药物制剂技术（于广华）31模块三 无菌制剂 专题一 注射剂的制剂技术ppt课件

1 2 模块块三 无菌制剂剂 3 模块三 无菌制剂 专题一 注射剂制剂技术 专题二 输液剂制剂技术 专题三 注射用无菌粉末 专题四 眼用液体制剂技术 4 模块三 无菌制剂 教学目标标 掌握无菌、无菌药品、无菌生产、最终灭 菌的概念。 学会无菌操作、无菌检查 的方法。 无菌制剂概述 5 模块三 无菌制剂 无菌：在任一指定物体、介质或环境中，不得存 在任何活的微生物。大体分为：规定无菌制剂和 非规定无菌制剂（即限菌制剂）。 按生产工艺分为： 采用最终灭菌工艺 的为最终灭菌产品； 部分或全部工序采 用无菌生产工艺的为 非最终灭菌产品。 无菌药品： 法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药。 无菌制剂包括：注射用制剂， 眼用制剂、植入型制剂、创面 用制剂、手术用制剂。 6 模块三 无菌制剂 最终灭终灭 菌： 对完成最终密封的产品进行灭菌处 理，使产品中微生物的存活概率（无 菌保证水平，SAL）不得高于10-6。 无菌药品尽可能采用加热方式进行最 终灭菌，湿热灭菌方法最终灭菌的 ，通常标标准灭灭菌时间时间 F0值大于8分钟 。 流通蒸汽处理不属于最终灭菌，只作 为无菌制剂辅助灭菌手段。 热不稳定的产品，可采用无菌生产操 作或过滤除菌的替代方法。 无菌生产： 在GMP规 定的环境条 件下，将无 菌的物料分 装于无菌的 容器中并完 成密封，以 获得无菌药 品的过程。 9 专题一 注射剂制剂技术 专题二 输液剂制剂技术 专题三 眼用液体制剂技术 模块三 无菌制剂 10 专题一 注射剂的制备 教学目标 掌握注射剂的组成、常用附加剂选用、安瓿的种 类和质量要求。 知道等张溶液与等渗溶液的概念，学会等渗调节 的计算。 掌握安瓿剂的生产流程；学会安瓿洗涤、投料、 药液配制、过滤、灌封、灭菌与检漏。 学会安瓿注射剂中可见异物、热原的检查。 学会典型安瓿注射剂的处方及工艺分析。 11 专题一 注射剂制剂技术 一、注射剂的处方 二 注射剂的制备 三 注射剂的质量检查 12 【典型制剂剂】 维维生素C注射液 处处方：维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠 49.0g 焦亚硫酸钠 3g 注射用水 加至 1000ml 制法：取注射用水800ml，通二氧化碳饱和，加VC溶 解，缓加碳酸氢钠溶解；加预先溶解的焦亚硫酸钠、 EDTA-2Na水溶液，调pH值6.06.2，加二氧化碳饱和 的注射用水至全量，滤过，通二氧化碳，通二氧化碳 下灌封，灭菌。 专题一 注射剂制剂技术 13 【典型制剂剂】 盐盐酸普鲁鲁卡因注射液 处处方：盐酸普鲁卡因 0.5g 氯化钠 8.0g 盐酸（0.1mol/L） qs 注射用水 加至 1000ml 制法：注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，加 盐酸普鲁卡因溶解，用0.1mol/L盐酸调pH值4.04.5， 加注射用水至全量搅匀，滤过，灌封，流通蒸汽100 、30分钟灭菌。 专题一 注射剂制剂技术 14 复方甲地孕酮酮注射液 处方：醋酸甲地孕酮 25mg、雌二醇3.5mg 辅料：CMC - Na 、聚维酮、氯化钠、聚山梨酯-80、甲基 纤维素、硫柳汞0.001%、注射用水 QS 维维D2果糖酸钙钙(维维丁胶性钙钙)注射液 处方：维生素D2 0.125g 果糖酸钙 3.85g 辅料：吐温-80、司盘-85、硝酸苯汞、注射用油 QS 专题一 注射剂制剂技术 【典型制剂剂】 【问题研讨】 药物制成注射剂的目的是什么？与液体 药剂相比，注射剂在处方、生产工艺和质量要求上有何 异同？上述典型制剂在制备中需注意那些问题？ 15 专题一 注射剂制剂技术 注射剂 药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体 内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或 稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制 剂 皮下、皮内、肌肉、静 脉、脊椎腔、其他 由药物、注射 用溶剂、附加 剂及特制的容 器所组成。 