执业兽医资格考试药理学第三十四章广谱抗生素课件

第三十四章、广谱抗生素 包括四环素类和氯霉素类，对G+- 、螺旋体、立克次氏体、霉形体、 衣原体、原虫等均抑制。 四环素类抗生素 l1、抗菌谱：早在60 70年代即广泛应用。 l属于碱性广谱抗生素，对G+、G-菌均有作用 ，对立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放 线菌、原虫（球虫、阿米巴原虫）等亦有抑制 作用。其对G+菌效果优于G-菌，但对变形杆 菌、绿脓杆菌等菌无作用。 l它们为两性化合物，但在酸性水溶液中稳定（ 人） l2、机理：本类药物为快速抑菌剂，抑制细菌的生长 繁殖。 l主要通过细胞外膜的亲水性孔，由内膜上能量依赖性 转移系统进入细胞，与细菌核糖体30s亚基结合，阻 止蛋白质始动复合物形成，阻止氨基酰tRNA联结，从 而抑制肽链的延长和蛋白质合成；此外，还可改变细 菌细胞膜通透性，导致细胞内重要成分外漏，迅速抑 制DNA的复制，高浓度有杀菌作用。动物细胞的这种 转运泵蛋白不是将四环素主动泵入而是泵出细胞，使 动物细胞达不到抑制蛋白质合成所需的胞内浓度。 3、分类 分为天然品和半合成品两类 天然品：四、土、金、 去甲金霉素 常用的是：四、土、金 、多西 半合成：多西、米诺霉 素、美他环素 抗菌活性：米诺 多西美他金四土 4、耐药性 l细菌在体外对四环素的耐药性产生较慢，耐药 性产生的原因主要是耐药菌株的细胞膜对药物 的通透性显著下降，部分增加排出药物而产生 耐药性。天然的四环素类药物之间存在密切的 交叉耐药，但与半合成四环素类药物之间的交 叉耐药性不明显。 5、应用 l应用于敏感菌所致的呼吸道、肠道、泌尿道及软组织 等部位感染和某些支原体病，金霉素现仅供局部注射 。 l亚治疗量用药可促进动物生长、提高增重和改善饲料 报酬，许多国家用其作为饲料添加剂，其中以土霉素 最为常用，我国84年批准土霉素钙盐使用，但欧盟已 全部淘汰此类抗生素作添加剂；日本淘汰了盐酸土霉 素，只用土霉素季胺盐和金霉素；美国还在使用土霉 素（季胺盐和盐酸盐）和金霉素。 土霉素（Oxytetracycline，氧四环素） l在碱性溶液中易被破坏失效，水溶液不稳定，常用其 盐酸盐，宜新鲜配制。在日光下颜色变暗，1000土霉 素单位相当于1mg土霉素。 l1、药动学 内服易吸收但不完全，内服后24h达到 峰浓度，主要以原形从肾脏排出，所以尿中浓度较高 。易受食物和含多价阳离子影响，Mg+、Ca+、 Al+、Fe+、Zn+、Mn+等多价金属离子能与本 品形成难溶的螯合物，不仅抑制吸收，还降低抗菌活 性，因此不宜与含有多价金属离子的药品或饲料、乳 制品共服。可进入乳汁，透过胎盘屏障，进入胎儿循 环，易沉积于骨骼、牙齿，在体内存在肝肠循环。 l3）静注时偶见过敏反应，长期应用或大剂量 可致肝毒性甚至死亡 l4）影响骨牙生长。人医禁用于孕妇、哺乳期 妇女及八岁以下儿童。 l2、药理作用 具有广谱抗菌作用，除对G+、 G-菌外，对立克次氏体、衣原体、支原体及某 些原虫均有抑制作用。从药效上看，对G+菌 效果不及-内酰胺类，对G-菌效果不及氨基糖 苷类和氯霉素类。 l Mg+能降低土霉素对N的刺激，该刺激主要 通过Ca+传递，因Mg+能竞争性地与本来应 该与Ca+结合的酶结合，所以土霉素注射液 中加MgCl2。 l3、应用 用于防治巴氏杆菌病（牛出败、猪 肺疫、禽霍乱）、布氏杆菌病、炭疽极大场合 沙门氏菌感染（犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄 痢、雏鸡白痢）、急性呼吸道病和支原体感染 （猪喘气病、鸡慢呼），此外还可用于血孢子 虫感染的泰勒焦虫病，饲料中添加还可改善饲 料利用度和促进增重。 4、不良反应 l1.胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不 适等。饭后服减轻。除土霉素外，不宜肌注 2.