癫痫与偏头痛以及aeds在偏头痛的应用课件

癫痫与偏头痛以及AEDs 在偏头痛的应用 共同特征 临床上以发作性、暂时性脑功能改变为特征，二次 发作间回到基线状态的慢性NS疾病 临床表现有重叠视觉症状、头痛、胃肠道症状、 自主神经、感知觉等 二种情况可同时存在于同一患者 诊断和鉴别诊断困难 癫痫与偏头痛 Ottman R, et al. Neurol 1996, 47: 918 Anclermann E, et al editors. Migraine and epilepsy. Butterworth; Boston:1987:281-291 关 联 高度共患 近1/4的癫痫患者患偏头痛，癫痫患者偏头 痛比非癫痫人群高2.4倍 偏头痛患者 癫痫的中位患病率5.9%，明 显高于普通人群（0.5%） 已患其中一种疾病的患者，再患另一种病的 可能性增加2倍 癫痫与偏头痛 Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4: S13 Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148 关 联 偏头痛可诱发癫痫（migralepsy）16%有先兆的偏 头痛患者先兆后即出现癫痫发作 癫痫可促发偏头痛（postseizure headache） 癫痫异常放电激活三叉N.血管或脑干系统导致偏头痛 。 癫痫与偏头痛 关 联 癫痫发作可伴有头痛 发作前 发作期 发作后 二者均是一些特殊综合征的特征 如BOEP，良性Rolandic癫痫 偏头痛变异型可能与癫痫混淆 儿童良性发作性眩晕 周期呕吐综合征 基底型偏头痛 精神错乱型偏头痛 癫痫与偏头痛 二者关联的临床意义 患其中一种时，患另一种的可能增加 癫痫患者的偏头痛症状常被忽略。（患者更关注癫痫 发作或将头痛归因于惊厥发作） 共患时选择治疗方案 需考虑药物影响 三环类抗抑郁剂常用来治疗MG。有降低发作阈值作用 选择对二种均有效的药物，如偏头痛Epi 偏头痛高血压 癫痫与偏头痛 AEDs 受体阻滞 剂或Ca+拮 抗剂 癫痫样异常正常或非特异性异常EEG minhr持续时间 多种多样通常为视先兆先兆 有改变完整意识 突然逐渐起病 有时常有家族史 癫痫偏头痛临床特点 鉴别诊断 癫痫与偏头痛 常见少见言语障碍 较常见极少嗅幻觉 常见少见似曾相识 常见（数秒数分）常见（ 560min ）感觉异常 腹部上升感恶心呕吐常见，偶腹泻胃肠道症状 CPS常见少见自动症 彩色 圆或球形图案无色 闪光暗点，黑白锯 齿形图案暗点，同向偏盲 视先兆 短暂 多1min560min先兆持续时间 癫痫偏头痛临床特点 鉴别诊断（先兆） 癫痫与偏头痛 治疗目的 癫 痫 无发作，无药物副作用 偏头痛 减少发作及致残，改善功能 Goadsby PJ, et al. N Engl J Med, 2002, 346:257 治疗模式 急性治疗 针对发作 预防治疗 发作间期用药，预防发 作 急性治疗 癫痫 发作 自限性偏头痛 急性治疗 有延长发 作病史 丛集性SE 中位持续12min 持续数h数日， 中位24h 少数 延长的癫 痫发作 SE 偏头痛持 续状态 重叠(静脉内VPA)不同的治疗 癫痫 (BZDs等) 偏头痛 triptans非甾体 类抗炎 剂 止痛剂 几乎所有患者 Norton J. Headache 2000, 40: 755 Bigal ME, et al. Am J Ther 2004, 11:130 癫痫 几乎每1例癫痫患者均保持预防性治疗 偏头痛 预防治疗标准 头痛相关的致残2d/m 偏头痛时间4d 预防治疗 Lipton RB. Headache 2005, 45(suppl):219 预防治疗 取决于病理生理机制 癫痫偏头痛 脑N元的过度兴奋神经血管通路 AEDs Ca通道阻滞剂，阻滞剂，triptans Goadsby PJ, et al. N Engl J Med, 2002, 346:257 Koch VR, et al. J Neurosci Res, 2005, 80:715 AEDs对偏头痛的治疗作用 随机对照试验有效 VPA divalproex sodium TPM GBP(1800-2400mg/d)与placebo比较，偏头痛发作频率明显减少(P0.01) 开放试验有效LVT ZNS