哮喘与copd的几个问题课件

哮喘与COPD的几个问题 北京协和医院 林耀广 哮喘的定义(2002) 哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病（如嗜酸粒细胞 、肥大细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮 细胞等），许多细胞和细胞成分在哮喘发病过程起 作用。慢性炎症引起气道高反应性的加重，从而导 致喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽的反复发作，特别 在夜间或凌晨。这些发作通常伴发广泛，但可变的 气流阻塞。气流阻塞往往可以自行缓解或经治疗逆 转。 哮喘的定义(2006) 支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与，并 起作用的气道慢性炎症性疾患，其气道慢性炎 症伴随着气道高反应性，导致喘鸣、呼吸困难 、胸闷和咳嗽，特别是夜间或凌晨。这些发作 通常伴发广泛，但可变的气流阻塞。气流阻塞 往往可以自行缓解或经治疗而逆转。 哮喘定义的基本点 哮喘是一种气道慢性炎症性疾病 哮喘的病理生理特征是气道高反应性，可逆性气 流受限 气道炎症和气流受限引起一组有特征性的临床表 现：反复发作喘息 、气急、胸闷或咳嗽，特征性 的胸部体征是双肺弥漫性哮鸣音 多数患者的哮喘症状可自行缓解或经治疗缓解 哮喘定义的演化 1995版本：明确指出嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多 种炎性细胞参与气道的慢性炎症；“易感者”对各种激发因子具有 气道高反应性。 2002版本：模糊了炎症细胞的概念，指出“支气管哮喘是由多种 炎性细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症”，首次明确了细胞组分 的作用；这种慢性炎症导致气道高反应性增加和广泛多变的可逆 性气流受限。 2003和2005版本：气道的慢性炎症引起气道高反应性的相应增加 。 2006版本：气道的慢性炎症伴随气道高反应。 哮喘定义修改反映了 对哮喘本质了解的局限性 “易感者”的概念不明确，为什么“不易感”的人也 可发生哮喘 气道炎症与气道高反应性的关系不清，气道高反 应性是否可独立于气道炎症 气道重塑何时开始，能否逆转？ 气道炎症与气道高反应性关系的表述 2003、2005 GINA：The chronic inflammtion causes an associated increase in airway hyperresponsiveness. 2006 GINA：The chronic inflammtion is associated with airway hyperresponsiveness. 哮喘是一种综合征？ 气道慢性炎症和气道重塑的概念聚焦了医学家们 共同兴趣的热点领域 哮喘的炎症性质和病原学核心问题之一是感染的 作用和感染源 为什么哮喘患病率有增高的趋势？以后会不会继 续增高？ 2006版GINA的新理念(1) 重点在于规范哮喘管理和预防的全球策略 修订版为临床医师提供更为实用的治疗和管理指导， 力求减轻全球的哮喘疾病重负。 不否定以往的哮喘分级原则，但认为更适于作为临床 研究的依据，不宜继续作为决定治疗方案的依据，并 删除了治疗期间病情严重度分级标准。 06版GINA认为长期评估哮喘的控制水平是更可靠和 实用，因而把完全控制、良好控制统一为“哮喘临床 控制”。 2006版 GINA 的新理念 (2) 规范年龄5岁儿童哮喘的分型： 婴幼儿喘息有3种类型：早期一过性喘息；早期（3岁前 ）起病的持续喘息；迟发性喘息。 规范了难治性哮喘的概念，第4级治疗（缓解剂加2种 控制剂）仍不能达到可接受控制水平的患者，应考虑为 难治性哮喘。 06版 GINA 指南提出了以哮喘临床控制为目标的哮喘治 疗循环模式，即评估哮喘控制水平（ACT）、治疗达到 哮喘控制、监测维持哮喘控制，分别采取不同的治疗方 法。 