二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁 殖引起。 (1)真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、 肠炎、阴道炎、尿路感染等 (2)假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏 死、休克、可致死 ，以1w左右为宜。 l处理 停药 抗菌真菌病：制霉菌素、二性霉素等 难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝 唑等 l3.对骨、牙齿生长的影响发育不全（畸形、龋齿） 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 发育障碍、变黄 妊娠月以上的妇女禁用于8岁以内的儿童 4.肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可 致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇 5.过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱 性皮炎 6.维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、 舌炎、出血 5、相互作用 l1）与NaHCO3同用，可能升高胃内pH，使四 环素吸收减少及活性降低 l2）与Fe、Ca或含Ca、Mg、Al、铋、Fe等药 物混合使用时 l3）四环素类属于快速抑菌剂，可干扰青霉素 类对细菌繁殖期的杀菌作用，宜避免同时使用 。 6、注意 l1）忌日光照射，忌与含氯量多的自来水和碱 性溶液混合，不用金属容器盛药。 l2）内服注意，螯和；3）成年反刍动物、兔、 马不宜内服 l4）休药期：内服：牛羊5d 产奶期禁用 猪 5d l 注射：牛22d 产奶期禁用 猪20d 四环素（Teteracycline） l在碱性溶液中易破坏失效，水溶液不稳定，遇 光色渐变深，曾是治疗霍乱的首选药物和治疗 炭疽、破伤风、鼠疫的次选药物，但由于耐药 性和新药的出现其应用明显受到限制。抗菌作 用与土霉素相似，但对G-杆菌作用较好，特别 对大肠。休药期：牛5d 猪5d 鸡2d 金霉素（Chlortetracycline） l常用其盐酸盐，其水溶液在四环素中最不稳定 ，在中性或碱性溶液中很快被破坏。 l抗菌作用同土霉素，因刺激性强已不用于全身 感染，对耐青的金葡菌疗效较好，优于土霉素 和四环素，多作为外用制剂和饲料添加剂的原 料，能与血中的Ca+结合，形成难溶性钙盐 排出体外，阻碍蛋壳形成，使鸡产蛋率降低。 多西环素（Doxycycline，脱氧土霉素， 强力霉素） l水溶液较土、四稳定，本品在四类中毒性最小 。抗菌谱基本同土，活性略强于土和四，内服 吸收较快，且不受同服食物影响。 l血药浓度维持时间较长，如在山羊16.6h（最 长）。对耐青霉素、耐四环素的金葡菌、大肠 杆菌等有效。具有速效、强效和长效的特点， 现基本取代天然四环素类作为首选或次选药物 。 l主要用于支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌、 巴氏杆菌病。 氯霉素类抗生素 （Chloramphenicols) l氯霉素是第一个可由人工合成的抗生素，但由 于毒性较大，抑制骨髓造血机能，而禁止用于 食品动物。 l1、作用机理 氯霉素属于广谱抑菌剂，主要 作用于细菌核糖体50s亚基，抑制肽酰基转移 酶（转肽酶），使肽链的增长受阻，从而抑制 了肽链的形成， 阻止蛋白质合成而抗菌。高 浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用 。 l2、耐药性 1） 细菌主要通过产生乙酰转移 酶灭活氯霉素而产生耐药；2）部分菌株（绿 脓杆菌、变形杆菌等）可改变细菌细胞壁的通 透性，使氯霉素不能进入菌体而耐药。 