相关性疾病课件

EBV感染性相关性疾病 北京儿童医院 张桂芳 EBV感染相关性疾病 传染性单核细胞增生症(IM) X-连锁淋巴细胞增生症(XLP) 病毒相关的噬血细胞综合征 慢性活动性EBV感染(CAEBV) 口腔毛状粘膜白斑病(OHL) 恶性肿瘤 IM概述 一组多病因的临床综合征 青春期最常见的感染之一 典型表现：发热、咽峡炎、淋巴结病变 及时、准确诊断并无想象的容易 治疗多为支持性 预后呈异质性 流行病学 多散布于世界各地 见于秋末冬初 好发于儿童及青年，幼儿及35岁以上者 少见,最小可在新生儿期发病 男多于女 通过口或飞沫传染 潜伏期3050天 临床特点1 发热 渗出性咽峡炎 淋巴结肿大 肝脾肿大 血中淋巴细胞增多，并有异淋 血清中出现嗜异凝集素 临床特点2 发热：见于90%以上者。热型不定，可 微热或高热至4041，一般在下午达 峰（3839），热至40并不少见。 发热持续510天渐退或骤退，多数在 1014天退清。部分病例伴有相对性缓 脉，亦可无发热者 临床特点3 淋巴结肿大：是本病的特征，故称腺热病。 全身淋巴结均可累及，以颈后三角区最常见 ，多为颈前及颈后淋巴环的双侧肿大，颌下 、腋下、腹股沟偶可累及，直径约13cm，中 等度硬，不粘连，无明显压痛，不化脓，两 侧多不对称，纵隔及肠系膜淋巴结也可肿大 。约3%表现为水牛颈。淋巴结肿大在病程的 第2、3周最著，大多在热退后几星期内消失 临床特点4 肝脾肿大：肝大的发生率约30%，轻度 肝大，可伴有压痛及叩击痛，其中约 510%的病人在第2周时出现黄疸，肝活 检显示窦状隙有不同程度的淋巴细胞侵 润。脾大见于5075%的病例，一般在肋 下23cm，伴有疼痛，个别可发生脾破 裂 。器官肿大一般在病程的第2周最明 显，在以后的7-10天回缩。与疾病不成 比例的肿大应注意除外肿瘤及代谢性疾 病. 临床特点5 皮肤、粘膜：约在病程的410天出现形态不 一的皮疹，常见斑疹、淤点、猩红热样、水 疱性荨麻疹及类似伤寒的斑丘疹。以PG/Amp 治疗者更为常见（5090100%）。部分可呈 出血性皮疹。约2560%的病人在发病的第2周 ，在软、硬腭交界处可有510个针尖大的淤 点，称为腭疹，48h内转为褐色，45天后消 失，此体征对IM 有很大诊断价值（？）。眶 周水肿可见于1/3病例 临床特点6 肺的表现,阵咳,非典型肺炎的X线表现 中枢神经系统表现,脑炎,视神经炎,急性小脑运动失调 心脏的表现,心包炎,心肌炎,其特点为严重的胸痛和典 型心电图改变 血液系统表现,偶见血小板减少,罕见溶贫,再生障碍性 贫血 其他;睾丸炎,关结炎,肾炎,胆囊水肿 小儿IM特点 相对于成人及青少年，小儿特点 -肝脾肿大更为常见 -URI症状多 -皮疹 -血白细胞计数更高 -异淋计数相对较少 -中性粒减少更常见 实验室检查 血液学异常,第一周白细胞减少或增多, 第二周非典型淋巴细胞绝对数增多占 10%以上 嗜异白细胞抗体升高第一周末或第二周 出现 特异性EBV抗原的抗体的检测 异型淋巴细胞1 直径20m，胞质深蓝 色；核偏离中央，有核 仁，类似浆细胞 异型淋巴细胞2 较小的异淋，见于IM 、风疹、药物、血清病、 病毒型肝炎 异型淋巴细胞3 为大型淋巴样细胞，发病初期 （W1）为B，极期（W3、4）为T 异淋的动态变化 出现在疾病的早期，有报道最高值出现 在病程3天内者占22.8% 7天者45.6% 14天者21.1% 提示多数病儿在病程7d内异淋已升至最 高值，发病15d后不易在外周血中查见 异淋10%的特异性及敏感性分别为 92.3%和74.6% EBV外异淋增多的情形 CMV感染 弓形体病 急性病毒性肝炎 风疹 蔷薇疹（roseola）（类似于幼儿急疹） 流行性腮腺炎 药物反应 白血病 