药品gmp检查员培训课件 1质量风险管理与药品检查孙京林

CCD 药品认证管理中心 质量风险管理与药品检查 孙京林 药品认证管理中心 v质量风险管理 v质量风险管理与药品检查 药品认证管理中心 v 产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期 v 与药品质量相关的属性始终与临床试验所用 样品相一致 产品（药品）质量 药品认证管理中心 4 药品生命周期中的风险管理 研究 临床前 临床 上市 质量 ICH Q9 安全 有效 生产和销售 GLP GCP GMP GDP/GSP 生命周期中止 药品认证管理中心 质量风险管理 (QRM) 定义： v在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、 控制、沟通和审核的系统过程。 v与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策 用以维护产品质量的过程。 药品认证管理中心 药药品GMP（2010年修订订） 第四节节 质质量风险风险 管理 v质质量风险风险 管理是在整个产产品生命周期中采用前瞻或 回顾顾的方式，对质对质 量风险进风险进 行评评估、控制、沟通 、审审核的系统过统过 程。 v应应根据科学知识识及经验对质经验对质 量风险进风险进 行评评估，以 保证产证产 品质质量。 v质质量风险风险 管理过过程所采用的方法、措施、形式及形 成的文件应应与存在风险风险 的级别级别 相适应应。 质量风险管理 (QRM) 药品认证管理中心 危害 定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有 效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。 药品认证管理中心 风险 定义： v风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。 可能性：危害的可能性/频率。 严重性：危害的后果的严重程度。 药品认证管理中心 可能性 高 中 低 风险 严重性 风险=可能性 x 严重性 阶段 1: 风险要素 药品认证管理中心 阶段 2: 风险及可测性的相关性 High risk Low detectability Low risk High detectability 风险= 可能性 X 严重性严重性 R=P X S 低可测性 高风险 高可测性 低风险 药品认证管理中心 可能性、严重性、可测性 (PSD) P 危害发生 的概率 高 危害很可能发 生 中 危害可能发生 低 危害不太可能 发生 极 小 危害发生的可 能性极小 S 危害影响的严重程度 严 重 后果严重 非常重大的 GMP违规 可能对患者造成危害 中 等 后果严重程度中等 严重GMP违规 可能对患者造成不良影响 较 小 非严重后果 轻微GMP违规 对患者无不良影响 D 可测性 检测 控制等级 高 通过控制很可能检测 出危害或其影响。 中 通过控制可能检测出 危害或其影响。 低 通过控制不太可能检 测出危害或其影响。 无 无适当的检测控制手 段 质量风险管理程序 启动质量风险管理程序 风险评估 风险控制 质量风险管理程序的输出/结果 风险回顾 风险管理工具 风险确认 风险分析 风险评价 Evaluation 风险降低 风险接受 风险事件 不可接受 风险沟通 药品认证管理中心 风险评估-定义 进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息 进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关 风险的分析和评估。 药品认证管理中心 风险评估 风险确认 风险分析 风险评价 预估已确认 危害的风险 系统的利用 信息确认潜在 的危害来源 用定量或定性的方法， 比较估计的风险与已知 的风险标准，以确定风 险的级别。 风险评估 药品认证管理中心 风险控制 风险降低 风险接受 为降低危害发生 的可能性和严重性 所采取的措施 接受风险 的决定 风险控制：执行风险 管理决定的措施 风险控制 药品认证管理中心 风险沟通 质量风险管理程序 决策者与其他相关方在风险和 风险管理方面信息的共享。相 关各方可在风险管理程序的任 意阶段进行交流。 风险沟通 药品认证管理中心 风险回顾 风险事件 回顾并监控风险管理程序的输 出/结果。总结关于风险的新的 认知及经验。 风险回顾 药品认证管理中心 风险回顾 风险事件 质量风险管理程序 应对风险管理程序的输出/结果进 行回顾，总结新的认知和经验。 对产品过程控制 及变更控制等的 审核 对偏差等调查得 出的根本原因； 召回等 计划内 计划外 风险回顾 药品认证管理中心 l 基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、 过程映射、因果图、 鱼骨图） l 故障模式与影响分析 (FMEA) l 故障模式、影响及严重性分析(FMECA) l 故障树分析 (FTA) l 危害分析及关键控制点 (HACCP) l 危害可操作性分析 (HAZOP) l 初步危害分析 (PHA) l 风险分级和过滤 l 其他统计支持工具 风险管理工具 风险管理工具 药品认证管理中心 20 质量风险管理工具：流程图 v用图表现一个过程 v在选择步骤断开 流程图 活动 开始 判断 结果 活动 活动 No Yes 药品认证管理中心 21 质量风险管理工具：检查表 v 呈现有效信息 、清晰的格式 v 可能完成一个 简单的列表 检查表 失控工艺调查 常见问题 是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度 是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损 是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？ 是 否 工艺输入是否有变更？ 是 否 是否人员疲劳影响工艺？ 药品认证管理中心 22 质量风险管理工具：过程图 配料 终混 沸螣 床干燥器 包衣 压片 包装 整粒 混合 过筛 过筛 Air 空气 Scale 药品认证管理中心 23 v 片剂硬度因果 关系图 Alastair Coupe, Pfizer Inc. 片子 硬度 干燥 磨粉 制粒 起始 物料 压片 包衣 设施 因素 操作者r 温度/湿度 重新压片 主压片 进料速度 压片速度 冲填深度n 喷雾速度 锅速度 喷枪距离 温度 雾化压力 重新干燥 温度 磨粉 时间 温度 相对湿度 气流 振荡周期 过筛速度 筛规格 口径 原料 P.S. 工艺条件 LOD HPMC Methoxyl Hydroxyl P.S. 