肝癌治疗进展2010课件

肝癌的治疗进展 中山大学附属第三医院 陈展洪 2010年9月29日 ASCO2010信息传达会 极早期 (0) PS 0, CPA 早期(A) PS 0, CPA-B 中期(B) PS 0, CPA-B 晚期(C) PS 1-2, CPA-B 终末期(D) PS 2, CPC HCC 随机对照试验（50%） 中位生存时间6-16月 对症(20%) 生存期3月 BCLC 分期系统及治疗策略 Sem Liv Dis 1999 to J Hepatol 2008;48:S20-S37 治愈性治疗（30） 5年生存率40%-70% 肝移植 RFA/PEI 切除术 伴随疾病 有无 3 个结节结节 , 3cm 上升 正常 单发结节单发结节 ,2cm 门门脉压压力/胆红红素 单发结节单发结节多结节结节 , 3cm TACE 多个肿肿瘤门门脉转转移,N1,M1 PS: performance status，ECOG体能状态评分 CP: Child-Pugh 评级 新药治疗索拉非尼 索拉非尼? 肝癌的治疗 l肝切除 l肝移植 l肝动脉栓塞化疗 l局部消融治疗 l放射治疗 外科治疗系统治疗局部治疗 l激素治疗 l免疫和生物治疗 l化疗治疗 l分子靶向治疗 根治性治疗 n肝切除 肝移植 n肝切除及肝移植的选择 n术后抗复发转移治疗进展 n手术治疗是根治的 基础 n早期肝癌患者行根 治性治疗后，患者 的5年生存率高于其 他治疗方法。 11. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma.Lancet 2003;362:1907-17. 早期肝癌患者行根治治疗后，5年生存率显著增加 肝脏的部分切除术： 手术技术的改进 水刀、超声刀、CUSA Tissue Link 残肝功能计算机估计 达芬奇机器人辅助 手术治疗 手术适应症的相对扩大 术中多模式治疗如外科切除加射频、微波等消融治疗，外科切除 加冷冻治疗等 微创外科腹腔镜的应用 Sharma R, Gibbs JF. J Surg Oncol. 2010;101:745754. Singal AG, Marrero JA. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26:189195 肝切除 肝移植术： 肝移植指征的适当放宽（主要是肿瘤大小） Milan 标准单一结节直径5cm；多结节3个，每个直径 3cm；无大血管浸润及肝外转移。（5y 73.3%，10y69.6%） UCSF标准 单一癌灶直径6.5cm； 多癌灶3个，每个癌灶 直径4.5cm，累计癌灶直径8cm； 无大血管浸润及肝外转 移。 n肝移植前的降期治疗:TACE RFA n活体肝移植（LDLT） 等待供肝 肿瘤进展 1y dropout rate 25%- 37.8% . Sharma R, Gibbs JF. J Surg Oncol. 2010;101:745754. Singal AG, Marrero JA. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26:189195 肝移植 肝切除 PK 肝移植 n局限性肝癌 ,不伴有肝硬化 , 首选肝切除; n肝功能失代偿 (ChildPugh C级 ) ,且符合移植 条件 ,首选肝移植。 n对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良 好（Child Pugh A级 ) , 欧洲专家支持首选肝 移植 n中国专家：等待时间超过6个月,肝移植与肝 切除生存率相似。先行肝切除，待肿瘤复 发或肝功能不全时再行肝移植是一种选择 。 复旦研究所 1958-2008 N=10549 随访率 90% 术后复发转移成为 主要因素！ 5年复发 率61.5% n根治性治疗不能解决的问题 n循环肿瘤细胞播散 n微小转移灶 n未能发现的肝内微小病灶 n早期门静脉浸润 n患者相关 年龄小于60岁 n肿瘤相关 血管侵犯 肿瘤大小 数目 分期 分级 AFP n肝脏相关 肝硬化程度 HBV HCV Childpurgh n手术相关 切除方式 切缘 高危因素 如何降低术后的复发转移？ n术前TACE n术后TACE n术后化疗 n免疫治疗 n抗病毒治疗 nSorafenib、Gefitinib 纳入235例可手术切除的肝癌患者，分为术 前TACE治疗组 （109例 ）和术前未经治疗组 （126例），结果显示，联合治疗的5年生存率 低于单用手术组 。 28 Sasaki AEur J Surg Oncol. 2006 Sep;32(7):773-9. 5年生存率（%） Preoperative TACE should be avoided for patients with resectable HCC, especially for those without cirrhosis or with an early stage tumor. 