小儿癫痫的治疗进展课件

儿童癫痫的诊断和治疗 西安交通大学第二医院 儿科 李瑞林 教授 癫痫诊断治疗十问 n何谓EP诊断四步走 nEP诊断的金指标 n儿童常见的EP类型 nEP的鉴别诊断 nEP的诱发因素 nEP可怕？能治好吗？ n常见的AED nAED的使用技巧 n联合应用AED的指征 n何谓难治性EP，EP持续状态的紧急处理 小儿癫痫（Epilepsy EP）是常见病，多发病，其患病率国内为 0.33%0.48%。EP病人中75%80%起病于儿童期，故小儿 EP的治疗尤为重要。抗癫痫药物（Anti-Epilepsy drug AED）的 应用十分混乱，现状令人担忧，疗效并不乐观，相当一部分病人忍 受着EP发作的痛苦；更甚者，几个世纪以来，EP一直是一个可怕、 恐惧的名词，EP患儿遭到社会公众的歧视，心理上承受着极大的压 力。近期，随着EP发病机制深层次的研究，先进的诊断及检测技术 的临床应用，尤其是治疗药物检测（Therapentic drug monitoring TDM）的兴起，使EP治疗更科学、合理，EP的缓解率 、治愈率明显提高。 癫痫的发病情况 nWHO统计癫痫患病率 发达国家： 5.0 经济转型国家： 6.1 发展中国家： 7.2 不发达国家： 11.2 我国目前约有800万癫痫患者！ 每年增加40万新发病例！ 一、儿童癫痫的诊断 小儿EP的诊断依据临床典型发作及发作时脑电图（EEG）呈现 的痫样放电。其诊断包括四部分：（1）症状诊断（癫痫、癫痫 综合征）；（2）发作类型的诊断（部分性、全身性）；（3）病 因诊断（原发性、症状性、隐原性）。 （4）预后分析：判断是 原发性还是继发性EP，脑功能改变是结构性还是代谢性，是否拌 有智力低下（MR）、脑性瘫痪（CP）、心理行为异常（BD）。 EP的实验室检查 脑电图：视频EEG、长程EEG、动态EEG EEG-Holtel 、录像 EEG 正常儿童2 -9 EEG有EP放电，20-30 EEG异常 选择性头颅CT、MRI、正电子CT扫描 PET 、单光子CT扫描 SPET 血液临床检验（肝功、血常规、AED浓度测定） 儿童常见的EP类型 中央颞区棘波 儿童良性EP占15-20 好发年龄 214岁，910岁为高峰，3/4发作于入睡不久及睡醒前 ，初为局灶性发作全身性抽搐。 EEG中央和颞中区 EP波，头颅CT、mRI正常智力发育正常，预后良好，药物 易于控制，多于青春期停止发作 仅2继续发作 婴儿良性EP 发病年龄在320个月，多数患儿在1岁内起病。 男女发病率无差别。患儿发病前精神运动发育正常，无器质性 病变及神经系统异常。神经影像学及实验室检查正常。 强直阵孪性发作 大发作 儿童失神EP 好发年龄313岁、67岁为高峰，女孩多见 2/3 发作频繁 ，发作时突然停止活动，意识丧失但不摔倒，数秒即过。典型 EEG全部性3H2棘慢综合波药物易于控制，预后大多良好。 婴儿痉挛症 West综合症 n婴儿期最常见的年龄依赖性脑病 n成簇发作的强直痉挛，多数难以控制 nEEG：高度节律失调 n精神运动发育迟滞 Lennox- GastautLGS n幼儿及儿童最常见的癫痫性 脑病 n发作形式多样，并存或转变 nEEG：阵发性弥漫性2-2.5次 棘慢波 n智力缺陷 全面性癫痫伴热性惊厥附加症 GEFS 热性惊厥的临床特点 好发年龄15岁，体温在38.5以上通常上感 发热的初期 80在12小时内，95在24小时内 智力运动发育正常，头颅CT正常，2周后EEG正常。 若6岁后继续频繁的、伴低热或无热的EP，或有EP家族史， 或呈现多种发作形成，要考虑GEFS。 