粒释放 扩展扩展 内皮细胞内皮细胞在内皮下在内皮下vWFvWF 沉积沉积 胶原胶原 初期血小板黏附初期血小板黏附 血小板聚集血小板聚集 血小板与血栓形成 动脉血栓形成机制 动脉（高流速）、静脉（低流速）下 血 小 板 血流血流 动 脉 TM PGI 2 血流血流 血小板 静 脉 凝凝 固固 系系 抗血小板药的类型 vv 口服抗血小板药口服抗血小板药 阿司匹林阿司匹林 噻氯匹啶（抵克力得）噻氯匹啶（抵克力得） 氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维） 西洛他唑（培达）西洛他唑（培达） 沙格雷酯（安步乐克）沙格雷酯（安步乐克） vv 静脉抗血小板药静脉抗血小板药 静脉抗血小板药 阿昔单抗阿昔单抗 替罗非斑替罗非斑 埃替巴肽埃替巴肽 奥扎格雷钠 奥扎格雷钠 伊洛前列素 伊洛前列素 抗血小板药的作用机制 vv 环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林 vv 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达） vv ADP ADP 受体抑制剂：氯吡格雷（波立维）受体抑制剂：氯吡格雷（波立维） vv 5 5 羟色胺受体抑制剂：沙格雷酯（安步乐克羟色胺受体抑制剂：沙格雷酯（安步乐克 ） vv 血小板血小板 GPGPb b / / a a 拮抗剂：阿昔单抗（拮抗剂：阿昔单抗（ abciximababciximab） 阿司匹林的抗血小板作用 胶胶 原原 5 5 羟色胺羟色胺 ADPADP 凝血酶凝血酶 TXA TXA 2 2 刺激传刺激传 递系统递系统 肾上腺素肾上腺素 cAMPcAMP CaCa+ + 释放反应释放反应 GP GP IIbIIb GP GP IIIaIIIa CaCa+ + GP GP IIIaIIIa GP GP IIbIIb 纤维蛋白原纤维蛋白原 聚集聚集 aspirinaspirin vv 50 50 年代发现对血小板的作用年代发现对血小板的作用 vv 70 70 年代应用于预防动脉血栓年代应用于预防动脉血栓 阿司匹林的抗血小板作用 阿司匹林的两难选择 血管内皮细胞膜 血栓素合成酶 磷脂酶 A2 磷 脂 血小板细胞膜 花生四烯酸 PGG2 PGH2 TXA2PGI2 血管收缩血管舒张 促进血小板聚集 抑制血小板聚集 磷 脂 环氧合酶 氢过氧化物 前列环素合成酶 Aspirin x GrotemeyerGrotemeyer K H, et al. K H, et al. ThrombThromb Res 71, 1993 Res 71, 1993 114 114 例有反应者和例有反应者和 60 60 例无反应者的随访超过例无反应者的随访超过 24 24 个月个月 0 0 1 1 5 5 1010151520202424 5050 100100 6060 7070 8080 9090 观观 察察 月月 数数 无事件患者数无事件患者数 %（卒中，心梗，血管性死亡卒中，心梗，血管性死亡） 对阿司匹林反应者和无反应者中 无事件率（卒中） 阿司匹林反应者阿司匹林反应者（n = 114n = 114）全部患者全部患者（n = 174n = 174） 阿司匹林无反应者阿司匹林无反应者（n = 60n = 60） 阿司匹林抗性可能的原因 原原 因因分分 析析 方方 法法 非顺应性（非顺应性（noncompliancenoncompliance）血清血清TXBTXB 2 2 与非类固醇抗炎药相互作用与非类固醇抗炎药相互作用血清血清 TXTX 2 2 （2 2 和和 24 24h h 标标 本）本） 非血小板的非血小板的 TXATXA 2 2 尿尿 TXMTXM Kawasaki,T. Stroke, 31, 591, 2000Kawasaki,T. Stroke, 31, 591, 2000 阿司匹林抗性 健康受试者健康受试者 （n = 8n = 8） aspirin 324mgaspirin 324mg（服药后服药后 2 2 小时小时） 血小板聚集血小板聚集Template IIR Bleeding TimeTemplate IIR Bleeding Time Light transmission Light transmission （%） 100100 8080 6060 4040 2020 0 0 0.10.1 1 1 5 5 胶原 胶原 （ g/mlg/ml） ） Non-Responders Non-Responders （n=3n=3） RespondersResponders（n=5n=5） 无反应者无反应者 