哮喘完全控制(2002) （连续8周中至少7周达到下列标准） 白天症状没有 急用短效2受体激动剂没有 每日清晨PEF80%pred 夜间觉醒没有 急性加重（恶化）没有 急诊就医没有 治疗相关不良反应不需改变治疗 哮喘良好控制 (2002) （连续8周中至少7周达到下列标准） 以下所有指标必须全部达到 夜间觉醒没有 急性加重（恶化）没有 急诊就医没有 治疗相关不良反应没有 以下三项中至少必须达到两项 白天症状症状积分1的天数2 急用短效2受体激动剂每周2d或4次 每日清晨PEF80%pred 哮喘临床控制的概念 (2006) 哮喘控制的定义有多种方法，总的来说，“控制” 可能提示疾病已不再发生（得到预防）或者已经治 愈。然而，至今尚难达到。 哮喘完全控制通常需要通过治疗实现，为此应设法 达到控制和延长哮喘控制周期，而且应保证治疗的 安全性，避免不良反应，治疗费用也应充分考虑。 哮喘长期控制的目标 (2006) 达到和维持症状控制； 维持正常的活动水平，包括运动； 维持肺功能尽可能地接近正常； 预防哮喘发作（急性加重）； 避免哮喘药物的不良反应； 预防哮喘死亡。 实际上1995版本 GINA 上的一句话就充分表达了 GINA 一系列 活动的目的： Global Strategy for Asthma Management and Prevention 哮喘急性加重的定义 重度哮喘急性加重，在下列三项指标中，至少应有 其一： 1. 因哮喘而住院或急诊治疗。 2. 因哮喘而口服皮质激素治疗。 3. 连续 2天，早晨PEF降低 30% 基础值，但 PEF 下降必须除外其他因素的影响。 2006版 GINA 的新理念 (3) 2002版GINA中分级标准缺乏循证医学证据，难以 预计患者需要怎样的治疗以及患者的治疗反应。 2003以后版本力求以循证医学为依据，把证据来 源分为A、B、C、D四级。 根据控制水平（控制、部分控制和未控制3个等级 ）调节治疗方案。而要达到临床控制可按五级阶 梯给予适当治疗。 哮喘临床控制的标准(2006) 无（或2次/周）白天症状 无日常活动(包括运动)受限 无夜间症状和因哮喘憋醒 无（ 或2次/周）使用缓解用药的需求 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重 哮喘长期管理严重度分级(2002) 病人出现任何一个严重度的征象，就足够将病人归入该一级内 已治疗哮喘病人严重度分级诊断标准 (GINA2002) 目前治疗用药级别 间歇发作 中度持续 重度持续 轻度持续 间歇发作 中度持续 重度持续 轻度持续 重度持续 中度持续 轻度持续 重度持续重度持续 严重程度分级 间歇发作用药轻度持续用药中度持续用药 中度持续 重度持续 重度持续 病人症状及目前 治疗的肺功能 哮喘治疗前临床特征严重度分级(1) 间歇发作 症状发作少于每周1次 短暂的急性加重 夜间症状不超过每月2次 FEV1或PEF80%预计值 PEF或FEV1变异率20% 轻度持续 症状发作多于每周1次，但少于每月2次 急性加重可能影响日常活动或睡眠 夜间症状多于每月2次 FEV1或PEF80%预计值 PEF或FEV1变异率20%30% 哮喘治疗前临床特征严重度分级(2) 中度持续 每天都有症状 急性加重可能影响日常活动或睡 眠 夜间症状多于每周1次 FEV1或PEF 60%80%预计值 PEF或FEV1变异率30% 重度持续 每天都有症状 频繁急性加重 频繁发作夜间哮喘症状 体力活动受限 FEV1或PEF60%预计值 PEF或FEV1变异率30% 对哮喘严重度分级的理解(1) 2006版GINA认为以严重度进行哮喘分级在决定哮喘 患者起始治疗时有作用，然而应该认识到，哮喘严 重度与基础疾病的严重程度和对治疗反应两方面都 有关。有些患者症状和气流阻塞严重，其起始表现 可判断为重度持续，但对治疗的反应充分，治疗后 可重新判断为中度持续。此外，哮喘患者个体的哮 喘严重性并非固定不变，数月或数年后可能发生变 化。 对哮喘严重度分级的理解(2) 上述哮喘严重度分级以专家共识为基础，而不是以循 证医学为基础的哮喘严重度分级方法不再推荐作为治 疗的依据，但在哮喘研究中作为非吸入糖皮质激素哮 喘组的交叉研究对象仍然有其分级价值。在预测哮喘 患者需要什么治疗，治疗反应如何的价值方面，这种 分级方法的价值较差。为此，哮喘控制的循环评估更 为有用。 