EP的鉴别诊断 、晕厥 心源性、直立性 、头晕、头痛 偏头痛、鼻副窦炎 、局部性抽搐症 、睡眠障碍 、情绪障碍，行为异常、癔病 、小婴儿抖动、颤动 尤其剖宫产儿 ，婴儿屏气发作， 外阴磨擦综合症。 儿童EP的误诊问题 由于简单的认为“发作性症状+EEG异常=癫痫，缺少对临床症状 及其病因、EEG特征及临床意义进行深入分析，因此EP的误诊率高 达30%-40%。 对儿童EEG的解释和判断过分简单化和绝对化是其主要原因。 （在清醒状态下EEG2%6.8%有EP放电，在睡眠状态下 EEG8.7%有EP放电，在EEGHolter时EP放电机率更高） 癫痫的总体疗效 单一药物治疗 控制60% 不能控制40% 二种药物治疗 控制10% 不能控制30% 多药治疗 控制5% 不能控制25% 实验性药物治疗 外科治疗15% 小儿EP治疗的一般常识 （一）明确诊断尽早治疗 对于有复发的病例 2、3次发作 ，主张早治为佳，因为发作如 不及时控制，可能出现点燃效应而使以后发作更多、更难控制。当然 尽早治疗不是说一有 EP 发作就盲目开始服药，因EP发作是自缓性的， 而有的病人可能终生只发作一次。除了癫痫持续状态 SE ，一般性 发作1-2次是没有太大危险的。至于发作几次开始用药，意见尚不统 一。对惊厥持续状态，起病于婴儿期有明显的脑病变 脑发育畸形 、 代谢性疾病 苯丙酮尿症 及其他神经心理发育残疾 MR、CP 虽 然 只有一次发作，因复发的可能性很大，可开始AED治疗。 英国国家临床评价研究所公布按癫痫发作类型选择药物方案（ 2004年） （三）单药治疗 EP的治疗象建筑学一样是一门艺术，药物治疗EP的目标 ，是达到最大限度的控制发作的效果而同时只有最小的不良 反应。单药治疗在多数情况下可以达到这个目标。一种药使 用得当，可使75%85%的EP完全控制，而没有严重的副 作用，因此，当前的趋势要自始至终强调单药治疗，只有在 极少数使用联合治疗情况下，一种药物确实无效，或毒性反 应明显，才需要加第二种药或换用另一药。 （四）治疗个体化 开始服AED药物，不能立即判断疗效或有无毒性反应，需达稳态血 药浓度后才能做出评价，一般经过35个半衰期可达稳态血药浓度 的90%95%。值得注意的是，稳态血浓度不一定符合有效浓度 范围，需根据血药浓度与临床效应，再酌情细致调量。由于遗传环 境等因素，严格说没有普遍有效的“常规剂量”。不同体重、不同个 体有较大的差异。所以调量尤如裁缝量体裁衣一样，应该个体化的 精细调整。一般患儿都要经过13次调量后方可达到适合自己的有 效血浓度。开始阶段以半量或1/3量用1周，如无特殊不良反应即 可加至足。 常用AED维持量表 （五）规律服药 规律服药包括以下几个方面： 简化服药次数 根据药物的生物半衰期来合理安排用药次数，分配好服药间隔。 换药 当一种药物用至有效稳态血浓度或最大耐受副作用时仍无效，可考虑换药。 停药 决定服药期的长短，要在停药后复发的危险性和长期服药的毒副作用之间 加以衡量。至少在2年以上临床无发作，EEC恢复正常才能逐渐减药或停药。随 诊 初诊患儿开始每月随诊一次，病情稳定后可酌情延长。一般情况下，增药可 适当快，减药一定要慢，增减药物必须逐一进行；切忌同时增加两种或同时减少 两种药物，增减也不宜同时进行。在添加新的AED时，先要在新的AED达稳态血 浓度或临床发作控制，再考虑渐减原无效药物。 （六）药物耐受现象 产生耐受现象的原因之一，是药物诱导自身的代谢。CBZ由 于自身诱导产生耐受性最为多见。PB和PHT也可能有这个现 象。