Bleeding time Bleeding time （sec.sec.） 10001000 800800 600600 400400 200200 0 0 12001200 有反应者有反应者 BeforeBeforeAfterAfterBeforeBeforeAfterAfter 阿司匹林有效的疾病及有效剂量 疾疾 病病每日最低有效剂量（每日最低有效剂量（mgmg） 有高危的人有高危的人7575 高高 血血 压压7575 稳定性心绞痛稳定性心绞痛7575 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛7575 急性心梗急性心梗160160 暂时性缺血和缺血性卒中暂时性缺血和缺血性卒中5050 严重的颈动脉狭窄严重的颈动脉狭窄7575 急性缺血性卒中急性缺血性卒中160160 噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用 胶原胶原 5 5 羟色胺羟色胺 ADPADP 凝血酶凝血酶 TXATXA 2 2 刺激传刺激传 递系统递系统 肾上腺素肾上腺素 cAMPcAMP CaCa+ + 释放反应释放反应 GP GP IIbIIb GP GP IIIaIIIa CaCa+ + GP GP IIIaIIIa GP GP IIbIIb 纤维蛋白原纤维蛋白原 聚集聚集 X X 氯吡格雷用法常规用量 口服口服 300 300 mg mg 负荷量负荷量 每日每日 1 1 次次 75 75 mgmg vv 肠道吸收，肝脏代谢，肠道吸收，肝脏代谢，2.2%2.2%2.4% 2.4% 尿中排泄尿中排泄 vv 服药后服药后 0.9 0.91.1 1.1 小时达到峰值，小时达到峰值，2 2 小时起效小时起效 vv 半衰期为半衰期为 7.2 7.27.5 7.5 小时小时 vv 连服连服 3 37 7 天后，达到稳定浓度（天后，达到稳定浓度（0.080.080.11 0.11 mg / mg / L L） vv 停药后作用可延续到停药后作用可延续到 7 710 10 天，洗脱期长天，洗脱期长 氯吡格雷的药代动力学 氯吡格雷的临床应用 vv 适应证适应证 缺血性脑卒中，缺血性脑卒中，MIMI，周围血管病，周围血管病，PTCAPTCA，房颤，充血性心衰房颤，充血性心衰 vv CAPRIE CAPRIE 报告报告（19 000 19 000 例）例） ASA ASA 降低心脑血管血栓病发生率降低心脑血管血栓病发生率 19 / 1 000 19 / 1 000 人人 氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率 24 / 1 000 24 / 1 000 人人 vv CLASSICS CLASSICS 报告报告 冠脉支架置入后，首要终点（出血，中性粒细胞数冠脉支架置入后，首要终点（出血，中性粒细胞数 ，血小，血小 板数板数 ，非心脏病副作用而需停药者）仅为，非心脏病副作用而需停药者）仅为 4.6% 4.6%（噻氯匹啶（噻氯匹啶 为为9.1%9.1%）。而重大不良心脏事件（死亡、）。而重大不良心脏事件（死亡、MIMI、靶血管血运重靶血管血运重 建）建）氯吡格雷氯吡格雷与噻氯匹啶相似与噻氯匹啶相似 氯吡格雷抗性 氯吡格雷副作用 1. 1. 常见出血，包括胃肠道出血、紫癜、鼻出血常见出血，包括胃肠道出血、紫癜、鼻出血 2. 2. 中性粒细胞减少和血小板减少，有引起再生中性粒细胞减少和血小板减少，有引起再生 障碍性贫血、障碍性贫血、TTP TTP 的报道的报道 3. 3. 胃肠道常见腹痛、消化不良、腹泻、便秘等胃肠道常见腹痛、消化不良、腹泻、便秘等 4. 4. 斑丘疹、荨麻疹等斑丘疹、荨麻疹等 5. 5. 头痛、头晕等 头痛、头晕等 西洛他唑的抗血小板作用 胶原胶原 5 5 羟色胺羟色胺 ADPADP 凝血酶凝血酶 TXATXA 2 2 刺激传刺激传 递系统递系统 肾上腺素肾上腺素 cAMPcAMP CaCa+ + 抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放 GP GP IIbIIb GP GP IIIaIIIa CaCa+ + GP GP IIIaIIIa GP GP IIbIIb 纤维蛋白原纤维蛋白原 聚集聚集 cAMPcAMP cAMPcAMP 血小板惰性化血小板惰性化 X X X X vv 肠道吸收，肝脏代谢，给药肠道吸收，肝脏代谢，给药 72 72 h h 后后 42.7% 42.7% 尿中排泄尿中排泄 vv 作作用快速（用快速（3.5 3.5 h h 最强），最强），3 3 h h 达到最高血药浓度。