Levels of Asthma Control(2006) CharacteristicControlled (All of the following) Partly (Any measure present in any week) Uncontrolled Daytime symptoms None(twice or less/week) More than twice/week Three or more features of partly controlled asthma present in any week Limitations of activities NoneAny Nocturnal symptoms/ awakening NoneAny Need for reliever/rescue treatment None(twice or less/week) More than twice/week Lung function(PEFo r FEV1) Normal 80%predicted or personal best(if known) ExacerbationsNoneOne or more/year One in any week 哮喘控制水平分级(2006) 临床特征控制 (满足以下 所有特征) 部分控制 (任意1周出现 以下一种表现) 未控制 白天症状无(或2次/周)2次/周任意一周出现部 分控制指标3项活动受限无任何一次 夜间症状和(或) 憋醒 无任何一次 需接受缓解药物 治疗和(或)急救 治疗 无(或2次/周)2次/周 肺功能(PEF或 FEV1) 正常80%pred或个 人最佳值(若已知 ) 急性加重无1次/年任一周出现1次 2006版GINA的新理念(4) 以哮喘控制为基点，把治疗药物主要分为控制药 物和缓解药物两大类。明显突出缓解药的作用， 特别倡导LABA 和ICS合一的疗法，肯定SMART 疗法的价值。 进一步肯定白三烯受体拮抗剂的临床价值。 重新提出肾上腺素的治疗作用 哮喘分级治疗的基本方案(原版本直译) 1 级级2 级级3 级级4 级级5 级级 哮喘教育和环环境控制 按需使用 SABA 按需使用SABA Controller options 以下方案选 择其一 以下方案选 择其一 选择 或增加 以下一种或多 种 替换或增加 以下一种或二 种 小剂量ICS小剂量ICS LABA 中到大剂量 ICS LABA 口服糖皮质 激素(最低剂 量) 白三烯调节 剂 中或大剂量 ICS 白三烯调节 剂 抗IgE抗体 小剂量ICS 白三烯调节 剂 缓释 茶碱 小剂量ICS 缓释 茶碱 哮喘分级治疗的基本方案的正确理解 1 级级2 级级3 级级4 级级5 级级 哮喘教育和环环境控制 按需使用 SABA 按需使用SABA和选择选择 以下控制性药药物 一般不需控制 性药物 以下方案选 择其一 以下方案选 择其一 选择 或增加 以下一种或多 种 替换或增加 以下一种或二 种 小剂量ICS小剂量ICS LABA 中到大剂量 ICS LABA 口服糖皮质 激素(最低剂 量) 白三烯调节 剂 中或大剂量 ICS 白三烯调节 剂 抗IgE抗体 小剂量ICS 白三烯调节 剂 缓释 茶碱 小剂量ICS 缓释 茶碱 Treatment Steps for Achieving Control Step 1: As-needed reliever medication Step 2: Reliever medication plus a single controller Step 3: Reliever medication plus one or two controller Step 4: Reliever medication plus two or more controller Step 5: Reliever medication plus additional controller options Symbicort Maintenance And Reliever Therapy (SMART) Symbicort SMART is the complete management of persistent asthma with a single inhaler Patients take a regular maintenance dose of Symbicort, with additional inhalations as needed at the first sign of symptoms Patients do not require a separate as-needed inhaler SMART疗法的药理基础(1) INSPIRE（国际哮喘患者认知调查）研究表明，大 部分慢性哮喘病人在急性加重时都有一个缓慢发展 的过程，从出现初始预警症状到症状逐渐加重，再 到急性发作平均持续 5.7 天，即存在一个为期 6天 的“治疗机会窗”。 