干燥失重 其它 Syloid 乳糖 包衣 水 黏合 温度 喷雾速度 雾化方式 压力 出料 切断速度 混合速度 终点 动力 时间 效期 工具 操作者 培训 分析 方法 取样 其它 料斗e 质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图） 药品认证管理中心 定性风险优先等级 风险类别 定义/等级 低中高 严重性 对于危害的影 响低 对于危害的影 响中等 对于危害的影 响严重 发生的可能性 很少发生零星发生经常发生 可发现性 明显的，容易 的发现失败原 因 在控制下有可 能发现失败的 原因 几乎不容易发 现失败的原因 药品认证管理中心 定量分级RPN风险优先数量等级判定 危害 :无法确保无菌操作 用数值范围表示高，中，低等级的风险 测量范围 1-10 RPN x严重性 x 发生的可能性 可测性 0-1000 RPN范围 药品认证管理中心 RPN:风险优先数量等级判定 v RPN :计算这条分装线的每个操作 v危害: 可能无法确保无菌操作 测量范围 1-10 RPN x严重性 x 发生的可能性 可测性 100 RPN范围 药品认证管理中心 v危害性: 最高10分 = 事件导致无法确保无菌操作因此其结果有 可能有对病人造成直接严重的影响 v 发生的可能性: 在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞 - 频繁 = 每小时大于1次 8 -10 - 较小的频率= 每小时少于1次 4 -7 - 不频繁= 每班少于一次 1 -3 v可发现性: 对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降 低风险 - 对关键区域进行歇的人工检测 8 -10 - 对关键区域间歇的使用探头自动检测 4 -7 - 对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1 -3 RPN:风险优先数量等级判定 药品认证管理中心 风险评估 v 确定问题: 准备一个简单的工艺描述和工艺流程图， 时常更新任何时候进行评估时所得的数据 v 风险鉴定: 对于每个操作单元各组确定有可能造成非 无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始 终为高。 v风险分析: 严重性, 发生的（可能性）和可测性分配 不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行 风险评价 (SEV, OCC, DEV 每栏分别用绿色，黄色和 红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然) 药品认证管理中心 l 三个风险等级用于评价判定总体RPR, 并输入 RPR 一栏中， 并决定是否接受风险 (不包含降低 风险) 填写在 risk accepted 一栏中 可发现性 低 发现失败的机( )率高 中 高 不太有可能的( )失败会发现 发生的可能性高中高高 中中高高 低低中 中 药品认证管理中心 风险评估模型基于. Ref 工艺 /步骤 操作 单元 危害 S E V /原因 程序 失败 O C C 现行的 控制 D E T R P R 风险 认可 建议采取的 行动 采取措 施后的 等级 S E V O C C D E T R P R 1. 危害性 2. 发生的可能性 3. 可发现性 4. 风险优先等级 药品认证管理中心 西林瓶冻干后扎盖的风险评估西林瓶冻干后扎盖的风险评估 v 目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP 修订版 附件1 2008，在A级环境中进行西林瓶扎盖， 2010年3月强制执行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林 瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。 药品认证管理中心 按照工艺步骤进行风险评估 工艺流程图 无菌灌装 v 关键偏差或或非一致性事件和相关的调查; v 关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些 可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进行调查 药品认证管理中心 PSD1 PSD5 PSD3 PSD2 PSD4 检查最终结果 PSD3 lQC l生产 l包装 l库房 lQA l环境监测 检查结果 药品认证管理中心 质疑 “完美” 结果 v取样位置: 尘埃粒子计数，取样管长度 v布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理 药品认证管理中心 参考资料 vPDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理 PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process vPDA技术报告# 28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试 PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals vISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范 ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry vICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 vA Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4 药品认证管理中心 vFailure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2 vRisk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. vFDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products July 1997 vHeath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NOC) Changes: Quality Document. Effective Date: September 2009 vInspection of Utilities- Aide Memoire- PICS vTRS 929, Annex 3 WHO Good Manufacturing Practices: water for pharmaceutical use. 参考资料 药品认证管理中心 vTRS 937,