肝癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确 n国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度 n数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多不一致甚至相反 RCT研究 根治治疗后TACE辅助治疗3年生存率(RCTs17:1247-61. 16. Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:20-37. 作 者 (年)病 例 数 (TACE vs.对对照 ) 3年复发发率P值值 Kohno et al ，1996 48 vs. 4063% vs. 68%ns Lai et al， 1998 30 vs. 3682% vs. 52%ns *化疗药物主要有表柔比星、替加氟和卡莫氟 备注：表中所列数据均为先联合化疗组，再对照组 局部治疗联合系统化疗并未带来明显获益 作者, 年份治疗组疗组患者数3年复发发率 Kubo et al, 200116干扰扰素15 vs 对对照 1530 vs 60 （p=0.03） Shiratori et al, 200316干扰扰素49 vs 对对照 2568 vs 48a Lin et al, 200316干扰扰素21 vs 对对照 10 Mazzaferro et al, 200616干扰扰素75 vs 对对照 74无差异 Takayama et al, 200016 过继过继免疫治疗疗76 vs 对对照7433% vs 48%（p=0.008） Junfang Ji,et al.200932干扰扰素 42 vs 对对照55 干扰扰素 vs 对对照(低miR组组)： P=0.01 干扰扰素 vs 对对照(高miR组组)： P=0.27 16. Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:20-37 32. Junfang Ji,et al. N Engl J Med. 2009; 361(15): 14371447. 术后辅助治疗的作用尚有待证实 a：5年复发率 b：试验组与对照组生存曲线的比较 抗病毒治疗有抗复发作用：首选恩替卡韦 高HBV-DNA滴度 预后不好 抗病毒治疗提高无 瘤生存率 索拉非尼用于切除术、 RFA、 PEI后辅助治 疗的全球前瞻性、双盲、期随机对照试验 既往治疗 切除术 RFA PEI 纳入标准 ChildPugh 57分 中高危复发风险 主要终点 无复发生存 次要终点 至复发时间 OS 生物标记物 其他 索拉非尼 400mg bid. 安慰剂 随机化 1:1 n=1,100 分层 既往治疗 地理区域 . NCT00692770 纳入标准: 不符合米兰标 准（已确认 ） 肿瘤分化较差 有微血管侵犯 检测指标 循环内皮细胞 VEGF VEGF R2 IL-6 随机分4组： 索拉非尼 200mg qd 200mg bid 400mg qd 400mg bid 2010 ASCO Annual Meeting 肝移植术后4-12周连续服用索拉非尼6个月 试验设计试验设计 根治术后预防复发转移措施小结 n术后TACE：国内专家推荐 n抗病毒治疗：首选恩替卡韦 n干扰素治疗：低MicroRNA26表达患者 n术前TACE：存在争议 需大型RCT确认 n术后化疗：无益甚至有害 n索拉非尼：等待临床实验结果 值得尝试 n日达仙？ 肝癌术后发生复发转移的治疗小结 n外科治疗 再次手术治疗 N=3 5y 40-50% 挽救性肝移植 5y 62% n=16 n局部治疗1.局部毁损治疗5y 18% n=72 05LU 5y 51.6% n=106 07 choi 2.TACE 多发 富血管肿瘤 n放射治疗 淋巴结、肾上腺、骨、脑等转移 n药物治疗 索拉非尼 folfox4 xeloda 新药 肝癌的治疗 l肝切除 l肝移植 l肝动脉栓塞化疗 l局部消融治疗 l放射治疗 外科治疗系统治疗局部治疗 l激素治疗 l免疫和生物治疗 l化疗治疗 l分子靶向治疗 肝癌局部治疗 nRFA nTACE、TACE-DC beads、TARE nTACE+RFA nTACE+PEI nTACE/RFA/TARE降期治疗后肝切除或肝移植 nTACE+sorafenib nTARE+sorafenib 放射治疗 多项研究及近期荟萃分析均发现，对于早期HCC， 特别是直径大于2cm的肝癌， RFA治疗生存获益明显 优于PEI1-4 1.2010 Apr 19. Epub ahead of print 2. Am J Gastroenterol 2009;104:514-524 3. HEPATOLOGY 2009;49:453-459 2009年亚洲肿瘤学峰会共识及2010年AASLD肝癌治疗指南均明确指出： RFA优于PEI（证据级别1级）5,6 RFA与PEI 3年生存率比较的荟萃分析 作者，杂志，年患者例数 Lin, Gastroenterology 2004 Lin, Gut 2005 Shiina, Gastroenterology 2005 Brunello, Scand J Gastroenterol 2008 总体 157 124 232 139 652 12 随机效应模型 (DerSimonian 52:380-388 5. Lancet Oncol. 