粉针剂 安瓿注射剂 静脉滴注的大体积（ 一般不小于100ml） 注射液称静脉输液 16 溶液型注射液应澄明； 混悬悬型注射液中药物粒度在15m 以下，1520m（ 间有个别2050m）者，不应超过10%，若有可见 沉淀，振摇时易分散均匀，不得静脉或椎管注射； 乳状液型注射液，不得有相分离现象，不得椎管注 射。静脉用乳状液型注射液中乳滴粒度90%在1m 以 下，不得大于5m 。 专题一 注射剂制剂技术 17 （1）剂量准确，药效迅速、作用可靠。 适于抢救。 （2）不宜口服给药的患者。 （3）某些药物由于不易被胃肠道吸收， 或具有刺激性，或易被消化液破坏， 不宜口服。 （4）发挥局部定位作用。 但注射给药不方便，且注射时产生疼 痛，制造过程复杂，生产成本较高。 专题一 注射剂制剂技术 药物制成注射剂的目的： 注射剂属于 高风险的制 剂，使用不 当易发生危 险，质量要 求比其他剂 型更严格 18 （1）无菌。 （2 ）无热原。 （3）可见异物。 （4）安全性。 （5）渗透压：与血浆渗透压相等或接近 。静脉剂量注射剂要求等张。 （6）pH值：与血液相等或接近(血液pH 值约7.4)，pH值一般在49。 （7）稳定性。 （8）降压物质。 专题一 注射剂制剂技术 注射剂的质量要求： 注射剂属于 高风险的制 剂，质量要 求比其他剂 型更严格 19 专题一 注射剂制剂技术 注射用原辅辅料 注射用溶剂剂 注射用附加剂剂 抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调 节剂、等渗调节剂、其他附加剂 水性溶剂和非水性溶剂 （注射用油、其 他注射用溶剂） 从来源及工艺等生产环节严格控制，符 合注射用的质量要求。 注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑 菌剂应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂 。 一、注射剂的处方 20 专题一 注射剂制剂技术 注射用水为纯化水经蒸馏 所得的水。 重金属、总有机碳、铝 盐照纯化水项下的方法 检查 pH值应为5.07.0，氨 含量不超过0.00002%， 电导率检查应符合规定 ， 制备后12小时内使用。 纯化水：配制普通药 剂或试验用水，不得 用于注射剂的配制。 只有注射用水才可配 制注射剂 灭菌注射用水：注射 用无菌粉末的溶剂或 注射液的稀释剂。 （一）注射用溶剂 质量要求 21 专题一 注射剂制剂技术 饮用水 纯化水 注射用水 电渗析或反渗透装置细过滤器 阳离子树脂床 阴离子树脂床脱气塔 多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床 热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存 注射用水的制备工艺流程: 22 专题一 注射剂制剂技术 注射用油 (油性注射剂供肌内注射) ： 麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、豆油及 桃仁油等。 注射用大豆油：酸值不大于0.2 碘值为120-140 皂化值188-200 相对密度0.916-0.922 折光率1.472-1.476 （一）注射用溶剂 23 专题一 注射剂制剂技术 其他注射用溶剂剂 1. 亲亲水性非水溶剂剂 乙醇、甘油、1，2-丙二醇 、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2. 亲亲油性非水溶剂剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、 肉豆蔻酸异丙酯 （一）注射用溶剂 24 专题一 注射剂制剂技术 主要作用 (1)增加药物的理化稳定性； (2)增加主药的溶解度； (3)抑制微生物生长； (4)减轻疼痛或对组织的刺激性等 。 (二)注射剂附加剂 1助溶剂 2增溶剂 3助悬剂 4乳化剂 5抗氧剂 6惰性气体 7抑菌剂 8调节pH的附加剂 9减轻疼痛的附加剂 10调节渗透压的附加剂 静脉或脊髓注 射用注射液一 律不得加抑菌 剂 25 专题一 注射剂制剂技术 注射剂剂常用的抑菌剂剂 类型 常用抑菌剂 常用浓度（） 应用范围 酚类 苯酚 0.51.0 偏酸性药液 甲酚 0.250.3 偏酸性药液 醇类 苯甲醇 1.02.0 三氯叔丁醇 0.250.5 偏酸性药液 羟苯酯类 羟苯甲酯 0.010.015 偏酸性药液 羟苯乙酯 0.010.015 偏酸性药液 羟苯丁酯 0.010.015 偏酸性药液 26 专题一 注射剂制剂技术 注射剂剂常用的局部止痛剂剂 类型 常用局部止痛剂 常用浓度（） 醇类 苯甲醇 1 2 三氯叔丁醇 0.30.5 局麻药 盐酸普鲁卡因 1 利多卡因 0.51 27 专题一 注射剂制剂技术 注射剂剂常用的pH值调节剂值调节剂 pH调节剂 浓度范围（） 缓冲剂： 乳酸 0.1 醋酸，醋酸钠 0.22，0.8 酒石酸，酒石酸钠 0.65，1.2 枸橼酸，枸橼酸钠 0.5，4.0 碳酸氢钠，碳酸钠 0.005，0.06 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7，0.71 酸和碱： 盐酸 适量 氢氧化钠 适量 28 专题一 注射剂制剂技术 注射剂剂常用的其他附加剂剂 29 专题一 注射剂制剂技术 等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，物理化学概念。 等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，不影响 红细胞膜的张力及细胞形态、结构和正常功能。生物学概 念。溶血法测定 。 如血液中注入大量低渗溶液，可使红细胞膨胀、破裂，产 生溶血。反之，如注入大量高渗溶液，而使红细胞萎缩， 可形成血栓。有时临床上根据治疗需要，注入高渗溶液如 常20%25%甘露醇注射液、25%50%GS等，只要注入量 不大、注入速度不太快，机体可自行调节。 （三）渗透压的调节 30 专题一 注射剂制剂技术 中国药典规定对静脉补液、营养液、电解质或渗透利 尿药（如甘露醇注射液），应在标签上注明溶液的渗透压 摩尔浓度，供临床参考。 n：溶质分子溶解时生成的离子数或化学物种数，理想溶液 中如葡萄糖n=1，氯化钠n=2，氯化钙n=3 毫渗透压摩尔浓度（mOsmol/kg）= 每千克溶剂中溶解溶质的克数/分子量n1000 正常人体血液的范围为：285310mOsmol/kg （三）渗透压的调节 31 专题一 注射剂制剂技术 在生理范围及稀溶液中，渗透压摩尔浓度与理想状态下的 计算值偏差较小。 例如，0.9%氯化钠注射液，理想渗透压摩尔浓度是 210009/58.4=308mOsmol/kg， 实测值286mOsmol/kg。 复杂混合物如水解蛋白注射液的理想渗透压摩尔浓度不容 易计算，用实测值表示 中国药典采用凝固点降低法，Tf=Kfm，Po=Kom。 （三）渗透压的调节 32 专题一 注射剂制剂技术 渗透压摩尔浓度测定仪 采用凝固点下降的原理设计， 由制冷系统、用来测定电流或电位差的热敏探头和振荡器（ 或金属探针）组成。 渗透压摩尔浓度比 供试品溶液与 0.9%（g/ml）氯化钠标准溶液的渗透 压摩尔浓度比率。 渗透压摩尔浓度比=OT/OS （三）渗透压的调节 33 专题一 注射剂制剂技术 常用等渗调节剂： 氯化钠、葡萄糖 调整方法和计算 ： 凝固点降低法 氯化钠等渗当量法 （三）渗透压的调节 34 专题一 注射剂制剂技术 1凝固点降低法 式中， W：配制等渗溶液需加入等渗调节剂 的百分含量 ； a：药物溶液的凝固点下降度数； b：等渗调节剂 1%溶液的凝固点下降度数。 一般，血浆凝固点值为 0.52，凝固点降到 0.52的溶液，即与 血浆等渗。 （三）渗透压的调节 35 专题一 注射剂制剂技术 2氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量(E)。 式中，X：配成V ml等渗溶液需加入的氯化钠克数 ；E：药物的氯化钠等渗当量；W：药物的克数 （三）渗透压的调节 36 专题一 注射剂制剂技术 例：配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克 氯化钠可成为等渗溶液? 解：1.凝固点降低法： 100ml该溶液需氯化钠量 X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。 2.氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.0091000 0.1810002%5.4g 37 练习练习 例1 配制2%盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗， 需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖？ 解：盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28，无水 葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18。 设所需加入的氯化钠和葡萄糖量分别为X和Y。 X=(0.90.282)200/100=0.68 g Y=0.68/0.18=3.78 g 或Y=(5%/0.9%)0.68=3.78 g 专题一 注射剂制剂技术 38 专题一 注射剂制剂技术 安瓿 西林瓶 输液瓶 软包装 (四)注射剂容器 39 专题一 注射剂制剂技术 安瓿 种类 曲颈安瓿 SFDA强制推行 粉末安瓿 颜色 无色透明 琥珀色 玻璃种类 1. 中性玻璃 低硼硅酸盐，稳定性较好，近中性或弱酸性注 射剂的容器。 2. 含钡玻璃 耐碱性能好 3. 含锆玻璃 化学稳定性较高，耐酸、耐碱，不易受药液侵 蚀。 专题一 注射剂制剂技术 1、2、5、10 、20ml等规格 (四)注射剂容器 40 无色透明； 低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低，易于熔封； 不得有气泡、麻点及砂粒； 足够的物理强度； 高度化学稳定性，不改变溶液pH ，不易被药液侵蚀。 安瓿 质质量 要求 物理检查：外观、尺寸、清洁度、稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。 专题一 注射剂制剂技术 (四)注射剂容器 安瓿的质量检查 41 专题一 注射剂制剂技术 二、注射剂的制备 参见 附录 一（ 二） 42 专题一 注射剂制剂技术 生产布局 二、注射剂的制备 43 专题一 注射剂制剂技术 注射剂生产车间 的区域划分和洁净度的要求 区域 工序 洁净度要求 一般生产区 容器粗洗、灭菌、灯检、包装等 无 控制区 容器精洗、配液、粗滤等 C级或D级 洁净区 药液的精滤、灌装、熔封等 A级或B级 参见附录一（二） 二、注射剂的制备 44 专题一 注射剂制剂技术 无菌药药品生产环产环 境的空气洁净洁净 度级别级别 要求 药品分 类 空气洁净度级别 A级B级C级 D 级 最终灭 菌药品 大容量注射剂（50ml）的 灌封（B级背景下的局部A 级） 注射剂稀配、滤过。 小容量注射剂的灌封 。直接接触药品的包 装材料最终处理 注射剂浓配或 采用密闭系统 的稀配 非最终 灭菌药 品 灌装前不需除菌滤过的 药液配制。注射剂的灌 封、分装和压塞。直接 接触药品的包装材料最终 处理后的暴露环境（B级背 景下局部A级） 灌装前需除菌滤过 的药液配制 轧盖。 直接接触药 品的包装材料 最后一次精洗 的最低要求 其他无 菌药品 供角膜创伤或手术用滴 眼剂的配制和灌装 45 不同生产操作能有效隔离，不得互相防碍。 内墙、地面、天花板平整光洁、无裂隙、无脱落尘粒物质 及起壳，不易积尘，不长霉。 