希罗达在胃癌中的应用刘巍课件

“希”路历程 希罗达在胃癌中的应用 河北医科大学第四医院 肿瘤内科 刘 巍 “希”路历程胃癌治疗 希罗达进展期胃癌的“希”望 希罗达胃癌围手术期化疗的优选 “希罗达”王者之风 “希”路历程胃癌治疗 希罗达进展期胃癌的“希”望 希罗达胃癌围手术期化疗的优选 王者之风 “希”路历程胃癌治疗 希罗达进展期胃癌的“希”望 希罗达胃癌围手术期化疗的优选 “希罗达”王者之风 5FU可能的替代者 5-FU无疑是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其 联合方案是胃癌化疗的标准治疗 代替5-FU可能的候选者 替加氟 UFT，S1 卡培他滨 成为胃癌化疗新的标准药物 需要考虑哪些方面？ 胃癌化疗的标准治疗胃癌化疗的标准治疗 提高生存 受益 延长总生 存 OS 提高反应率 RR 疗效稳定可 靠 治疗窗宽 影响疗效的 因素少且可控 拥有坚实的 循证医学证 据 全球广泛 、充实的临床 经验 优异的作用机制优异的作用机制 成为胃癌化疗新的标准药物 需要考虑哪些方面？ 胃癌化疗的标准治疗胃癌化疗的标准治疗 提高生存 受益 延长总生 存 OS 提高反应率 RR 优异的作用机制优异的作用机制 卡培他滨联合化疗较5-FU更具 生存优势 09年5月27日，全文发表于Ann Oncol.，08年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议 上报道的优效性Meta 分析共对Real2和ML17032研究的1318例患者进 行分析, 结果显示，卡培他滨组显著延长总生存期，死亡风险下降13%，并显著提高了 患者受益比例指标有效率，再次证明了在进展期EGJ及GC人群中，以卡培 他滨为基础的治疗组优于5FU为基础的治疗，具有生存期优势。 1、Okines, et al. ESMO 2008 2、Ohtsu, A., et al. J Clin Oncol 2003 5FU的替代者？ 卡培他滨是经优效性研究证实的，治疗 进展期胃癌超越5-FU的氟尿嘧啶类药物。 成为胃癌化疗新的标准药物 需要考虑哪些方面？ 胃癌化疗的标准治疗胃癌化疗的标准治疗 疗效稳定可 靠 治疗窗宽 影响疗效的 因素少且可控 优异的作用机制优异的作用机制 疗效稳定性也是选择氟尿嘧啶药物时 要考虑的重要因素 治疗窗（therapeutic window） 经常被忽略的 一个重要问题 治疗窗，是最有可能获得治疗成功的药物浓度范围1，治 疗窗的宽窄在很大程度上决定了治疗的成功与否 治疗窗窄，是传统抗癌药物毒性较大和个体差异较大的 主要原因。把握治疗窗、安全性和个体差异之间的联系 ，是抗癌治疗必须面对的重要问题。 1.Cancer Biol Ther. 2003 Jul-Aug;2(4 Suppl 1):S2-4 2.Expert Opin Drug Metab Toxicol. Dose calculation of anticancer drugs Gap B, Klumpen HJ, Gurney H. 2008 Oct;4(10):1307-19. 大部分抗肿瘤药的治疗窗较窄 剂量 最小有效剂量 最小中毒剂量 A B C D 毒性 疗效 1.Cancer Biol Ther. 2003 Jul-Aug;2(4 Suppl 1):S2-4 2.Canal P, et al. Pathol Oncol Res. 1998;4(3):171-8 药物作用 （%） AB 毒性小但药效不足 BC 药效、毒性均在可接受范围 CD 药效高但毒性不能接受 治疗窗的宽窄在很大程度上决定了治疗的成功与否 靶向机制带来高效低毒的结果， 扩大治疗窗，扩大治疗成功概率 剂量 最小有效剂量 最小中毒剂量 （最大耐受） B 药物作用 （%） 毒性 疗效 C 靶向作用降低非肿瘤组织药物浓度 C Xeloda最大耐受 剂量(MTD)1 3000mg/m2 1、F. Hoffmann-La Roche, Xeloda Investigators Drug Brochure (9th Version-IB AUG2007) 静脉5FU治疗窗 卡培他滨的靶向作用拓宽治疗窗 靶向作用提高肿瘤 组织药物浓度 Xeloda联合治疗 剂量1000mg/m2 B 卡培他滨的靶向机制扩展了治疗窗 卡培他滨有效 剂量与毒性剂 量的差距较大 治疗更安 全 可有更宽的剂 量范围供选择 Efficient Efficient Efficient 肿瘤抑制率（） Colon Cancer HCT116 治疗窗的扩大不同亚组人群 Meta-analysis of REAL2 and