2009;10(11):1111-1118 6. 2010 July. Epub ahead of print 作者, 年份n肿瘤大小5年生存率（%） Buscarini et al.20014883.5 cm33 Lencioni et al.20055 187Mean, 2.8 cm58 Raut et al. 20056 194 Mean, 2.8 cm 54.4 Machi et al.2005765Mean, 3.2 cm39.9 Tateishi et al.20058 319 Mean, 2.6 cm 54.3 Cabassa et al.2006959 Mean, 3.1 cm 43.1 Choi et al. 200710 570 Mean, 2.59 cm 58 对于不适于切除术或肝移植的早期肝癌患者，射频消 融术是一线治疗方法3。 早期肝癌患者行射频消融术后的5年生存率 3. Wan Yee Lau,et al. Ann Surg 2009;249: 2025 4.Buscarini L,et al.Eur Radiol.2001;11:914 921. 5.Lencioni R,et al.Radiology.2005;234:961967. 6. Raut CP,et al.Ann Surg Oncol. 2005;12:616628. 7. Machi J,et al, World J Surg. 2005;29:1364 73. 8. Tateishi R,et al. Cancer. 2005;103:12019. 9. Cabassa P,et al. Am J Roentgenol. 2006;186:316 321. 10. Choi D,et al.Eur Radiol. 2007;17:684692. 随机效应模型 (DerSimonian and Laird) 优势比 (95% CI) 作者,杂志名称 年份 总计 异质性 P=0.14有利于治疗组有利于对照组 患者例数 503 Lin, Gastroenterology 199863 GETCH, NEJM 199596 Bruix, Hepatology 1998 80 Pelletier, J Hepatol 199873 Lo, Hepatology 200279 Llovet, Lancet 2002112 z=2.3 p=0.017 0.010.10.51210100 TAE/TACE vs 最佳支持治疗荟萃分析显示TACE治疗HCC总体 生存获益，中期HCC患者的中位生存期延长至20个月 Lancet. 2003;362:1907-1917 Cardiovasc Intervent Radiol.2007;30:6-25 1. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;33:41-52. 2. Hepatology. 2010 Apr 19. Epub ahead of print. 安全性：所有患者 与传统TACE相比，药物洗脱微球组ALT平均 最大增加值降低了50%（P0.001） 与传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增 加（客观有效率P=0.038 ，疾病控制率P=0.026） 完全缓解客观反应 病情稳定 4 （25% ） 7（ 44%） 10 （63% ） 3 （16% ） 7 （ 37%） 12（63% ） 4 （14%） 8 （29%） 7（ 17%） 20（49% ） 6（ 13%） 18（ 40%） 3 （27%） 6（ 55%） 8（73% ） 2（ 15%） 4 （31% ） 7（ 54%） % 患者 70 60 50 40 30 20 10 0 洗脱微球传统栓塞 洗脱微球传统栓塞洗脱微球传统栓塞洗脱微球 传统栓塞 4(21%) Child Pugh BECOG 1Bilobar疾病复发 药物洗脱微球组 传统化疗栓塞术 化疗栓塞过程 213 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 治疗过 程中的 最大值 谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术 疗效：较晚期的HCC患者 6（32% ） 9(32%) 24 （59% ） 22（ 49%） TARE与TACE的安全性比较 中位生存期： TARE vs TACE：6个月vs 6个月 P=0.7 J Vasc Interv Radiol. 