洁净厂房的水电、工艺管线应暗装。洁净室应气密。 与药品直接接触的设备表面光洁、平整、易清洗、耐腐蚀 ，不与药品发生化学变化或吸附。 不合格、回收或退回产品应单独存放。 专题一 注射剂制剂技术 安瓿注射剂生产工艺及基本要点： 详见附录一（ 二） 46 灭菌柜应具有自动监测、记录装置、监测仪表定期校正并 有完整的记录。 过滤器材不得吸附药液组份、释放异物。 贮水罐密闭，通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器 。 洁净室（区）应使用无脱落物、易清洗消毒的卫生工具。 原料、辅料及包装材料的贮存，不得使其受潮、变质污染 或易于发生差错。 洁净室（区）定期监控动态条件下的洁净状况。 专题一 注射剂制剂技术 安瓿注射剂生产工艺及基本要点： 详见附录一（ 二） 47 专题一 注射剂制剂技术 1.洗涤 去离子水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%醋 酸溶液，10030分钟热处理。 蒸瓶目的： 使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水 中，容易洗涤干净； 同时也是化学处理，让玻璃表面的硅酸盐水解，微量 的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高 。 （一）安瓿的洗涤 二、注射剂的制备 48 专题一 注射剂制剂技术 （一）安瓿的洗涤 甩水洗涤法：三次，一般适用于5 ml以下的安瓿。生产效 率高、劳动强度低，但洗涤质量不如加压喷射气水洗涤法。 超声波洗涤法 最后的洗涤用 水应是微孔滤 膜精滤的新鲜 注射用水 49 专题一 注射剂制剂技术 加压喷射气水洗涤机 洗涤质量高 气-水-气-水 （ 4-8次），适用 于大安瓿的洗 涤。 二、注射剂的制备 50 专题一 注射剂制剂技术 p烘箱120140干燥。 p无菌操作或低温灭菌的安 瓿180干热灭菌1.5h。 p大生产隧道式烘箱，温度 可达250350，一般 350经5分钟。 p净化空气保护，存放时间 不应超过24小时。 （二）安瓿的干燥或灭菌 隧道式红外线干燥箱 51 专题一 注射剂制剂技术 u原辅料的准备 1原辅料的选用 原料药 必须注射用规格 辅料 符合药用标准，选用注射用规格。 若原料与处方规定的药物规格不同时，如含量不同 、含有结晶水应注意换算。溶液浓度，除另有规定 外，一律采用百分浓度（g/ml）表示。 （三）配液 52 2.投料计算 专题一 注射剂制剂技术 （三）配液 如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。 称量时应两人核对。 专题一 注射剂制剂技术 （三）配液 专题一 注射剂制剂技术 53 专题一 注射剂制剂技术 u配制方法 稀配法 全部原料药物加入全量溶剂。 浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液， 滤过后再稀释至需要浓度。 （三）配液 用具和容器 采用玻璃、不锈钢 、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚 氯乙烯、聚乙烯塑料等 54 洁净环 境，器具、原料、附加剂尽可能无菌，减少污染 ； 剧毒药品，严格称量与校核，谨防交叉污染； 不稳定药物，注意调配顺序(先加稳定剂、通惰性气体等) ，控制温度与避光操作； 选用针用炭。注意对药物的吸附。活性炭酸性中吸附作 用较强，碱性中有时出现“胶溶”或脱吸附。 注射用油150干热灭菌12h，冷却至适宜温度，趁热配 制、过滤(一般60以下)，温度低，黏度增大，不易过滤 。 半成品质量检查(如pH值、含量等) 。 专题一 注射剂制剂技术 （三）配液 注意点 55 专题一 注射剂制剂技术 滤器种类 滤过方法：粗滤与 精滤相结合 a. 高位静压 b. 加压滤过 c. 