肺癌最新的靶向治疗 ppt课件

肺癌分子靶向治疗的最新总结肺癌分子靶向治疗的最新总结 苏贺苏贺 1.1.驱动突变的靶向治疗驱动突变的靶向治疗 目前，驱动突变包括常见的目前，驱动突变包括常见的 EGFR EGFR 突突 变、变、KRAS KRAS 突变、突变、ALK ALK 易位，以及不常见易位，以及不常见 的的 ROS1 ROS1 易位、易位、RET RET 易位、易位、BRAF BRAF 突变、突变、 HER2 HER2 突变、突变、NTRK NTRK 易位、易位、MET MET 扩增或突扩增或突 变。变。 （ 1 1 ）EGFR EGFR 突变突变 多项大型多项大型 III III 期临床试验证实表皮生长期临床试验证实表皮生长 因子受体（因子受体（ EGFREGFR） 酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（ TKITKI）治疗）治疗 EGFR EGFR 突变阳性突变阳性期非小细胞肺期非小细胞肺 癌（癌（NSCLCNSCLC）的效果优于化疗，因此几乎）的效果优于化疗，因此几乎 所有的指南都推荐所有的指南都推荐 EGFR TKIEGFR TKI（如吉非替尼（如吉非替尼 、厄洛替尼、阿法替尼）作为、厄洛替尼、阿法替尼）作为 EGFR EGFR 突变突变 阳性阳性 NSCLC NSCLC 的一线治疗方案。的一线治疗方案。 LUX-lung3 LUX-lung3，LUX-lung6LUX-lung6显示，不同位点显示，不同位点 的的 EGFR EGFR 突变的患者对不同的突变的患者对不同的EGFR TKIEGFR TKI的的 反应存在差异。反应存在差异。 相比一代相比一代TKITKI类药物，第二代类药物，第二代TKITKI类药物类药物 阿法替尼能够显著提高第阿法替尼能够显著提高第 19 19 号外显子（号外显子（ del19del19）EGFR EGFR 突变患者的突变患者的 OSOS，而对第，而对第 21 21 号外显子突变无显著优势。号外显子突变无显著优势。 LUX-lung7LUX-lung7显示阿法替尼的疗效优于吉非显示阿法替尼的疗效优于吉非 替尼，二者的中位替尼，二者的中位 PFS PFS 分别为分别为 11.0 11.0 月和月和 10.9 10.9 月，月，HR HR 为为 0.730.73，P P值为值为0.01650.0165。 以上结论需要更多证据支持以上结论需要更多证据支持 。有临床研究指出，第一、二代。有临床研究指出，第一、二代 TKITKI疗效无区别。疗效无区别。 奥希替尼是奥希替尼是EGFR-TKIEGFR-TKI第三代用药，用第三代用药，用 于于EGFREGFR的的T790MT790M（第（第2020外显子第外显子第790790位密码位密码 子错义突变）、第子错义突变）、第2020外显子插入突变，用于外显子插入突变，用于 原发病灶和脑转移灶效果较佳，是阿法替尼原发病灶和脑转移灶效果较佳，是阿法替尼 耐药后的选择。耐药后的选择。 药物的选择应该综合考虑患者的体力状药物的选择应该综合考虑患者的体力状 态、治疗的便利性以及不良反应，如吉非态、治疗的便利性以及不良反应，如吉非 替尼更易发生肝毒性反应，而阿法替尼更替尼更易发生肝毒性反应，而阿法替尼更 易发生腹泻和皮肤毒性反应。易发生腹泻和皮肤毒性反应。 为了提高疗效，也有研究尝试为了提高疗效，也有研究尝试 联合应用联合应用 EGFR TKI EGFR TKI 和细胞毒药物和细胞毒药物 或贝伐单抗。日本或贝伐单抗。日本KyuhuKyuhu癌症中心等癌症中心等 机构的机构的Beta-lungBeta-lung研究显示，厄洛替研究显示，厄洛替 尼联合贝伐单抗相比单独使用厄洛尼联合贝伐单抗相比单独使用厄洛 替尼能够显著提高替尼能够显著提高 EGFR EGFR 突变阳性突变阳性 患者的无进展生存期（患者的无进展生存期（ PFS PFS ） 。 （2 2）KRAS KRAS 突变突变 KRAS KRAS 突变是肺癌最常见的驱动突变突变是肺癌最常见的驱动突变 ，但其靶向药物的发展并不乐观。，但其靶向药物的发展并不乐观。 KRAS KRAS 突变有很多不同的类型，它们突变有很多不同的类型，它们 可能刺激不同的下游通路。此外，可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS KRAS 突变与突变与 TP53TP53、STK11STK11等基因突变相关，等基因突变相关， 不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模 式，因此可能需要不同的治疗。式，因此可能需要不同的治疗。 