l3、抗菌谱 抗菌谱广，尤其对G-菌作用强， 曾经广泛用于多种菌感染，但因其抑制骨髓造 血而受到限制，可作为伤寒、副伤寒首选药物 之一，也对立克次体感染如Q热、其他多种敏 杆菌引起的感染有效。也致胃肠反应、二重感 染、过敏反应，还可致灰婴综合症。 l4、相互作用 1）大环内酯类和林克胺类抗菌 机理与之相似，可替代或阻止氯霉素类与细菌 核糖体的50s亚基相结合，故两者同用可发生 拮抗。2）氯霉素类是抑制细菌蛋白合成的抑 菌剂，对青霉素类杀菌剂的杀菌效果有干扰作 用，应避免两类药物同用。3）能拮抗VB6， 使机体对VB6需要量增加，亦能拮抗B12的造 血作用。4）利福平等可促进氯霉素代谢，使 其血药浓度降低，影响疗效。 5、不良反应 lA.抑制骨髓造血机能 (1)可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红细胞 ），与剂量和疗程有关。 (2)再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。 .前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚 基有关。 .后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中 “硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可 达50%。 B.灰婴综合征 lC.其他 (1)二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏 (2)过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 (3)神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠 、幻视、中毒性精神病(大剂量) l6、注意 1)内服或注射时忌与碱性药物配伍 ；2）氯霉素类具有免疫抑制作用，禁用于疫 苗免疫接种期（氟甲砜暂未见报道）；3）氯 霉素可抑制骨髓造血机能，在人可引起贫血、 白细胞和血小板减少等不良反应，禁止用于食 品动物。 甲砜霉素（Thiaphenicol，甲砜氯霉素， 硫霉素） l抗菌谱与抗菌活性与氯霉素相似，但对多数肠 杆菌科细菌、金葡菌及肺炎球菌的作用比氯霉 素差。 l内服吸收迅速而完全，同服丙磺舒可使排泄延 缓。有肝肠循环（有些药物从肝细饱经胆道排 入肠腔，再由肠吸收入血的过程称为肝肠循环 ）。 l主要用于畜禽细菌性疾病，尤其是大肠、沙门 、巴氏杆菌感染，除日本外，欧盟、美国均禁 止用于食品动物。 氟苯尼考（Florfenicol，氟甲砜霉素） l1、药动 内服和肌注吸收迅速，分布广泛， 半衰期长，血药浓度高，能维持较长时间的有 效血药浓度，猪静注或肌注为6.7和17.2h，猪 即使在饲喂状态下吸收迅速而完全，内服生物 利用度为109%-肝肠循环。 l2、药效学 抗菌谱与活性略优于氯与甲砜霉 素，对多种G+、G-菌及支原体等均有作用， 属动物专用的广谱抗生素。 l3、应用 主要作用于巴氏杆菌和嗜血杆菌引 起的牛呼吸道疾病，对梭杆菌引起的牛腐蹄病 有较好疗效。亦可用于敏感菌所致的猪、鸡传 染病，如APP（胸膜肺炎放线杆菌 ）、猪黄 白痢、鸡大肠、霍乱等。 l虽不产生再障性贫血，但可抑制红细胞、白细 胞和血小板生成，只是程度较氯霉素轻。 l甲砜霉素为氯霉素衍生物，水溶性高而稳定， 用途与不良反应同氯霉素，但未见致死的再障 和灰婴综合症。 l4、注意 1）勿用于哺乳期和孕期的母牛（ 胚胎毒性）；2）本品不再引发再障性贫血等 （对位无硝基），但用药后牛可出现短暂的厌 食、饮水减少和腹泻等不良反应，注射部位可 出现炎症；3）美国FDA批准仅供牛注射用；4 ）休药期 注射牛 28d（FDA）（暂定，30d ）。 猪为16天。FF powder and injection solution are usually use