TGB LTG 先兆 FDA批准 Mathew NT. Headache 2001, 41(suppli):s18 Hant SR. Laneet Neural 2006, 5(2):148 AEDs对偏头痛的预防作用 丙戊酸类临床试验结果 VPA预防MG的临床试验 药物试验设计 研究 对象 人数 药物剂量 （mg/d） 治疗 时限 (w) 主要结局 VPA(V)随机双盲交叉 安慰剂对照 29 800 8平均每月(4w)发作次数 V 4.4 vs Pla. 7.8 VPA(V)三盲、安慰剂对照 交叉 34 1000 1500 12平均每月(4w)MG次数 V 3.5 vs Pla. 6.1 Divalproex(D)随机双盲 平行 105 1080 （平均） 48平均每月(4w)发作次数 D 3.5 vs Pla. 5.7 Divalproex(D)随机双盲 平行 176 500 1000 1500 48平均每月(4w)MG次数 D 1.7-2.0 vs Pla. 0.5 Hering R, et al. Cephalalgia 1992, 12: 81 Jensen R, et al. Neurol 1994, 44: 647 Mathew NT, et al. Arch Neurol 1995, 52: 281 Klapper J. Cephalalgia 1997, 17: 103 不良反应 恶心 24-46 无力 31 嗜睡 30 VPA预防MG的临床试验 停止治疗率 （由于副作用） D Pla. 13-19% 5% Mathew NT, et al. Arch Neurol 1995, 52: 281 Klapper J. Cephalalgia 1997, 17: 103 AEDs对偏头痛的预防作用 1999年以来有几个小样本开放和对照研究显示有 效 2004年北美三个较大样本的临床试验（MIGR 001，002，003） TPM预防偏头痛的临床试验 TPM预防偏头痛的临床试验（1） 三个临床研究的共同点 研究目的 评价TPM预防治疗偏头痛的有效性和安全性 设 计 多中心（49，52，13中心）、随机、双盲、 安慰剂对照 纳入标准 1265岁，6个月IHS偏头痛病史， 28天基线期312次偏头痛发作/m， 15d的头痛/m 治 疗 MIGR001，002 四个治疗组 TPM50mg/d，100mg/d， 200mg/d， Pla. MIGR003 四个治疗组 TPM100mg/d， 200mg/d，Pla. PROP组 160mg/d. 主要和次要终点 6个月治疗期平均每月MG发作频率减少次数 有效率（50减少） 起效时间 平均每月MG天数的变化 不良事件 TPM预防偏头痛的临床试验（1） 三个临床研究的共同点 结 果 MIGR001和002均显示100mg和200mg组主要和次要指标的变化 均明显优于PLa组，二个剂量组有效性相当，但100mg组耐受性更 好。 MIGR003，200mg组由于脱落的病人多未显示有效性。100mg 组结果同MIGR001和002组。 由于样本量问题TPM未与PROP直接比较，二组均与 placebo组比较显示了相同的有效性。 起效时间在第一个月内。 主要不良事件依次感觉异常、疲劳、食欲 、体重 、恶心、记 忆减退。无安全性问题。 TPM100mg/d 预防偏头痛 随机、双盲、对照试验的联合分析 前三个重要研究试验设计相同，主要和次要终点相同 前三个重要的临床试验（MIGR001，002，003）均显示： TPM 50mg/d 有效性低 100mg/d 有效且耐受性好 200mg/d 疗效与100mg/d相似，但耐受性相对差 联合分析（pooled analysis）目的： 评价TPM 100mg/d预防MG的有效性及安全性 耐受性 不良事件发生依次： 感觉异常 最常见 50.5% 机制 碳酸酐酶抑制 轻至中度 8%退出 多为暂时的，一半病人在26周试验结束前消失 疲劳 TPM vs Pla 15% vs 11.8% 退出 TPM vs Pla 4.7% vs 0.8% 认知相关的不良事件 记忆障碍 6.7% 导致停药 2.6% 注意障碍 6.0% 导致停药 2.1% 情绪障碍 6.0%；停药 1.3% 肾结石 3例（0.8%） 均退出 体重 6m平均减少2.5kg，Pla.