ML17032: effect of Xeloda Okines, et al. ESMO 2008 PS 0-1 PS 1 Age 60 Age 60 Locally advanced Disease only Metastatic disease Overall effect 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 1.30 1.40 Capecitabine betterHazard Ratio5FU better 无论年龄、体 力和病变范围 （局部或进展 ）使用卡培他 滨较5-FU皆可 获得生存受益 卡培他滨的肿瘤靶向 血浆以无毒化合物形式为主，初步实现高效低毒 抗肿瘤活性 毒 性 低 卡培他滨 卡培他滨 卡培他滨直接提高肿瘤细 胞内浓度 Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85 口服 卡培他滨由于它治疗窗的扩大，增加了 其用药的安全性，巩固了其疗效的稳定性 ，真正实现“高效低毒”，使得更多人群受益 。 5FU的替代者？ 成为胃癌化疗新的标准药物 需要考虑哪些方面？ 胃癌化疗的标准治疗胃癌化疗的标准治疗 拥有坚实的 循证医学证 据 全球广泛 、充实的临床 经验 优异的作用机制优异的作用机制 较稳定的疗效使卡培他滨在全球可有 较为统一的剂量 1Hong YS et al. Proc ASCO 2002;21:156a (Abst 623); 2Leon-Rodriguez E et al. Ann Oncol 2002; 13(Suppl. 5):191(Abst 708); 3Kondo K et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S69 (Abst 221) 4Koizumi W et al. Oncology 2003;64:2326 成为胃癌化疗新的标准药物 需要考虑哪些方面？ 胃癌化疗的新标准治疗胃癌化疗的新标准治疗 提高生存 受益 延长总生 存 OS 提高反应率 RR 疗效稳定可 靠 治疗窗宽 影响疗效的 因素少且可控 拥有坚实的 循证医学证 据 全球广泛 、充实的临床 经验 优异的作用机制优异的作用机制 尽管部分病人因为手术的原因不能使用口服药物 口服氟尿嘧啶依然可使用于多数病人 绝大多数患者初次接受化疗时已经不适合手术 1. Internal Epidemiology Data. 口服治疗也更易为患者接受 1Liu G et al. J Clin Oncol 1997;15(1):110-115. 2Borner M et al. Eur J Cancer 2002;38:34958 患者 (%) 100 80 60 40 20 0 Liu et al. (n=103) 1 Borner et al. (n=31) 2 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 048121624 Months 32202836 XP/FP + Herceptin (n=294) XP/FP (n=290) 11.113.8 Survival probability 0.0 HR=0.74 (95% CI: 0.600.91) p=0.0046 ToGA研究：并获得了巨大的成功 Van Cutsem et al. ASCO 2009 ITT population ToGA 研究：在任选5-FU与卡培他滨的情况下 全球的医生倾向使用卡培他滨替代5-FU XP or FP HER2-positive advanced GC (n=584) R A N D O M I S A T I O N Primary endpoint: overall survival Screening: 3807 patients tested for HER2 status; 810 HER2-positive tumours (22.1%); 594 patients recruited (10 did not receive study drug) n=294 n=290 Van Cutsem et al. ASCO 2009 XP or FP+ Herceptin 87%的医生选择选择 XP 卡培他滨成为胃癌治疗的新标准： 各种抗体及信号传导抑制剂药物以卡培他滨作为联合基础化疗 Markus Moehler, Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers；World J Gastroenterol 2008 June 28; 14(24): 3773-3780 中国参与的 氟尿嘧啶类治疗胃癌的III期国际多中心临床 数据截至 200907 ML22367 CLASSIC LOGic 不同公司不同方案不约而同的将卡培不同公司不同方案不约而同的将卡培 他滨作为标准化疗药物他滨作为标准化疗药物 卡培他滨超越5-FU是大势所趋 27 提高缓解率 延长生存 药物机制 治疗窗宽 高效与安全的 保障全球证据 高度一致 卡培他滨 成为进展期胃癌的 新的标准药物，成 为进展期胃癌患者 的新的“希” 望！ “希”路历程胃癌治疗 希罗达进展期胃癌的“希”望 希罗达胃癌围手术期化疗的优选 “希罗达”王者之风 胃癌围手术期治疗的争议与共识 支持 通过肿瘤降期，提高根治 性 (R0)切除率1 清除微小转移灶 尝试体内in vivo 药敏实验 较术后化疗耐受性更好 MAGIC2: 术前化疗91%， 术后化疗 66% 反对 术前化疗期间的疾病进展 风险 化疗毒性延迟根治性手术 的实施 围手术期并发症风险增加 NOT seen in MAGIC2 1. Boige et al. ASCO 2007; 2. Cunningham et al. NEJM 2006 新辅助辅助 根治、延长PFS 手术 手 术 化 疗 化 疗 胃癌治疗总体上还是以手术治疗为主的综合治疗 围手术期化疗已成为欧洲新的标准化治疗 围手术期化疗被美国NCCN指南推荐ECF/ ECX “ In recent years, the most important advances have been achieved in the adjuvant setting for patients with locally advanced disease, where significant survival benefits have been demonstrated for both perioperative chemotherapy and adjuvant chemo-radiotherapy.” 近年来胃癌治疗最大的进展是通过胃癌围手术 期治疗和辅助放化疗的综合治疗模式明显改善患者 的生存期 NCCN 2009 胃癌术前新辅助化疗的目标 新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 MAGIC: Peri-operative ECF：研究设计 Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, surgical resectability, QoL n=250n=253 E C FE C F In patients with operable gastric or lower esophageal adenocarcinomas, a perioperative regimen of ECF decreased tumor size and stage and significantly improved progression-free and overall survival. HR = 0.66 (95% CI: 0.53 to 0.81; p0.001) HR = 0.75 (95% CI: 0.6 to 0.93; p=0.009) 胃癌NCCN指南V.2 2010 1. Okines, et al. Annals of Oncology 2009, May 2. Oncology Times (Chinese) 2009, August Meta-analysis of REAL2 and ML17032Meta-analysis of REAL2 and ML17032 1 1 希罗达有效率优于持续静脉输注5-FU： 是将其替代5-FU用于新辅助治疗的临床基础 Odds ratio 1.38 (95% CI 1.101.73) P = 0.006 本荟萃研究证实卡培他滨联合治疗组患者的客观有效率显著高于5-FU组，提示我们在新辅 助阶段应用卡培他滨替代5-FU可能使患者获得更佳的手术机会与成功率 北京肿瘤医院 季加孚 可切除的胃癌： 英国ECX方案获得76的切除率 方法： 34位可切除的食管胃结合部癌患者 术前新辅助化疗ECX：epirubicin 50 mg/m2 d 1, cisplatin 60 mg/m2 d 1, capecitabine 625 mg/m2 b.i.d, 共4个周期 疗效： 切除率达76%（26/34），其中R0 73%, R1 27%；pCR ： 5.9% 中位OS：17月 中位PFS：13月 安全性： 级中性粒细胞减少 62%；手足综合征 15% N Starling et al. British Journal of Cancer 2009. 