流行性出血热 水痘 病毒性肺炎 特点：10%，通常5% 嗜异凝集抗体（HA） 在EBV-Ab检测开展前即已应用,经济、快捷 IM，高滴度乃EBV感染的众多产物之一 w1出现率60-70%，3w 80% 到3m，80-90%，部分人到12m仍存在 主要出现在病程的5-15天（一般认为在病程的第2周 可测出），可持续至recovery后6-12m 6岁，阳性率27.8%,6岁，72.2% (1998,Styczynski J) 阴性率：15-20%，4岁者达50% 可产生HA的疾病 流行性腮腺炎 风疹 疟疾 血清病 淋巴瘤 冷凝集素综合征 特点：低滴度 传单的体征 发生率 发生率范围 淋巴结肿大9493100 咽峡炎846991 发热7663100 脾肿大525063# 肝肿大12614 软腭发疹11513 黄疸9410 皮疹10015 IM的阴性体征 -腹痛 -水样泻 -血尿/排尿困难 -关节痛 -鼻溢液/鼻充血 -阵发性咳嗽/胸痛 IM、IMS其它实验室检查 可发生一过性免疫异常，包括 -冷凝集试验阳性 -RHF（+） 混合性冷球蛋白血症 ANA（+） 抗平滑肌抗体（+） 抗补体活性 诊断标准1 (吕善根) 症状与体征：发热、咽炎、淋肿、肝脾肿大等 周围血中找到异常淋巴细胞，占白细胞总数的10%以 上 血清嗜异凝集试验：凝集效价大于1：56或经豚鼠肾 吸附大于1：28 以上三项中后2项可任具一项。 诊断标准2 （吴梓梁） -临床：在发热、淋巴结肿大、脾肿大的 基础上，加以下任何一点：咽痛、 皮疹、肝损 -异淋：大于10% -嗜异凝集试验：阳性（大于1:56） -抗EB抗体阳性。 诊断标准2(continued) （1）在第1项的基础上，再加上2/3任何一项 可临床诊断传单 （2）第1项+EBV感染证据者（具有第4项和/ 或第3项豚鼠肾吸附试验亦阳性），确诊 （3）具备第1、2项，EBV感染证据阴性者嗜 异凝集试验（-）或（+）但加豚鼠肾吸附后 （-）或EBV-Ab（-），诊为传单综合征。 如4岁以下幼儿具备1、2两项，仍应诊断传单 诊断标准3(Evans) 发热 扁桃体炎 淋巴结肿大(主要为后颈部有拇指大以上的淋巴结) 肝功能异常 血液学的特异所见，即淋巴细胞和单核细胞50%， 异形淋巴细胞10%，异种血球凝集试验阳性(Paul- Bunnell反应在112倍以上或Monospot试验阳性)； 其它表现可有肝脾肿大、皮疹、红细胞沉降率增快、 EBV-VC抗体(胞浆抗体)1160等。 凡具有以上5项者，传单诊断便可成立。 诊断标准4（Lajo,1994) 发热 37.5 咽扁炎 淋巴结病变 颈部者1cm，它处任何大小 肝肿大 4岁，右锁骨中线肋缘下1.5cm;4岁，可触及 脾肿大 任何年龄可触及 至少具备3条 外周血：淋巴细胞至少50%或5000个/mm3； 异淋10% (Pediatr Infect J, 1994;13:5660) EBV-IM特点 -临床（三联征） 发热 咽痛 淋巴结肿大 -血液学 50%的单个核细胞 10%的异淋 -血清学 一过性的嗜异凝集抗体 永久出现的EB病毒抗体 EBV感染时的血清EBV抗体 感染Anti-VCA- IgG Anti-VCA- IgM Anti-EA(D)Anti-EBNA 先前无感染- - - - 急性感染 + + +/- - 近期感染 + +/- +/- +/- 既往感染 + - - + EBV血清抗体的评价 抗体 出现时间阳性 率 持续时 间 评 价 膜壳抗体 IgM型出现临症时10048w灵敏性、特异性高 IgG型同上100终身滴度较高可终身存在，宜作流调 EA Anti-D发病后34w达峰7036m与病情严重程度相关，在NPC患者中亦 可测得 