有达到最高血药浓度。有 效效 浓度浓度 24 24 h h 以上。以上。72 72 h h 后尿中排泄（连续给予西洛他唑后尿中排泄（连续给予西洛他唑 4 4 d d ，每日每日 2 2 次，未见血药浓度蓄积上升）次，未见血药浓度蓄积上升） vv 洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下 降）降） vv 不延长出血时间，不增加出血量不延长出血时间，不增加出血量 西洛他唑的药代动力学 Kawamura K, et al. Kawamura K, et al. Arzneim-ForschArzneim-Forsch, 1985, 35 , 1985, 35 （ （II,7aII,7a） ）: 1149: 1149 西洛他唑的血管扩张作用 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 140140 160160 1 1 3 3 10103030100100 Mean + S.E.Mean + S.E. % Increase% Increase 剂量剂量 （mgmg） FA: Femoral Artery FA: Femoral Artery （股动脉股动脉） VA: Vertebral Artery VA: Vertebral Artery （椎动脉椎动脉） ICA: Internal Carotid Artery ICA: Internal Carotid Artery （颈内动脉颈内动脉） CCA: Common Carotid Artery CCA: Common Carotid Artery （颈总动脉颈总动脉） SMA: Superior Mesenteric Artery SMA: Superior Mesenteric Artery （肠系膜上动脉肠系膜上动脉） RA: Renal Artery RA: Renal Artery （肾动脉肾动脉） n = 5n = 5 临床应用临床应用 慢性动脉闭塞性疾病引起的缺血症状慢性动脉闭塞性疾病引起的缺血症状 外周动脉闭塞性疾病外周动脉闭塞性疾病 心脏支架术后预防再狭窄心脏支架术后预防再狭窄 预防脑卒中再复发预防脑卒中再复发 不良反应不良反应 头痛，头晕，心悸，可见过敏反应，如皮疹等头痛，头晕，心悸，可见过敏反应，如皮疹等 西洛他唑的临床应用和不良反应 西洛他唑用法和常规用量 口服口服 50 100 50 100 mg mg 2 2 次次 / / 日日 西洛他唑预防卒中的研究结果 （脑梗塞再发作） No. of patients at risk:No. of patients at risk: cilostazolcilostazol placeboplacebo 526526 526526 421421 466466 364364 403403 327327 364364 284284 297297 248248 264264 219219 232232 174174 204204 151151 177177 129129 155155 103103 116116 7878 9696 386386 429429 1.001.00 0.950.95 0.900.90 0.850.85 0.800.80 100100200200 300300 400400 500500600600 700700 800800 900900 10001000 11001100 12001200 Event-free RateEvent-free Rate 0 0 Days to eventDays to event cilostazolcilostazol placeboplacebo 相对危险降低相对危险降低 : 41.7% : 41.7% （95% 95% CI, 9.2- 62.5CI, 9.2- 62.5） p-Value : 0.015p-Value : 0.015 GotohGotoh F F, , et et alal. J Stroke . J Stroke The Catholic University of Korea Kim,MD; The Catholic University of Korea Journal of Clinical NeuroscienceJournal of Clinical Neuroscience（20042004）1111（6 6），），600-602600-602 口服血小板 GPb / a 拮抗剂 xemilcfibanxemilcfiban orbofibanorbofiban