SMART疗法的药理基础 (2) 在“治疗机会窗”期间，若只增加了 SABA 缓解 药物，而不同时增加 ICS 抗炎药物，不能阻止或 避免哮喘急性加重。而在出现预警症状后及时增加 信必可用量，则可在缓解症状的同时增加 ICS 的 用量，从而避免哮喘急性加重的发生。 2006版GINA对白三烯调节剂 临床应用的肯定 白三烯 Leukotrienes 白三烯是一种脂类介质，由花生四烯酸生 成。花生四烯酸是生物膜磷脂双分子层的一种 正常组分，特别是核膜。 白三烯是哮喘和过敏性鼻炎病变过程中 的主要炎性介质，其对气道平滑肌的收缩功能 较组胺强 1000 倍。 2006版GINA对白三烯调节剂临床应用的推介 在2006版GINA临床控制的五级阶梯治疗中，将白三烯调节 剂作为第2级、第3级、第4级治疗的控制性药物。 白三烯调节剂为成人轻度哮喘替代治疗药物。白三烯调节剂 有轻度支气管扩张作用，能缓解症状，改善肺功能，减少哮 喘急性发作。阿司匹林哮喘对该药反应良好。该药单独作为 控制药物疗效不如ICS，对于中重度哮喘，可作为减少ICS 剂量时的附加药物，但其支气管扩张作用不如LABA。 孟鲁司特对运动诱发支气管收缩的保护作用 62 例运动诱发支气管收缩（EIB）患者 入组标准：运动后 FEV1 比随机分组前降低 20% 药物干预：观察组：孟鲁司特10 mg；对照组：安慰剂 运动诱发：服药后2 h，12 h, 24 h 结果：服药2h后，60 min内 FEV1 降低最明显，而孟鲁司特 组降低 11.7%10.8%，对照组降低 17.5%13.8%。改善的 绝对值见于服药后12 h和24 h。服孟鲁司特2 h后运动诱发的 FEV1降低恢复最快。 结论：单剂量孟鲁司特对服药后运动诱发支气管收缩有显著 的保护作用。 J Asthma 2007, 44(3):213-217 哮喘与COPD的比较 COPD的定义 (2001) COPD是一种以气流受限为特征的疾病，这种气流受 限通常呈进行性发展，不完全可逆，多与肺部对有害 颗粒物或有害气体的异常炎症反应有关。 慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD) 执行委员会(2001, 4) COPD的定义(2003、2004) COPD是一种可预防可治疗的疾病状态，其特征 是气流受限不完全可逆，呈进行性发展。疾病 的发生与肺部对有害颗粒或气体，特别是吸烟 所致炎症反应有关。虽然COPD主要累及气道和 肺，但它有明显的全身性不良后果。 （ATS/ESR,2003、2004） COPD的定义(2006, 2007) COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治 疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发 展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒 的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但 也可引起全身（或称肺外）的不良效应。 (WHO/GOLD, 2006, 2007) 对哮喘和COPD的新认识 某些哮喘患者可以有混合性或不可逆的气流阻塞，因 此不可能把气流阻塞不完全可逆的哮喘与气流阻塞部 分可逆的慢性支气管炎和肺气肿明确区分。 COPD的新定义和对哮喘的新认识使人更加感觉到 COPD与慢性持续哮喘相似。 哮喘和COPD均属于异质性疾病，结构和功能均呈多相 性，因此显示不同的临床表型 COPD与哮喘的共同点 均为气道慢性炎症性疾病 均有基因基础和环境因素作用的背景 均有支气管痉挛和分泌亢进的病理生理异常 均可表现呼吸困难、胸闷、憋气、喘鸣、咳嗽 均可发生不同 程度的气道重塑 部分COPD患者可表现气道高反应 部分COPD患者气流受限具有可逆性 中重度持续哮喘和COPD均主张联用吸入皮质激素和长效支 气管扩张剂 吸烟与COPD和哮喘发病的关系(1) 吸烟母亲的婴儿呼吸功能降低，而且更容易发生喘鸣。