浅析肝素诱导性血小板减少症课件

浅析HIT：心外科术后隐性杀手 华中科技大学附属协和医院心血管外科 史嘉玮 2012年6月 我们的监护室 n患儿男性，1岁8月，体重9kg n诊断：复杂先心病，室间隔缺损 型肺动脉闭锁、动脉导管未闭 n停机后低心排，经手术切口行右 房-主动脉ECMO辅助，延迟关胸 。 n第13d脱离ECMO，辅助290h nICU内输注血制品、腹膜透析、 抗感染、强心、利尿、营养支持 ，第41天转出第62天出院。 HIT释义 英译汉 vt.332:1330-5Blood 2005;111(20):2671-83 流行病学 实际发生率 应用牛肝素猪肝素 应用普通肝素低分子量肝素磺达肝癸钠（fondaparinux ） 静脉注射皮下注射 外科内科产科 使用剂量大且长者更多见（第5d始，第10-14d为高峰） 病重（如败血症）、高龄患者多见 黑人白人，女性男性 Annu Rev Med 2010;61:77-90 普通肝素 UFH n1916年Mclean首先从肝脏发现而得名。 n人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘 膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。 n主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提 取。异质性物质，平均相对分子质量约15,000。 n由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏 多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷。 n当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。 普通肝素 UFH n主要通过与抗凝血酶AT结合，形成AT-肝素复 合物，加强AT反应1000倍，抑制FaFa（共同 通路），抑制aaa（内源途径）。 n由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、 ACT监测方便、ACT延长与肝素剂量呈线性关系等 ，故UFH适合心脏外科体外循环。 nACT、APTT及TT是监测肝素效果主要指标。 n主要副作用自发性出血、血小板减少。 低分子量肝素LWMH n提取UFH小分子部分，平均分子质量约5,000。 n很少与血小板结合，对因子a抑制比对a强3-5 倍，生物利用度达100，皮下注射t1/2长达4-7h ，故副作用较UFH小。 nWHO 规定LMWH抗a/抗a活性比值2.5。 n由于抑制凝血酶活性不如UFH、难以监测、不能 鱼精蛋白拮抗等，故LWMH不适合体外循环。 HIT发病机制 凝血级联反应肝素作用机制 Eur Heart J 1998; Suppl 19:8 N Engl J Med 1996; 334:724 HIT发病机制 n血小板活化脱颗粒，PF-4被释放入血 与肝素结合，构象改变形成抗原，以T 细胞依赖方式诱导抗PF-4 /肝素抗体（ 又称HIT抗体）（80为IgG）。 nPF-4 /肝素-抗体免疫复合物与邻近血小 板FcIIa受体结合，导致更多血小板活 化、聚集，更多PF-4和促凝促炎微颗粒 （如血清素、组胺、血小板生长因子及 Ca2+）释放，凝血酶大量产生。此过程 周而复始，一方面使血小板数量急剧下 降，另方面导致矛盾性血栓形成。 nPF-4 /肝素-抗体免疫复合物还损伤、活 化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组 织因子，增加血栓形成风险。 nPF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。 Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31 HIT发病机制 n血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗； 聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。 n心脏手术后25-51HIT抗体，只有1-2%临床HIT（血小板减少合并或不 合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。 n发病与高浓度PF-4 高滴度IgG、血小板Fc受体密度和多型性增高等相 关。 n非免疫可诱发免疫反应，HIT抗体活动期达50 天，抗原存在期达85 天。 HIT临床特点 血清HIT抗体阳性者分型 隐性HIT： 产生HIT抗体，但无血小板减少症。 HIT： 产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。 HITT： 产生HIT 抗体，同时伴有血小板减少症 和血栓栓塞症，即HITT。 HIT T HIT 隐性HIT HIT临床特点 临床分为两型 n型最常见，非免疫介导，主要在初次UFH后1-3天， 由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合，表现为 血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复（3天内） ，预后较好。 n型属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后5-14天 ，表现为明显血小板减少（100109/L），持续时 间较长，可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞，预 后较差。 n 血小板计数进行性下降往往首发症状， 常见于应用肝素5天后，停药 5-7天以上恢复正常。 n 动脉栓塞常见于脑、外周动脉 或留置导管，导致卒中、四肢 或器官缺血和梗死。静脉血栓 形成更常见，多见下肢深静脉 、肺动脉，可因坏疽截肢。 n 10-20肝素注射部位痛性红斑 、硬结或皮肤坏死。 n 2-3HIT出血性肾上腺坏死。 型HIT型HIT 发发生频频率10-202-30 发发生时间时间1-4d（大剂剂量肝素）4-14d（各剂剂量各途径 ） 血小板计计数100-150109/L50-80109/L 抗体存在否是 血栓形成无30-80% 出血表现现无罕见见 处处理原则则观观察停肝素，选择选择 其他 抗凝药药物替代 HIT临床特点 特殊类型 n速发型指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者（约25），再次肝素治 疗后24h内（甚至数小时数分钟），血小板计数急剧下降。可在UFH 静脉注射2-30min或皮下注射2h后，发热寒战、低血压和/或心动过速 、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。 n迟发型指停用肝素后数天或3周以上，血小板计数中度下降。患者可能 已出院，因为血栓症返院。 n自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。 