这些药物诱导肝酶的活性，包括诱导自身代谢的肝酶， 使代谢加快，半衰期缩短，血药浓度下降，效果减低。其代 谢产物没有肯定的治疗效果，因而不能获得预期疗效。产生 耐受现象后，可增加剂量。此外，CZP也有耐受现象，身体 处在应激状态下（如考试等），也可能出现耐受现象。 （七）药物毒副作用 常用AED是比较安全的，不良反应多是轻微的、可逆的。 CBZ致剥脱性皮炎VPA引起肝坏死也属此类。另一种值得 注意的不良反应是发作频率增加，对于这一类，往往认识 不足。 EP的诱发因素 、感觉性刺激 视、听、味、嗅 、非感觉性刺激 睡眠剥夺、剧烈活动过度换气、情绪紧张、应 激性提高 、内分沁因素 月经、激素、代谢紊乱 、疫苗接种 （一）苯巴比妥（phenobarbital PB）目前仍为临床上 应用最广泛的一线AED，PB对所有年龄的全身性强直性 发作及精神运动型发作效果良好，对控制癫痫持续状态效 果亦佳。由于其广谱、效高、低毒、价廉，多年来一直是 小儿EP的首选药物之一，目前尚无一种药物的综合指标优 于PB。PB半率期长，起效慢，但维持作用时间长，为了 预防再发惊厥，PB是理想的药物。 二、常用的AED （二）苯妥英（Phenytoin PHT） PHT可抑制痫性病灶的放电扩散 ，加强GABA介导的突触后的抑制过程。其抗痫谱广、抗癫痫作用强无 中枢抑制作用，可有效对抗强直一阵挛发作，简单和复杂性部分发作及 癫痫持续状态，对肌阵挛和失神发作非但无效，反而能使发作频率增加 ，因其治疗浓度和中毒浓度相近，小婴儿中毒症状又不易发现，故小婴 儿要慎用。PHT为非线性动力学消除的典型药物。当血浓度达治疗低限 时，剂量的少许增加即可引起血药浓度的突然升高而中毒。故临床调量 要小心。 PHT负荷量治疗癫痫持续状态，小婴儿新生儿惊厥持续状态和 反复惊厥，效果良好。 （三）卡马西平（CarbamezepineCBZ）缓释剂称得理多（ tegrdtol）为复杂部分性EP（精神运动性EP）的首选药物 。对全身强直一阵挛性发作及混合型疗效同PHT，对肌阵挛 和失神效果不佳。CBZ能诱导药酶活性加速自身代谢，称为 自身诱导，这种自身酶诱导于给药后4周达最大程度。CBZ 有效浓度与中毒浓度接近甚至重迭，多数在12ug/ml以上为 中毒浓度。 (四) 丙戊酸(Valproic acid VPA)缓释剂称德巴金(depakine)其作用机 理在于抑制r氨基酸转移酶(GABA)和丁酸脱氢酶(SSAOH)，从而使脑 内GABA含量增加，达到抗痫作用。VPA属广谱抗痫药，对各型EP发作均有 效，尤其对原发性全身性发作、失神、肌阵挛、少年肌阵挛均为首选， 对失张力强直性、Lennox综合征疗效较好。VPA属一级代谢消除药物，消 除半衰期为 815小时，VPA有效血浓度为50100ug/ml。VPA起效慢，达 最适浓度后36个月才能显示最高效应。VPA剂量浓度关系个体差异较 大，一天内血浓度波动也很大。VPA肝脏受损(15%30%)明显，患者多于 服药后数月出现肝功异常，也有肝功衰竭至死的报告，2岁以下小儿慎用 。 (五) 苯二氮卓类：包括安定(DZP)、硝基安定(NIT)、氯硝基安定 (CZP)。DZP静脉注射液通过静注或灌肠后数分钟可达有效血浓度 ，可治疗癫痫持续状态。DZP片剂或栓剂可预防高热惊厥，剂量为 0.30.5mg/kg/次。NIT主要用于婴儿痉挛症、小运动型发作。CZP 具有广泛的抗痫谱，对各型EP均有效，其抗痫作用比DZP和NIT至 少强510倍，尤其对失神发作和肌阵挛发作效果显著。