KRASKRAS突变与突变与TKITKI固有耐药相关。固有耐药相关。 （3 3）ALK ALK 易位易位 3% 3%11% 11% 的的 中国中国NSCLC NSCLC 存在间变性存在间变性 淋巴瘤激酶（淋巴瘤激酶（ALKALK）基因易位。研究显示克）基因易位。研究显示克 唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼能够显著延唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼能够显著延 长长 ALK ALK 阳性肺癌患者的阳性肺癌患者的 PFSPFS，但克唑替尼，但克唑替尼 的耐药不容忽视，其最主要的耐药机制是的耐药不容忽视，其最主要的耐药机制是 ALK ALK 继发突变。继发突变。 （4 4）ROS1 ROS1 易位易位 NSCLC NSCLC 患者中约有患者中约有 1%1%2% 2% 存在存在 ROS1 ROS1 基因易位，以腺癌、年轻患者、不基因易位，以腺癌、年轻患者、不 吸烟者为主。克唑替尼已被吸烟者为主。克唑替尼已被 FDA FDA 批准用于批准用于 ROS1 ROS1 阳性阳性 NSCLC NSCLC 患者的治疗。患者的治疗。 （5 5）RET RET 易位易位 NSCLC NSCLC 患者中约有患者中约有 1%1%2% 2% 存在存在 RET RET 基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞 癌患者中多见。多靶点癌患者中多见。多靶点 TKI TKI 对对 RET RET 激酶有激酶有 效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前处于效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前处于 临床临床 1 1 或或 2 2 期试验阶段。期试验阶段。 2.2.肿瘤细胞增殖和存活相关的肿瘤细胞增殖和存活相关的 重要分子重要分子 主要包括主要包括 EGFR EGFR 单克隆单克隆 抗体和抗血管生成剂抗体和抗血管生成剂 EGFR EGFR 信号通路在肺癌形成过程中信号通路在肺癌形成过程中 发挥着重要作用，发挥着重要作用，EGFR EGFR 蛋白广泛表达蛋白广泛表达 于发育不良的支气管，鳞状细胞癌多见于发育不良的支气管，鳞状细胞癌多见 EGFR EGFR 的过表达和激活。研究显示的过表达和激活。研究显示 EGFR EGFR 单抗能改善鳞状细胞癌的总生存单抗能改善鳞状细胞癌的总生存 ，Necitumumab Necitumumab 已被已被 FDA FDA 和和 EMA EMA 批批 准用于晚期鳞癌患者的治疗。准用于晚期鳞癌患者的治疗。 血管生成是血管生成是 NSCLC NSCLC 发生、生长和转移发生、生长和转移 的必经过程，血管表皮生长因子（的必经过程，血管表皮生长因子（ VEGF VEGF ） 是血管生成的主要调节分子，是血管生成的主要调节分子，VEGF VEGF 表达增表达增 加往往提示预后不佳，加往往提示预后不佳，VEGF VEGF 受体拮抗剂在受体拮抗剂在 临床试验中显示出良好的疗效，其中贝伐单临床试验中显示出良好的疗效，其中贝伐单 抗、雷莫芦单抗已被抗、雷莫芦单抗已被 EMA EMA 和和 FDA FDA 批准用于批准用于 临床治疗。临床治疗。 3.3.免疫检查点免疫检查点 近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系受近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系受 到越来越多的关注，尤其是肿瘤细胞躲避到越来越多的关注，尤其是肿瘤细胞躲避 免疫监视即免疫逃逸的分子机制。免疫监视即免疫逃逸的分子机制。 抑制性检查点分子是目前最常抑制性检查点分子是目前最常 见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性 T T 淋巴细胞相关蛋白淋巴细胞相关蛋白 4 4（CTLA-4CTLA-4） 、程序性死亡受体、程序性死亡受体 1 1（PD-1PD-1）及其）及其 配体（配体（PD-L1PD-L1）。）。 CTLA-4 CTLA-4 能够抑制激活的能够抑制激活的 T T 细胞结合树突状细胞表面的细胞结合树突状细胞表面的 CD80 CD80 或或 CD86 CD86 。 PD-L1 PD-L1 或或 PD-L2 PD-L2 通过结合通过结合 T T 细胞表面的细胞表面的 PD-1 PD-1 同样