Anti-R发病后2w数月低2m3y见于Burkitt淋巴瘤 EB核抗体（EBNA ） 发病后34w100终身较迟出现，有助于HA（-）病例诊断 补结抗体（CF/S） 中和抗体（S） 技术难度高 EBV-IM的诊断 嗜异白细胞凝集抗体 特异性EBV抗原的抗体检测:衣壳抗原（ CA）IgM 荧光定量PCR检测外周血中EBV-DNA 外周血中EBV-DNA检测 普通PCR 荧光定量PCR：荧光定量PCR检测 EBV- DNA（血清、血浆、全血、外周血单核 细胞），急性期（病程10天内）敏感性 和特异性100 抗体亲合力检测 机体在受到病原体入侵时首先产生低亲 合力抗体，随感染的继续和进展，抗体 亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检 出提示原发性急性感染。 原发EBV感染，100的病人在第一个月 内可检测到抗EB病毒CA-IgG低亲合力抗 体 EBV抗体四项 VCA-IgG VCA-IgM EA-IgG NA-IgG VCA-IgG亲合力 EBNA-IgG 阴性 VCA-IgG阳性VCA-IgG阴性 未感染 VCA-IgM阳性 原发感染 VCA-IgM阴性 EAIgG强阳性 原发感染（ VCA-IgG 低亲合 力）、感染后复发、或感染晚 期抗EBNA抗体降低（ VCA- IgG 高亲合力） EAIgG阴性 感染后复发或感染晚 期抗EBNA抗体降低（ VCA-IgG 高亲合力） EBNA-IgG阳性 仅VCA-IgG阳性 晚期感染 VCA-IgG阳性 和 EA-IgG强阳性 或 VCA-IgA强阳性 或 VCA-IgM阳性 感染后复发 CMV-IMS特点 第1例由Klemona、Kaariainer于1965年首报 更多见于4岁以下者 在颈部淋巴结病变的出现率上，EBV- IM83.2%,CMV-IMS75% 肝脾肿大、上气道梗阻、皮疹在CMV-IMS更 常见 咽扁炎、咽痛在CMV-IMS者相对少见 Plt低于7万、N低于500仅见于CMV-IMS 传染性单核细胞增多综合征（ IMS） 输血后* 心脏手术 输液及血液透析后35周 药物过敏（PAS、INH、苯妥英钠、巴比妥 类、SMZ、皮质激素等） 感染性疾病 恶性病：淋巴瘤、白血病 IMS感染性病因1 CMV 占全部MN的8%，占HA阴性MN的近50% 腮腺炎病毒 水痘-带状疱疹病毒 风疹病毒 麻疹病毒 非典型肺炎 病毒性肝炎 结核、假结核病 弓形虫 HIV IMS感染性病因2 沙门氏菌 链球菌 疟原虫 立克次体（斑疹伤寒） 白喉杆菌 布氏杆菌 耶尔森菌 IM、IMS的鉴别 IM IMS 1、病因 EBV随疾病而异 2、年龄多儿童及青少年不定 3、潜伏期多515天多36周 4、发热有有 5、咽峡炎有可有可无 6、淋巴结肿大有可有可无 7、肝脾肿大可有可无可有可无 8、淋巴细胞增多增多可增或不增多 9、异常淋巴细胞增多，常大于20%增多，常小于20% 10、嗜异抗体（豚鼠肾 吸附后） 有无 对IM、IMS辅助检查的评价 异淋：出现在疾病的早期，尤其在发病7d内，1530d 后不易检出 EBV-IgM阳性：在发病后3d2m，IM阳性率可达85% EBV-IgG1:160，提示新近感染， 如出现EA anti-D,提示病情严重 HA：一般在发病后w2阳性，病情恢复后迅速下降， 体内持续时间25m，较晚出现者消失也较慢。广州医 学院的报告：IM HA（+）64.3%,对照组45.2%，无统 计学差异。 误诊病种 URI 化脓性扁桃体炎 伤寒 心肌炎 白血病 肺炎 败血症 淋巴瘤 病脑 超过90%的小儿发热及咽痛是由于病毒感染， 有6种病毒性咽峡炎足以提示特异性病原 -IM -疱疹性咽峡炎 -手足口病 -咽结合膜热 -麻疹 性链淋巴组织细胞增生综合征（XLP) 又称Duncan氏病 为性链隐性遗传性疾病 临床表现为致死性传染性单核细胞增生症 (75%) 还可以表现为恶性淋巴瘤(25-30%),再障(17%), 低丙种球蛋白血症(19%), 几个症状可互相交 错。 