对失张力 发作、Lennoxsyn也有效。静注用以治疗癫痫持续状态。长期应用 (16个月)可产生抗痫作用的耐受性和依赖性，突然停药可加剧癫 痫发作，甚至诱发SE。 三、小儿难治性癫痫的诊断 (一) 难治性EP的概念： 前3类（0、1、2级）是选药或用药不当造成“难治”的假象 。难治包括医师方面原因（诊断错误，对发作类型判断失误 ，未选用首选药，药物剂量不当，药物组合不适当，对药物 代谢和个体差异认识不足等），患者方面原因（不按时定量 服药，不能规律用药，过早自行减药、停药，过分紧张或劳 累等）。 后3类(3、4、5)包括：(1)发作类型：某些类型的癫痫或癫痫综合 症比较难治。其中包括年龄依赖性癫痫脑病(大田原综合症伴暴 发抑制早期婴儿型EP脑病，婴儿痉挛症、LennoxGastaut syn)和某些复杂部分性发作。(2)发作情况: 一般认为每次发作持 续时间长，癫痫持续状态者难治程度高。(3)起病年龄：一般认为 1岁以内起病者，伴智力低下者，治疗比较困难。(4)脑实质有器 质性病变者，AED已达治疗血浓度，而EEG仍有痫样放电者提示 难治。 难治性癫痫的发病情况 n真正难治性癫痫（refractoryepilepsy,RE) 成人约2025%，儿童稍低 n医源性难治 n病人源性难治 （二）难治性EP的误诊原因 1、诊断错误 2、分类错误 3、用药错误（选药、剂量、联合） 4、患儿依从性差 （三）难治性EP的临床和癫痫综合症 1、部分（或继发性）婴儿痉挛症、结节性硬化 2、明确的先天代谢遗传性疾病、脑发育障碍或外伤等器 质性病变者。 3、明显的智力低下、语言运动障碍者。 4、发作频繁、出现过癫痫持续状态、脑电图有严重异常 （如爆发抑制）经正规治疗不改善者。 （四）难治性EP的病理改变 美国迈阿密医学院将8594年125例小儿难治性EP进行了神经 病理学分析，其中皮层发育不良85例次，萎缩或硬化性损害 17例次，错构瘤样改变21例次，Rasmussen脑炎5例次，无异 常12例次。皮层发育不良的主要改变为白质内有异位神经元 ，神经元分层异常，神经元形态改变。他们得出结论：小儿 难治性致病灶与成人不同，由神经元增生、分泌、移行障碍 所致，大都是出生前即有损害，而成人多为萎缩、硬化物肿 瘤。 四、难治性EP的治疗 1、合理使用现有AED （1）单药大剂量治疗 （2）多药联合治疗。对部分难治性EP，尤其是真正难治性EP（ 年龄依赖性癫痫脑病）必须采用多药联合治疗。多药联合治疗一 定要注意药物之间的相互作用及作用机制，多药联合治疗一定要 注意药物之间的相互作用及作用机制，尽量做到合理搭配药物及 选择剂量。在多药联合治疗时，实施药物血浓度监测十分必要， 根据临床情况及血药浓度变化及时调整剂量。 六种AED合用时血药浓度变化 （1）拉莫三嗪(Lamotrigine LTG利必通) 属于叶酸桔抗剂，为强效抗 痫药。其作用环节是抑制突触前膜兴奋性氨基酸的释放，抑制Na +通道 的开放，稳定过度兴奋的神经元膜，同时具有脑保护作用，口服后生物 利用度高(98%)蛋白结合率低(55%)，通过肝脏葡萄糖醛酸化后由肾脏 排出，半衰期内2429小时，无自身诱导作用，对其他一线AED血浓度 影响小，剂量与血浓度呈直线关系，可单独或联合应用，LTG对隐源性部 分性发作最好，对婴儿痉挛症，典型及不典型失神，肌阵挛性发作，大 发作及局灶性发作均有效。VGB加LTG联合用药，对难治性隐原性部分 性发作，(LennoxGastaut syn)和耐药的肌阵挛失神发作疗效不错。 