无改变（+0.1kg） 超重的病人 减3.1kg 正常BMI者 减1.9kg 安全性 无安全性问题 TPM预防儿童MG临床试验 研究背景 在美国没有批准用于儿童MG预防的药物 TPM在成人几个较大的随机、双盲对照试验显示有效 目的 评价TPM预防儿童MG（伴或不伴先兆）的有效性及安全性 Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304 试验设计 多中心（US 7个中心）、随机、双盲、安慰剂对照研 究 入选标准 615岁 体重20kg HIS儿童MG（伴或不伴先兆） 筛查前3个月平均每月310d有偏头痛 基线期（4w）3-10dMG TPM预防儿童MG临床试验 Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304 治疗方法 加量期 起始剂量 15mg/d 2-3mg/kgd加量8w或最大耐受剂量 （最大200mg/d） 维持目标剂量12w 主要有效指标 平均每月MG天数的变化（与基线期比） TPM预防儿童MG临床试验 Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304 结果（1）研究人群 162例 以2:1比例随机分配 TPM组 n=112, Pla. n=50 131例 (80.9%)完成20w研究，31例(19.1%)试验早期停药 ITT人群 157(TPM=108, Pla.=49) TPM预防儿童MG临床试验 Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304 TPM预防儿童MG临床试验 结果（2） 安全性 Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304 Table 3.Common Treatment-Emergent Adverse Events in the Safety Population: Adverse Events Occurring in 5% of Patients in the Topiramate Group WHO-ART Preferred Term Placebo (n=49) (%) Topiramate (n=49) (%) Upper respiratory tract infection 16.3 19.4 Anorexia* 8.2 13.0 Pharyngitis 20.4 11.1 Weight decrease 4.1 10.2 Abdominal pain* 12.2 10.2 Sinusitis 12.2 10.2 Gastroenteritis 6.1 4.1 Paresthesia* 0 8.3 Somnolence 6.1 8.3 Influenza-like symptoms 4.1 7.4 Injury 12.2 7.4 Fatigue* 12.2 6.5 Fever 4.1 5.6 Nausea 6.1 5.6 TPM预防儿童MG临床试验 Paul Winner DO, et al. Headache 2005, 45: 1304 结 论 这个小样本研究提示TPM预防治疗儿童MG可能 是有效的，耐受性好 需要进一步随机研究确定TPM对儿童MG预防的 有效性 TPM预防MG机制 MG TPM 多重作用机制 GABA及Mg+浓度 谷氨酸浓度 线粒体异常 Ca +通道病 与NO相关的功能障碍 电压激活的Na及Ca通道 GABA受体 谷氨酸受体的AMPA或 Kainte亚型 碳酸酐酶 脑的兴奋性增加 三叉N.血管系统功能障碍 实验研究显示可能对三 叉N.血管系统有抑制作用 Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148 Slorer RJ, et al. Neurology 2003, 60(suppl1): A238 AEDs预防MG有效的临床意义 目前常用的预防MG的药物是-受体 阻滞剂，5-HT拮抗剂，Ca通道阻滞剂及 三环类抗抑郁剂，不同药物伴有的副作用 范围不同，因此AEDs预防MG有效，增加 了医生和患者选择的机会。 TPM对哮喘、DM无禁忌 TPM可用于有肝病的患者（实验室检查无肝 功能改