多死于暴发性肝功能衰竭、凝血功能异常之 出血败血症及暴发性淋巴瘤样疾病 X-连锁的淋巴组织增生综合征 增生性反应 ( 75%) 致死性IM(50%) 恶性淋巴瘤(25%) 伴有噬血综合征 无增生反应(25%) 低丙种球蛋白血症 再生障碍性贫血 粒细胞缺乏,晚发性恶性变 病毒相关的噬血细胞综合征 主要是疱疹病毒类： 1， 单纯疱疹病毒（HSV) 2, 水痘病毒（VZV) 3, 巨细胞胞涵体病毒（CMV) 4, EB病毒(EBV) 5, 人类疱疹病毒（HHV) 其它病毒：细小病毒B19， 呼吸道合胞病毒 ，肠道病毒：柯萨基、埃可病毒、轮状病毒 ， 肝炎病毒等。 病毒(EBV)引起的血液学改变 的机理 EBV 经口侵入 血液 淋巴结肝脾增生 慢性 非增殖状态 感染T淋巴细胞、B淋巴细胞 免疫低下 恶化 母细胞化 抗体产生 淋巴瘤 异型淋巴细胞 病毒引起的血液病与免疫的关系 病毒感染的宿主细胞多为淋巴、组织细胞，易造成免 疫损伤（EB病毒感染后B淋巴细胞水平持续下降、NK 活性 ） 病毒感染后淋巴、组织细胞系统增生 病毒感染引起的Ts升高 ，细胞因子的释放可引起骨 髓造血的异常、白细胞减少。 免疫紊乱或缺陷可增加病毒感染的机会。 病毒相关性嗜血细胞增生综合征 q常见病毒 :EBV,HPV,CMV,细小病毒,腺病毒,麻 疹病毒等. q特征是发热 1周、肝脾肿、淋巴结大，少数 伴皮疹，黄疸，浮肿，临床过程较凶险 q全血细胞减少、骨髓中噬血网状细胞增多但 无恶性表现（噬血细胞3%） q其它实验室检查：高甘油三酯血症 (2.0mmol/L），低纤维蛋白血症(1.5g/） ， 凝血酶原时间延长，LDH升高 q抗病毒治疗有效 实验室检查 血象：血红蛋白、血小板 、白细胞（至 少两系下降） 肝功：GPT、GOT、白蛋白、胆红素、 纤维蛋白原、凝血酶原时间延长 脂代谢紊乱：甘油三酯，极低密度及低密度 酯蛋白均，高密度酯蛋白，胆固醇 脑水检查：淋巴细胞（5-50x106/L)，蛋白 ，可见单核细胞，偶见噬血细胞 胸片：中度间质改变 实验室检查 骨髓检查：可见噬血细胞，其特殊类型：马 尾状、蝌蚪状 头颅 CT、MRI检查：表现炎症、出血、脱髓 鞘、脑水肿、脑萎缩等 免疫功能：T细胞功能，NK细胞功能表现 炎症、出血、头颅 CT、MRI检查： 细胞因子（IL-1, IL-2, IL-6, IFN-, 肿瘤坏死 因子等） HLH最典型的临床表现 发热、肝脾肿大、血细胞减少 高甘油三脂血症、低纤维蛋白血症、凝血功 能障碍 肝功异常、铁蛋白升高 脑脊液蛋白升高、轻度细胞数增加 其他：淋巴结病、皮疹、黄疸、水肿 HLH最典型的临床表现 病理：广泛的淋巴细胞和成熟巨噬细胞浸润 ，有时可见噬血细胞。肝脏有慢性持续性肝 炎表现。噬血细胞见于：肿大的肝脏、脾脏 、淋巴结、骨髓、脑脊液。 其他实验室检查：NK细胞活性减低，血清、 脑脊液中细胞因子增加：SIL-2R（sCD25） HLH-2004 诊断标准 B）新诊断标准 * NK细胞活性减低或缺乏（以当地实验室参考值 为准） * 铁蛋白500mg/L * 可溶性CD25（即可溶性IL-2受体）2400U/ml HLH-2004 诊断标准 第一 有分子诊断的原发HLH，无须再符合其他诊断标准 第二 增加的其他诊断标准 A NK细胞活性减低或缺乏 B 转铁蛋白500mg/L C 可溶性CD25（即可溶性IL-2受体）2400U/ml 和其他疾病（败血症、粒单细胞白血病、LCH等）比较： C