有一组 报道妊娠期吸烟母亲与不吸烟的母亲比较，其婴儿用力呼气流 速减低。 孕妇吸烟可能损害子宫内胎儿气道的发育，或使胎儿肺弹性发 生改变，这些影响可能导致婴儿发育到儿童期时容易发生喘息 性疾病。 被动吸入母亲的烟雾的儿童容易发生急性和慢性呼吸病症，如 喘鸣或哮喘。 已患哮喘的儿童，父母吸烟是导致疾病不稳定的危险因素。 吸烟可使哮喘患者痰中中性粒细胞增多，甚至引起独特的 中性粒细胞浸润型哮喘 吸烟的哮喘患者肺功能下降更快，吸烟频繁的哮喘患者比 不吸烟患者更容易发生肺气肿。 吸烟与COPD和哮喘发病的关系(2) COPD与哮喘属于不同的临床表型 COPD和哮喘患者的不同表现不仅表现在不同 亚组的患者之间，也可表现在同一患者病程中 的不同阶段，不同时段。 哮喘可表现变应性、运动性和咳嗽变异性 COPD可表现为咳嗽多痰型或气促型 COPD的肺病理 Sciurba(2004)的报道： 肺气肿发生率79% 气道受累发生率85%，包括：黏膜过度增生75%，细支气管 炎47%，更重要的是11%的患者证实为细支气管炎，但没有 黏膜肥厚，与慢性细支气管炎一致 外周传导气道病变是COPD早期，而且是特征性损害 小气道病变和肺气肿是气道阻力增高和气流受限的独立危 险因素。 哮喘气道常见上皮破坏和脱落，但COPD很少有黏膜上皮细 胞脱落，主要改变是鳞化和黏膜化生 哮喘与肺气肿 传统认为哮喘主要发生于较大的支气管，近年的研究显 示外周小气道也受累，表现小气道壁增厚和管腔持续狭 窄，很象小气道病变为主COPD，而且随着病变的反复 发作、进展和患者年龄的增长，肺气肿的发生率也增高 。 Mitsunobu等(2001)报道静态肺容积测定符合肺气肿的几 率，轻症与重症哮喘有显著差异: 轻症哮喘：5.1% 重症哮喘：23% COPD与哮喘气道炎症的区别 哮喘COPD 炎症细胞肥大细胞 嗜酸粒细胞中性粒细胞 CD4CD8 巨噬细胞 巨噬细胞 炎症介质LTD4、组胺LTB4 IL-4、IL-5、IL-13TNF- Eotaxin、RANTESIL-8、GRO- 氧化作用 氧化作用 炎症效应全气道周围气道 气道高反应性 气道高反应性 上皮细胞脱落上皮细胞化生 纤维 化 纤维 化 不累及肺实质肺实质 破坏 黏液分泌 黏液分泌 激素治疗反应 气道炎症细胞浸润的可变性 COPD患者气道最主要的炎症细胞是中性粒细胞，但也可见 嗜酸粒细胞增多，而且与嗜酸粒细胞不增多的患者比较，吸 入皮质激素的疗效更明显。 哮喘患者气道主要炎症细胞是嗜酸粒细胞，但重症哮喘，尤 其是哮喘急性加重时，组织和体液中性粒细胞增多。 COPD患者以Th1型细胞因子反应为主 哮喘患者以Th2型细胞因子反应为主 气道高反应性与肺功能损害 哮喘：幼年期即可存在，早年的严重AHR 预示日后肺功能损害的严重性。而儿童期FEV1降 低预示成年后AHR更为严重。有报道，吸入皮质 激素对FEV1的改善与治疗前AHR有关， AHR越严 重，FEV1改善越显著。 COPD：研究不多，但有报道AHR与肺功 能的 损害有关。AHR的存在先于慢性气道症状者 肺功能降低加速，AHR的严重程度与FEV1水平密 切相关。 气道重塑 COPD和哮喘气道重塑的差别不象以往想象的那么明显 哮喘：各种类型的哮喘均可见网状基底膜增厚，致死性哮喘患 者支气管平滑肌明显增厚，黏膜下腺体增加，黏液分泌过度， 而且可形成黏液栓，支气管粘膜血管扩张，充血，管壁水肿 COPD：小气道胶原和平滑肌均增加；也有黏膜下腺体增加， 黏液分泌过度。中重度COPD患者支气管黏膜血管结构也可发 生改变。 哮喘可否演化为COPD? Silva等(2004)的流调报道：反复发作的成人哮 喘患者随着时间的推移，引起COPD的危险性 比非哮喘的吸烟者高12倍。但该流调资料没有 回答被调查的哮喘患者气流受限的可逆性逐渐 演变为不完全可逆。但Vonk等(2003)的研究回 答了这个问题： Vonk等(2003) 报道：20世纪60年代诊断为哮喘的228例 中，16%发生不可逆的气流受限，23%患者DLCO减少。 (GOLD明确说明这些患者不属COPD) 作者等发现：哮喘患者发展为COPD的潜在因素早期即 已存在，初期FEV1较低，气流受限的可逆性差，支气管 高反应性较弱的患者发生不可逆气流受限的几率较高。 哮喘早期皮质激素治疗能否阻止发生不可逆气流受限目 前尚无结论。 FEV1的快速下降 FEV1的快速下降是COPD患者病死率较