减压滤过 借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液 体通过，将固体微粒与液体分离的过程 a.垂熔玻璃器 b.砂滤棒 c.微孔滤膜滤器 d.板框压滤机 e.钛滤器 （四）注射液的滤过 56 专题一 注射剂制剂技术 垂熔玻璃滤器 砂滤棒 （四）注射液的滤过 57 专题一 注射剂制剂技术 板框压滤机 钛滤器 （四）注射液的滤过 58 专题一 注射剂制剂技术 微孔滤膜滤器 （四）注射液的滤过 59 专题一 注射剂制剂技术 微孔滤膜 （四）注射液的滤过 高分子薄膜过滤材料，厚度0.120.15m，孔径0.0114m。用 于注射剂精滤和除菌过滤，特别是不耐热产品，如胰岛素、辅酶 等。 不同孔径纤维素混合酯膜气泡点与流速 孔径大小（m）气泡点kPa流速ml/（mincm） 0.8 0.65 0.45 0.22 103.9（1.06） 143.2（1.46） 225.5（2.3） 377.5（3.65） 212 150 52 21 60 专题一 注射剂制剂技术 加压滤过装置 减压滤过装置 二、注射剂的制备 61 专题一 注射剂制剂技术 （五）注射剂的灌封 灌装和熔封 全自动灌封机 灌装 严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间 熔封 要求：严密不漏气，顶端圆整光滑 方式：拉丝封口 顶封 对易氧化药物： 通N2或CO2 灌注药液 通N2或CO2熔封 专题一 注射剂制剂技术专题一 注射剂制剂技术 62 注射液装量增加量 标示装量（ml ） 增 加 量 易流动液体（ml） 黏稠液（ml） 0.5 0.10 0.12 1 0.10 0.15 2 0.15 0.25 5 0.30 0.50 10 0.50 0.70 20 0.60 0.90 50 1.0 1.5 （五）注射剂的灌封 专题一 注射剂制剂技术 63 （五）注射剂的灌封 专题一 注射剂制剂技术 安瓿传送至轨道，灌注针头上升、药 液灌装并充气，封口，轨道送出产品 。 64 1.可适当增加药液量，保证注射用量不少于标示量。 2.药液不沾瓶。为防止灌注器针头“挂水”，活塞中心常有毛 细孔，可使针头挂的水滴缩回。灌装速度过快，药液易 溅至瓶壁而沾瓶； 3.通惰性气体：不使药液溅至瓶颈，使安瓿空间空气除尽。 一般，空安瓿先充惰性气体，灌装药液后再充一次。 4.可能问题：剂量不准，封口不严(毛细孔)、大头、焦头、 瘪头、爆头等。充CO2时容易发生瘪头、爆头。 专题一 注射剂制剂技术 （五）注射剂的灌封 注意点： 65 p 1-5ml安瓿多采用流通蒸汽100、 30min；10-20ml安瓿常用100、45min 灭菌。 p 耐热药品，11530min热压灭 菌。 p 按灭菌效果F0大于8进行验证。 p 以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌 法 专题一 注射剂制剂技术 （六）注射剂的灭菌和检漏 灭菌 灌封后12小时内，杀死微生物，保持药物稳定 。 66 专题一 注射剂制剂技术 p灭菌后待温度稍降，关紧锅门并抽气，真空度 8532690657Pa时，停止抽气，开色水阀，颜色溶 液盖没安瓿，开放气阀，色液抽回贮器中，热水淋 洗安瓿，剔除带色的漏气安瓿。 p有色溶液注入灭菌器淹没安瓿。 p深色注射液的检漏，安瓿倒置热压灭菌，漏气安 瓿将药液减少或成空安瓿。 p仪器检查安瓿隙裂。 检漏 （六）注射剂的灭菌和检漏 0.05% 曙红 或亚 甲蓝 67 专题一 注射剂制剂技术 1.可见异物检查 纤维、白点、玻屑或金属屑 检查装置 伞棚式安瓿检查灯 检查方法 持安瓿颈部 旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视 三、注射剂的质量检查 68 专题一 注射剂制剂技术 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 三、注射剂的质量检查 69 专题一 注射剂制剂技术 热原是微生物产生的内毒素，微量即 可引起恒温动物体温异常升高。 