2010;21:224-230 变量 微球放疗栓 塞组 （n=27） 化疗栓 塞组 （n=44 ） P值 首次住院率均 值值 1.71.7 6.011. 0 0.05 治疗疗 所有并发发症 12（44） 31（70 ） 0.05 主要并发发症（ 3-5级级） 8（30） 16（36 ） 0.61 血液学毒性 1级级 2级级 3级级 4级级 5级级 3（11） 1（4） 3（11） 3（11） 2（7） 8（18） 7（16） 5（11） 9（20） 2（4） 30天死亡率 2（7） 4（9）0.99 特殊并发发症 胃肠肠道反应应 4（15） 9（20 ） NS 骨髓抑制反应应 0（0） 10（23 ） 0.01 肝功能损伤损伤 6（22） 6（14 ） NS 其它 2（7） 6（14 ） NS 首次治疗后时间（月） TARE (n=27) TACE (n=44) 生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0102030405060 纳入89例早期肝癌患者(肿瘤直径0.8-3.0cm)，随机分两组， TACE+RFA组（46例）；RFA组（43例）。结果发现， TACE+RFA后总生存时间与RFA组无显著差别。 30.Toshiya Shibata,et al. Radiology.2009; 252 (3):905-15. TACE联合PEI Wang W, et al. Liver Int 2010 TACE combined with PEI versus TACE alone in the treatment of HCC: a meta-analysis 荟萃分析有生存获益 TACE/RFA/TARE降期治疗后肝切除或肝移植 n在切除术前应用降期治疗可使6%-28%的不可切除患 者接受手术治疗 n而肝移植前降期治疗成功后，患者3年意向治疗生存率 达60%-70%，患者结局明显好于此类的晚期肝癌患者 J Hepatol. 2010;52:930-936 降期治疗可使移植后疗效与符合Milan标准的患者相似 VEGF是肿瘤新血管形成的主要介导因子 Nature. 2000;407:249-257 Nat Clin Pract Oncol.2007;4:424-432 Am J Gastroenterol.2007;102:1-8 肿瘤血管生成 HIF-1aHIF-1b 糖酵解存活/ 细胞凋亡 VEGF 基因HRE TACE后肿瘤缺氧诱导HIF1的表达上调，在肿瘤浸润的边缘和包 膜附近均可看到VEGF强表达,促使新生血管形成。 亚洲地区开展的索拉非尼+TACE治疗中期 HCC的国际多中心 临床研究 D47 D47 肝癌患者 BCLC B ECOG PS 0, 1 CP 评分 7 最大肿瘤直径 10 cm 未经过TACE治疗 TACE (阿霉素: 30-60 mg) + 索拉非尼： 400 mg BID TACE TACE 索拉非尼 D47 索拉非尼 D47D47 68周68周68周 索拉非尼 TACE Poster presented at: ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL. D47 CT评估瘤体 修订的RECIST标准 n提出存活肿瘤的概念-动态CT或MR动脉期显示造影 剂摄取的病灶 n提出以存活肿瘤作为评估对象-排除坏死肿瘤的影响 nCR：所有目标病灶动脉期增强显影均消失 nPR：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小 30% nSD：缩小未达到PR或增加未达到PD nPD：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加 20%或出现新病灶。 安全性良好 看到初步疗效 第二次期中分析结果 Adapted from Chung YH et al. Poster presented at: ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL. 