疑诊症状 轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成 肾上腺出血性坏死（2-3） 华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽 静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、 一过性健忘等 肝素注射部位皮损（10-20） 既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降 肝素治疗5天出现血小板计数下降50%，即使 绝对值150 x 109/L HIT实验室检查 n血小板计数监测（先测基础血小板计数，应用肝素24 h内测1次 ；若30min内急性全身反应或呼吸循环神经等症状，测血小板计数与 基础值比较；UFH 期间隔日测1次直至停用；预防剂量UFH、LMWH 、由UFH换LMWH、UFH冲洗留置管时，每2-3d测1次） n功能性测试： 肝素诱导血小板聚集试验（heparin-induced platelet aggregation, HIPA）较简单，敏感性特异性均不足 ； 5- 羟色胺释放试验（serotonin release assay, SRA）敏感度90-98%特 异度达95%，被视为“金标准”。 n免疫学检测：ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgG IgA IgM，敏感 度97-100特异度74-86，对心脏手术者阴性预测率95。 Mayo Clin Proc 2005;80:988-90. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49. HIT诊断 接受肝素治疗时，血小 板50% 或绝对值绝对值 下降20- 100109/L 相对值对值 降低30- 50%或绝对值绝对值 下 降10-19109/L 相对值对值 降低10d或1d（在过过 去30-100d内接触 过过肝素） 1d但无近期肝素 接触史） 血栓形成 thrombosis 新发发血栓、皮肤 坏疽、静注后急性 全身反应应 血栓再发发或加重， 非坏死性皮肤损损 伤伤、可疑血栓 无血栓形成 其他致血小板 减少原因 other causes 无疑诊诊确定 4T评分系统 6-8分高度可能；4-5分中度可能；0-3分低度可能 HIT鉴别诊断 n假性血小板减少（如血液稀释） n血小板生成减少（如骨髓抑制） n血小板破坏增加（如抗磷脂综合症、VAD及其他药 物诱导性血小板减少、弥散性血管内凝血、血栓性血小板 减少性紫癜、输血后紫癜） HIT治疗 n高度警惕，早诊早治 n停用UFH和LMWH，避免一切潜在肝素来源 n抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTI）和 抗Xa制剂以降低血栓形成风险 n不提倡输注血小板，避免早期使用华法林 n对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后2 -4周；对血栓形成者则持续3-6月 HIT治疗 目前推荐替代药物 n来匹卢定Lepirudin（重组水蛭素）（证据1C） n阿加曲班Argatroban（证据1C） n比伐卢定Bivalirudin（证据2C） n磺达肝癸钠Fondapafinux（证据2C） n达那肝素Danaparoid （证据1B） 阿加曲班（argatroban） nDTI代表性药物。 n竞争性、可逆性地结合凝血酶催化部位使灭活，使纤 维蛋白原不能与凝血酶结合而抑制凝血，不依赖体内 AT水平，抑制血小板聚集却不影响生成。 n20ml/100mg/支，推荐剂量2g/kgmin静注，目标 APTT延长至基线1.5-3.0倍。 n美国FDA 批准用于预防、治疗HIT和HITT。 n为降低出血风险，主张降低剂量并监测APTT。 Can J Hosp Pharm 2009;62:290-7 维生素K拮抗剂（VKA） nVKA应用初期，蛋白C、蛋白S下降易致一过性高凝状态， 若诊断HIT应停用且VitK 5-10 mg拮抗。 nHIT血小板明显下降阶段不能应用VKA。 nDTI治疗后血小板上升150109/L，可加口服华法林，但 首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA： 血小板计数恢复正常并达平台期； INR达标后48 h； DTI等与华法林重叠最少5 d。 n总抗凝时间最少2-3月。 HIT治疗 对重症HITT者血浆置换 去除血循环免疫复合物（PF-4 /肝素-抗体）、HIT抗 体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成； 立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝药物起效时间； 血小板可很快恢复正常。 HIT预防 u倾向选择猪源性而非牛源性肝素。 u倾向选择LMWH而非UFH。 u尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。 u尽可能减少留置导管肝素冲洗。 u密切监测血小板计数，尤其肝素治疗10000IU/d或超过5天。 uHIT敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素，复发HIT危险性较小 。 HIT在心脏手术的处理 n术前确诊或高度怀疑者 应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、PGI2； 应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素 重组水蛭素、阿加曲班； 术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。 n急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺 乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗 凝效果监测困难，无有效拮抗剂。 nHIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再 次使用肝素致HIT风险。因此，建议体外循环术中肝素 抗凝，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可考虑非肝素 抗凝药物。 心脏移植防治HIT n需明确心脏移植受者有无HIT抗体。 n应用UFH仅限于手术过程，不建议LMWH，因t1/2更 长，且不能被鱼精蛋白完全中和。 n有HIT病史者若血小板计数恢复但HIT抗体存在，可 在术前、术后选用非肝素抗凝药物。 肝功异常而肾功正常，可选来匹卢定、达那肝素或磺达肝癸钠； 肾功异常而肝功正常，可选常规剂量阿加曲班或减量来匹卢定； 肝肾功能异常，应用减量阿加曲班或比伐卢定（a 类推荐C 级证据）。 第9届ACCP指南： u肝素使用人群中，临床HIT风险1%者，用药第4-14天常规每2-3天血小板计 数（2C）或直接停药；临床HIT风险1%者，不予监测血小板计数（2C） 。 u肾功能正常HIT患者，推荐阿加曲班、来匹卢定、达那肝素（2C）； uHITT合并肾功能异常者，推荐阿加曲班（2C）； u急性或亚急性HIT患者急诊心脏手术时，推荐比伐卢定（2C）。 u急性HIT患者非急诊心脏手术时，推荐延迟手术至