磷脂、脂多 糖、蛋白质 组成，脂多 糖具有很强 的热原活性 。 大多数细菌都能产生，致热能力最强 的是G杆菌所产生。含有热原的输液 注入人体约30min后，即产生发冷、 寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心 呕吐等反应，严重者昏迷、虚脱，甚 至有生命危险。 2.热原检查 三、注射剂的质量检查 70 1溶剂剂 配制注射剂必须用新鲜注射用水。 2原料 某些容易滋长微生物的药物，如葡萄糖等贮存过久 ，包装不严；生物方法制备的药品如右旋糖酐、水解蛋 白或抗生素等、以及中药提取物。 3容器、用具、管道和装置等 生产中药液与容器、用具、 管道和装置等直接接触。 4操作过过程中污污染 应采用严格的净化程序，如空气净化 、环境净化、人员净化、物料净化等；缩短操作时间， 减少污染机会。 5使用过过程中污污染 输输液器、配药器具污染，输液环境不 良。 专题一 注射剂制剂技术 污染热原的途径 2.热原检查 71 专题一 注射剂制剂技术 热热原的性质质 耐热热性 通常注射剂灭菌 的条件不能破坏 滤过滤过 性 热原体积约1 5nm，可通过一般滤器 水溶性 不挥发挥发 性 强酸、碱、氧化剂剂、超声 波破坏 除去热热原的方法 1高温法 18034h、 200 1 h 、25030 45min或6501min 2吸附法 活性炭吸附 3超滤滤法 4蒸馏馏法 5酸碱法 6其它 反渗透法；超滤法 72 专题一 注射剂制剂技术 家兔法检查 系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定 时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中 所含热原的限度是否符合规定 灵敏度为0.001ug/ml 试验结 果接近人体真实情况 操作繁琐费时 。 三、注射剂的质量检查 2.热原检查 73 【操作要点】 取健康、无伤、无孕的家兔3只（试验当日家兔 停食2小时），各注入规定量的试样，在一天内 单兔体温上升不超过0.6，3兔总升温不超过 1.4，即被认为试验 中热原含量合格。 是动物状况、试验室条件和操作。 家兔法作为热原检查法，仍为各国药典法定方法 。 专题一 注射剂制剂技术 家兔法热原检查 三、注射剂的质量检查 74 专题一 注射剂制剂技术 方法：鲎试剂 0.10.2ml，加供试 品0.10.2ml，37水浴60min ，已知浓度的标准内毒素分别 以注射用水和样品稀释，并加 入热原试剂作阳性对照，注射 用水稀释者用于检查热 原试剂 的敏感性，样品稀释者用于考 察检品是否对鲎试验 有干扰因 素。 三、注射剂的质量检查 细菌内毒素检查法 利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反 应，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。内 毒素单位（EU）。 结果判断：凝胶不 变形，不从管壁滑 脱者为“十”；凝胶 不能保持完整从管 壁滑脱者为“”。 供试品两管均为“ ”表明供试品无细菌 内毒素。 75 凝胶法，可用于细菌内毒素定量测定法，如动态 浊度法、动态显 色基质法和终点显色基质法。 比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，实验费 用少 ，结果迅速。适用于生产过程中的热原控制。 对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏 ，尚不能完全代替家兔法。 专题一 注射剂制剂技术 特别适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种， 如放射性药剂、肿瘤抑制剂等。 2细菌内毒素检查法 三、注射剂的质量检查 76 无菌检查检查 任何注射剂在灭菌后，均应抽取一定数量的样品 进行无菌检查。参阅中国药典现行版。 其他检查检查 注射剂的装量检查。 有些品种需进行有关物质、降压物质检查 、异常 毒性检查、p