sibrafibansibrafiban lotrafibanlotrafiban roxifibanroxifiban 静脉注射血小板 GPb / a 拮抗剂 abciximababciximab eptifibatideeptifibatide（integrilinintegrilin） aggratataggratat（tirofibantirofiban） 三种抗血小板 GPb / a 药的比较 项项 目目abciximababciximabeprifibabideeprifibabidetirofibantirofiban 结结 构构抗体片断抗体片断环状环状6 6肽肽酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物 剂剂 量量0.250.25mg/kg/ mg/kg/ bolus+0.125g/kg/bolus+0.125g/kg/ minmin输注输注 180180g/kg bolus+g/kg bolus+ 2 g/kg/min2 g/kg/min输注输注 0.40.4g/kg/ming/kg/min输注输注 3030分分+0.1+0.1g/kg/ming/kg/min 输注输注 排排 出出多因素多因素肾肾肾肾 肾功不良时的剂量肾功不良时的剂量慎用慎用肌酐肌酐44mg/dlmg/dl需减量需减量肌酐肌酐3030ml/minml/min时时 减量减量 伴发血小板减少伴发血小板减少必须计数血小板必须计数血小板无或很少无或很少无或很少（但应监无或很少（但应监 测血小板）测血小板） 有关有关ACSACSCAPTURECAPTURE GUSTO=IV ACSGUSTO=IV ACS PURSUITPURSUITPRISMPRISM PRISM-PLUSPRISM-PLUS FDAFDA仅在高危患者仅在高危患者1818h h内内 准备做准备做PCIPCI 批准用于批准用于ACSACS批准用于批准用于ACSACS 其他抗血小板药 产产 品品抗血小板机制抗血小板机制血管效应血管效应 腺嘌呤环化酶激活剂腺嘌呤环化酶激活剂 （如（如 PGIPGI2 2 类似物） 类似物） cAMPcAMP扩张血管扩张血管 鸟嘌呤环化酶激活剂鸟嘌呤环化酶激活剂 （如（如 NO NO 供体）供体） cAMPcAMP扩张血管扩张血管 磷酯酶磷酯酶 II II 抑制剂抑制剂 （如（如 双嘧达莫）双嘧达莫） cAMPcAMP扩张血管扩张血管 5 5 HT HT 拮抗剂拮抗剂 （如（如 ketanserinketanserin） 血清素引起的聚集血清素引起的聚集扩张血管扩张血管 PAF PAF 拮抗剂 拮抗剂 PAF PAF 引起的聚集引起的聚集不定不定 TXATXA2 2 合成酶抑制剂 合成酶抑制剂TXATXA 2 2 下降下降不定不定 抗血小板药的适应证 vv 预防动脉血栓形成：心肌梗死，脑卒中 预防动脉血栓形成：心肌梗死，脑卒中 vv PCI PCI，PTCAPTCA vv 不稳定心绞痛不稳定心绞痛 vv 周围动脉闭塞症等周围动脉闭塞症等 vv 出血性疾病出血性疾病 vv 有出血灶，如胃溃疡有出血灶，如胃溃疡 vv 血小板减少等血小板减少等 抗血小板药的禁忌证 应用抗血小板药注意事项 vv 合理选择适应证合理选择适应证 vv 阿司匹林、氯吡格雷抗性阿司匹林、氯吡格雷抗性 vv 用药期间择期手术，须停药用药期间择期手术，须停药 1 1 周周 vv 严重出血需输血小板悬液严重出血需输血小板悬液 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 101011111212131314141515 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 101011111212131314141515 TimeTime（minmin） 2020 1010 0.10.1 0.050.05 beforebefore cilostazolcilostazol aspirinaspirin ticlopidineticlopidine 出血量出血量 （ll） （l/secl/sec） 出血图出血图 抗血小板药给药后的定量出血时间 抗血小板药的监测 vv 血小板聚集试验血小板聚集试验 vv TXB TXB 2 2 vv 血小板微颗粒测定血小板微颗粒测定 vv 血浆血浆 P P 选择素选择素 抗血小板药副作用 vv 出血出血 vv 血小板减少，粒细胞减少，血小板减少，粒细胞减少，TTPTTP，再障，再障 vv 胃肠不适胃肠不适 vv 皮疹皮疹 待情绪稍微冷静后，阿元才略带平稳的语气地