索拉非尼 + TACE (n=63) 所有级别级别 3/4级级 手足皮肤反 应应 6210 ALT 升高 178 白细细胞减少 88 疲劳劳/皮疹/其 他 4625 患者数量 40 30 20 10 0 CRPR/SDPD 反应 18 30 随 机 化 1:1 + + Cycle=28 days n=150 n=150 N=300 预计周期20个月 一旦观测到预期的151例TTP，结束实验 2009年3月2011年3月2010年11月 开始TTP数据收集终点 分层 Alpha-fetoprotein 400 ng/mL 400 ng/mL Geographic region North America and Europe Asia-Pacific TACE (DEB) D1 cycles 1, 3, 7 + q6 cycles TACE (DEB) D1 cycles 1, 3, 7 + q6 cycles 索拉非尼+TACE治疗中期HCC的国际多中心双盲随机对照的II期临床研究 Poster presented at: ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL. Sorafenib 400 mg bid Placebo bid 随 机 化 1:1 n=229 n=229 N=458 Pts age 18 unresectable HCC Child-Pugh A disease with 25% tumor necrosis/shrinka ge at 1-3 months following 1 or 2 TACE Sorafenib 400 mg bid Placebo bid Phase III ：TACEsorafenib TTP5.4mVS3.7m p=0.25 41% of pts in the S group discontinued study due to AEs Median duration 17W All-grade(TEAEs, HFSR (82% vs. 7%), alopecia (42% vs. 4%), rash/desquamation (43% vs. 16%), diarrhea (36% vs. 12%), and hypertension (33% vs. 9%). Grade 3-4 TEAEs :HFSR (35% vs. 0%), hypertension (16% vs. 2%), and diarrhea (6% vs. 2%). ASCO2010，Phase III study of sorafenib in patients in Japan and Korea with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) treated after transarterial chemoembolization (TACE). Y-90 SIR-sphere（最大剂量3GBq）+索拉非尼400mg，bid 2010 ASCO Annual Meeting TARE+sorafenib III期研究正在筹备中 研究结论： 索拉非尼联合SIR-sphere 治疗晚期HCC（尤其是在无转移病人 ）显示了良好的疗效，而且靶器官反应率非常好。 CR n(%) PR n(%) SD n(%) PD n(%) 中位OS 总体 (N=35) 4(12%)7(21%)16(47%)7(21%)47周 BCLC-B （N=12） 1470未达到 BCLC-C （N=22） 339736周 放射治疗：肝癌综合治疗利器 n肝癌是放射敏感肿瘤，敏感性相当于低分化 鳞癌 （如NPC） n放疗禁忌症：Child-purgh C n局限肝内不能切除肝癌TACE放疗提高疗 效 VS 单纯TACE 3y OS 24 VS 11 n门静脉/下腔静脉癌栓放疗效果好，延长生 存 n121 35CR 29PR 47 SD 10PD mOS8.9m n腹腔淋巴结转移放疗降低死亡率 n63 放疗 VS 非放疗 mOS 9.4m VS3.3m 1y OS 42.1 VS 3.4 CASE1 CASE2 放射治疗：循证医学证据不高 n肾上腺转移放疗能使病灶缩小n39 mOS13.6m n骨转移放疗能明显缓解症状 n肺转移放疗有一定疗效 n30 CR10 n皮下转移病灶放疗有一定疗效 n39 17PR n脑转移治疗有一定疗效 脑转移率0.9（62/6919） 手术放疗 VS 手术或放疗 VS 不知了 mOS 9m VS 2.5m VS 0.5m 肝癌局部治疗小结 nRFA 小于3-3.5cm 有并发症患者 根治手段 nTACE、TACE-DC beads、TARE TACE为中期患者 治疗基石 mOS 20m TACE-DC beads、TARE提高疗 效 减轻毒性 nTACE+RFA 小型临床研究显示无获益 需大型RCT 结果 nTACE+PEI 荟萃分析OS延长 nTACE/RFA/TARE降期治疗后肝切除或肝移植：降 期治疗后能手术患者OS明显延长 nTACE/TARE+sorafenib：初现疗效 需大型RCT结果 n放射治疗：与TACE治疗无法切除肝癌、门脉癌栓 、腹腔淋巴结转移效果好，对骨、肾上腺、皮下、 肺、脑转移有一定疗效 肝癌的治疗 l手术切除 l肝脏移植 l肝动脉栓塞化疗 l局部消融治疗 l放射治疗 l激素治疗 l免疫和生物治疗 l化疗治疗 l分子靶向治疗 外科治疗系统治疗局部治疗 Cancer Control. 