不可切除的胃癌： 希罗达多西他赛顺铂(DXP) II期研究 方法： 49位不能切除的局部进展或转移性胃癌患者 术前新辅助DXP方案（docetaxel： 60 mg/m2 day 1 ； cisplatin： 60 mg/m2；capecitabine 937.5 mg/m2 口服BID 连服14天，休7天） 每三周为一个周期 手术在4-6个周期后进行。 Sym SJ et al. Ann Surg Oncol. 2009 Nov 26. 不可切除的胃癌新辅助治疗： DXP方案使63的患者可以进行R0切除 疗效： 手术率：74 （36/49） R0切除率：63 （31/49） 中位PFS：12.1月 (95% CI: 9.514.6 months). 中位OS：22.9月 (95% CI: 14.331.5 months). 安全性（3/4级毒性反应）： 中性粒细胞减少 69%； 中性粒细胞减少性发热 4%； 手足综合征 8 Sym SJ et al. Ann Surg Oncol. 2009 Nov 26. 更多希罗达胃癌新辅助研究正在进行中 研究期数方案 ML20482 ECX 手术 ECX vs. XP+放疗 (CRITICS)III Xeloda + epirubicin + cisplatin US RXT gastric 希罗达放疗II Xeloda monotherapy ML18934 伊立替康顺铂新辅助治疗后以氟铁龙+顺铂辅 助治疗最后以希罗达单药维 持治疗 II Xeloda monotherapy ML19207 希罗达加多烯紫杉醇IIXeloda + docetaxel SWOG S0425 希罗达加奥沙利铂后以希罗达加放疗IIXeloda + oxaliplatin Spain XT OX neoadj gastric DOX方案新辅助II Xeloda + docetaxel + oxaliplatin Sweden CORGI Xelox加放疗在胃肠肿瘤新辅助的爬坡试验I/IIXeloda + oxaliplatin 胃癌的辅助治疗 Meta 分析显示辅助化疗 可延长患者的生存 研究显示辅助化疗可提高患者的生存率（RR 0.85，95CI：0.80-0.90 ）、无病生存率（RR 0.88，95CI：0.77-0.99），降低复发率（RR 0.78，95CI：0.71-0.86） TS Liu, Y Wang, SY Chen, YH Sun An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection of gas tric cancer J. Eur J Sur Oncol 2008; 34:1208-1216 the “CLASSIC ” Capecitabine abstr 4537) 胃癌术后辅助治疗： 2010版CNCCN指南推荐 对象 R0切除，T2有高危因素 或 T3、T4/任何T，N R1切除 R2切除 药物和方案的选择 术后化疗（只有在术前接 受ECF治疗的条件下） ECF(表柔比星、顺铂和5- FU)（1类） ECF改良方案（1类） 术后放化疗 （包括胃食管结合部腺癌） 氟尿嘧啶类（5FU或卡培他滨）（1类） “希”路历程胃癌治疗 希罗达进展期胃癌的“希”望 希罗达胃癌围手术期化疗的优选 “希罗达”王者之风 胃癌NCCN指南V.2 2010 纵观2010年NCCN指南 ，希罗达已经覆盖了 胃癌治疗的各个阶段 。 患者在寻找什么? 疗效疗效efficacyefficacy 安全安全safetysafety 方便方便convenienceconvenience 效价比效价比efficacy-price ratioefficacy-price ratio 关注药物肝损伤 关注药物肝损伤 在肝炎高发的国家中 医生更应关注药物的肝脏毒性 慎重选择！ 疗效疗效efficacyefficacy 安全安全safetysafety 方便方便convenienceconvenience 效价比效价比efficacy-price ratioefficacy-price ratio 患者在寻找什么? 希罗达 在家里方便使用的口服化疗药物 希罗达口服方便，高效、低毒，不良反应 较轻，安全性好，可在门诊接受治疗，减 少患者到医院的就诊次数，减少住院观察 时间，避免医院内交叉感染(尤其对免疫力 较低的晚期肿瘤患者)。 使用希罗达这种口服