联合用药：与VPA合用，要求由小剂量开始，缓慢加量，开始量为 0.10.2mg/kg,d,每2W加量一次0.3mg/kg,d ，最大量 5mg/kg/d,单药治疗；起始量2mg/kg，d，分二次给药，最大量 1015mg/kg，d；副作用和不良反应轻微。（皮疹） 2、介绍几种新型AED （2）托吡脂（topiramat）(TPM托泰)，其抗癫痫机制与其他抗癫痫者不 同，它即可阻滞钠通道，又可增强GABA，还可拮抗谷氨酸受体，受主要作 用是阻止癫痫的扩散，而不是提高惊厥阀。单次或多次口服后可迅速吸收， 其半衰期为18.723小时，单药治疗时每日口服1次或2次即可，小儿用此 药时，稳态血浓度与剂量呈线性关系。对单纯部分性发作，复杂部分性发作 、继发性强直阵挛发作均有效，也可用于治疗LennoxGastaut综合症。 小儿每日起始剂量0.51.5mg/kg，d，4d增加一次剂量每次0.5- 1mg/kg，34W达到目标剂量，最佳治疗剂量为38mg/kg，d。副作 用发生率大约为20%左右。常见的副作用为头晕、疲倦、头痛、思维、性 格、行为及感觉异常、共济失调、记忆力下降、语言障碍、食欲差、体重减 轻等，大多出现在快速加量期。 （3）氨已烯酸(Vigibatrin VGB喜保宁) 此药是GABA的r乙烯基 衍生物，对CNS内的GABA转氨酶有不可逆性抑制，从而提高突触间 抑制性介质GABA的浓度，加强神经回路中的抑制过程。口服迅速吸 收，半衰期57小时，不与血浆蛋白结合，通过BBB，增加脑内一线 AED联合用药，对50%75%难治性EP患儿可使发作减少50%以上，对 隐源性部分发作，婴儿痉挛症有良好的辅助治疗效果，对(Lennox Gastaut syn)也有效，对结节性硬化引起的难治性EP及复杂部分 性发作特别有效，开始剂量50mg/kgd，分2次口服，最大剂量 150mg/kg，d，达到疗效后可适当下调剂量，毒副作用不严重。 （4）加巴喷丁（Gabapentin GBP）作用机制不明，可能 与神经元的膜结合，抑制重复神经点燃，口服后吸收好， 半衰期57小时，由肾联合治疗，对成人及小儿强直阵挛 型发作，顽固性部分性发作和失神发作有效。成人剂量 9001800mgd，小儿酌减。 （5）非氨脂(Felbamate FBM) 为眠尔通的衍生物，作用机制 不明，与阻断甘氨酸在NMDA的受体，抑制重复点燃，阻滞Na + 通道有关。口服吸收缓慢，半衰期平均20小时，蛋白结合率低 (25%)，主要在肾脏代谢，50%药物以原形由肾脏排出，故有肾 功能不全者应减量或慎用。与具有肝酶抑制作用的AED(如CBZ 、PHT)合用时，半衰期缩短。药的血浓度与剂量成正比，可单 独或联合应用，主要用于难治部分性发作或肌阵挛性发作，开 始剂量15mg/kg d。14岁以下儿童最大剂量为60mg/kg，d由于 此药与VPA、CBZ、PHT合用时有药物相互作用，必要时上述药 物应减量80%。 (6) 奥卡西平(Oxcarbamazepine 剂型0.15、0.3)属卡马西平体 内代谢的衍生物。此药吸收迅速而安全，原药与代谢产物血浆蛋 白结合率分别为68%和38%，代谢物的半衰期为810小时， 奥卡西平较卡马西平副作用少，耐受性好，且更少出现卡马西平 的自身诱导作用。用于强直阵挛发作和部分性发作或继发性发作 。3岁以上小儿不论单用或多用，开始每日10 mg/kg，逐渐增 加30mg/kg，如不能控制，每日可增加510mg/kg，全天总 量不超过600mg。副作用主要见于治疗初期，如疲倦、头晕、 头痛、嗜睡、偶有恶心、皮疹。 （7）、左乙拉西坦（Kappra 开浦兰） 适用于4岁以上儿童EP患儿部分性发作的加用治疗。起始治疗计 量10mg/Kg.次，每日两次，每两周增加10mg/Kg .次，每日两 次，最大计量10mg/Kg .次，每日两次。直至最大推荐剂量 60mg/kg/天，分两次口服（剂型250，500mg）不良反应有 头晕，乏力和嗜睡。 （1）VPA+TPM，是目前应用最广泛，也是比较安全的联合，它们都 是“抗癫痫形成药”。 （2）VPA+LTG，应注意拉莫三嗪剂量只能用正常剂量的1/31/2 ，而且增量过快用量偏大时易发生严重皮肤变态反应。 （3）TPM+LTG，拉莫三嗪最大缺点为可引起重症渗出性多形性红斑 、儿童为8，尤其是与丙戊酸钠或增量过快时其发生率明显增多，但 其行为、认知功能（语言、记忆、学习、注意力）的不良影响明显低 于CBZ、TPM及VPA。 3、介绍几种联合用药 4、AED的相互作用 nCBZ可诱导VPA、PHT、CIP等AED的代谢，血浓度，CBZ可降 低TPM血浓度48-40 nPB是肝酶诱导剂，可使PHT、CBZ、VPA、TPM代谢加快，血 浓度；临床最重要的相互作用是与VPA，VPA可抑制PB的排泄 ，使PB血浓度上升100，以达到临床上必须调量的程度。 4、AED的相互作用 nVPA没有酶诱导作用，但它是一种非特异性药物代谢酶抑制剂。 a VPA与PB、使PB b VPA与LTG，可增加LTG治疗，增加其半衰期达 59H 24-29H nLTG不影响其他AED代谢，但PB、CBZ、PHT可降低其半衰期 15H 24-29H 美国神经学会治疗和技术学组以及质量学组推荐的难治 性癫痫药物的选择 （1）钙离子拮抗剂，硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪 （西比灵） （2）自由基清除剂，大剂量VitE片、VB6 （3）大剂量IVSIG （4）别嘌呤醇 （5）促甲状腺释放激素 5、辅助药物治疗 近年来，借助核磁共振(MRI)、单光子断层扫描(SPECT血流灌注)，正 电子断层扫描(PET葡萄糖代谢率)、视听长程EEC和Wada试验(分侧经A 注射异戊巴比妥测定痫灶源试验)及现代化检查手段磁源成像MSI，功 能磁源振于MRI磁共振分光仪MRS，可发现以前不甚明确的或较小的病 灶，如脑萎缩区、灰质异位，海马区硬化灶、胶质瘤、动静脉畸形等 ，可以协助术前定位诊断确定手术范围。手术种类：颞叶部分切除术 ，胼胝体切开术，半球皮质切除术，以及立体定向脑深部结构损毁术 等。手术效果：约50%发作控制，25%好转，25%不变。遗憾的是仅15% 难治性EP患儿能符合手术适应症，多数RE患儿只能依靠药物治疗。 6、外科手术治疗 （1） 研发抑制多种药物耐药蛋白（MRP（相关基因过度表达的 药物； （2）研发能“绕过”MRP作用的药物；（3）探索直接向致病灶 给药的方法。 7、药理基因组学研究对今后RE治疗的提示 EP持续状态的新概念及紧急处理 n研究表明如果惊厥发作持续超过5min。没有适当的止 惊治疗很难自行缓解，因此近年来已经将癫痫持续状 态持续时间的定义(或者称作“操作性定义”)缩短至 5min，其目的就是要强调早期处理的重要性。 n欧美国家基本一致的观点是将SE分为3个阶段 n第一阶段-早期癫痫持续状态 定义为一种急性癫痫状态，表现为全面性惊厥性发作持续超过 5min，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过15min，或者5 30min内2次发作间歇期意识未完全恢复者