2010;17:120-129. Cochrane Database Syst Rev. 2004;:CD001024. Hepatology. 2007;45:9-15. 支持他莫昔芬组 他莫昔芬组对照组* 支持对照组*安慰剂或无治疗 作者杂志，年入组患者治疗结果 Lai LC, et al. Hepatology. 1993 n=71， 不可切除 HCC 干扰扰素vs无抗 肿肿瘤治疗疗 明显显生存获获益 （14.5周vs7.5周， P=0.0471） Llovet JM, et al. Hepatology. 2000 n=58， 不可切除 HCC 干扰扰素vs对对症 治疗疗 无生存获获益 (1年生存率:58%vs36%, P=0.19 2年生存率:38%vs12%, P=0.14) Reinisch W, et al. J Immunothe r 2002 n=15， 不可切除 HCC 干扰扰素联联合粒 -巨噬细细胞集 落刺激因子 未发现临发现临 床缓缓解 Lee WC, et al. J Immunothe r 2005 n=31， 晚期HCC 树树突细细胞 有效率为为12.9%，1年生 存率为为40% 目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞 Cancer Control. 2010;17:120-129 Ann Surg Oncol. 2008;15:1008-1014 作者, 杂志, 年化疗药 物患者人数缓解率(%) Johnson et al. Lancet 1978多柔比星4432 Sciarrino et al. Cancer 1985多柔比星1090 Halm et al. Ann Oncol 2000聚乙二醇多柔比星160 Melia et al. Cancer 1983依托泊苷2413 Hochster et al. J clin oncol 1985表柔比星1817 Lai et al. Cancer Chemother Pharmocol 1989 米托蒽醌醌200 Falkson et al. Cancer 1987顺铂顺铂3517 Chao et al. Br J Cancer 1998紫杉醇200 Patt et al. Cancer 2004卡培他滨滨3711 Yang et al. Cancer 2000吉西他滨滨2818 Fuchs et al. Cancer 2002吉西他滨滨300 OReilly et al. Cancer 2001伊立替康147 Stuart et al. Cancer 1999诺诺拉曲塞268 Mok, et al. Cancer Chemother Pharmocol 1999 诺诺拉曲塞vs多柔比星37/170 Gish et al. J clin oncol 2007诺诺拉曲塞vs多柔比星4441.4 vs 4.0 Leung et al. Am Soc Clin Oncol 2002T1380672110 Posey et al. J clin oncol 2005T138067 vs多柔比星169/170 Falcon-Lizaraso et al. Pro Am Soc Clin Oncol 2004 伊罗罗夫文297 Yen,et al. Am J Clin Oncol. 2008 奥沙利铂铂360 有效率较低，且未证实有生存获益 联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益 作者, 杂志, 年化疗药 物患者人数缓解率(%) Al-Idrissi et al. Hepatogastroenterology 1985 多柔比星+5-FU+丝丝裂霉素c4013 Ravry et al. Cancer Treat Rep 1984多柔比星+博来霉素6016 Ji et al. Korean J Intern Med 1996顺铂顺铂 +干扰扰素3013.3 Bobbio-Pallavicini et al. Eur J Cancer 1997 表柔比星+依托泊苷3639 Leung et al. Clin Cancer Res 1999PIAF5026 Patt et al. J Clin Oncol 20035-FU+干扰扰素2814 Taieb et al. Cancer 2003吉西他滨滨+奥沙利铂铂2119 Lee et al. Cancer Chemother Pharmacol 2004 顺铂顺铂 +多柔比星3718.9 Ikeda et al. Cancer 2005米托蒽醌醌+5-FU+顺铂顺铂5127 Yeo et al. J Natl cancer Inst 2005PIAFvs多