傲坦让生活更美好

奥美沙坦奥美沙坦- -超级超级 ARB ARB Suzanne Oparil, MD Professor of Medicine, and Physiology 41:515-527. 在肠壁去脂化在肠壁去脂化 CH3 O O O N N N N H H3CH2CH2C N N CH2 C H3C CH3 OH COCH2 O COOH H3CH2CH2C N N CH2 N N N N H C H3C CH3 OH 奥美沙坦酯酯奥美沙坦 奥美沙坦酯转化为奥美沙坦 ARB药代动力学参数 如何测量对升压作用的抑制？ 测量健康、血压正常成人的基线血压 通过静注升压物质(AngI,Ang或去甲肾上腺素)滴定 至目标血压水平 -例如：升高血压30mmHg 开始研究药物，并反复注入相同剂量的升压药物 测定药物(如ARB)的作用，在特定时间范围对 AngI,Ang升压作用的改变 -如1-，2-，4,-，8-，12-，和24-h时间点 阻断Ang的升压作用 服药后24h对升压作用的抑制 + + 无VAL更大剂量的相应信息 *第一三共数据 + 现用说明书 ValsartanValsartanLosartan Losartan 奥美沙坦奥美沙坦 CandesartanCandesartan Exp3174Exp3174 N N N NH N N Cl N O N N N NH N N N NH N N Me N N N NH N N OMe OH COOHCOOH COOH COOH ARBARB的化学结构的化学结构 (Miura S, et al. Curr Hypertens Rev. 2005 in press)(Miura S, et al. Curr Hypertens Rev. 2005 in press) Imidazole Biphenyl Tetrazole Hydroxyl a-carboxyl N N N NH N N Cl CH OH 2 ATAT 1 1 受体与受体与AngAng II II 或或 ARB ARB的作用模式图的作用模式图 Cytoplasm ATAT 1 1 Receptor Receptor Ligand PocketLigand Pocket Ang IIAng II 双双链链链链区域区域 奥美沙坦奥美沙坦 OHOH COOHCOOH Biphenyl-Biphenyl- tetrazoltetrazol groupgroup Me N N N N N NH COOH OH Imidazole group Biphenyl group Tetrazol group 结合力高? 奥美沙坦 反向激动? 最强的降压作用 中性拮抗剂 激动剂 反向激动剂 Ligand (Log A)Ligand (Log A) RRWT WT RR* *WT WT RRWT WT 基础的结基础的结 构活性构活性 什么是反向激动剂什么是反向激动剂? ? 失活状态失活状态 部分激活状态部分激活状态 完全激活状态完全激活状态 (Miura S, et al. Curr Hypertens Rev. 2005 in press)(Miura S, et al. Curr Hypertens Rev. 2005 in press) 为何奥美沙坦具有最强的降压作用为何奥美沙坦具有最强的降压作用 1. 研究证实AT1受体具有基础的结构活性，因而 处于部分激活状态 2. 奥美沙坦具有双链区域可与AT1受体紧密结合 3. 双链区域对反向激动作用非常重要 4. 奥美沙坦同时阻断AngII依赖或非依赖的信号 通路，并且阻断作用强于其他ARB 让生活更美好: 降压药中的“超级英雄” 奥美沙坦 超级ARB, 强效降压 Oparil 2001: ARBs 比较 Fabia 2007: ABPM 荟萃 Lesley 2008: 奥美沙坦 vs. 其他降压药 奥美沙坦: 新世纪的新一代ARB 奥美沙坦 在临床中体现的优越性 Comparative Efficacy of Olmesartan, Losartan, Valsartan, and Irbesartan in the Control of Essential Hypertension Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291, 318. 多中心随机双盲设计 比较奥美沙坦（20mg）、氯沙坦（50mg）、缬沙坦（80mg） 和厄贝沙坦 （150mg）每日一次治疗的降压作用 Suzanne Oparil, MD; David Williams, MD; Steven G. Chrysant, MD, PhD; Thomas C. Marbury, MD; Joel Neutel, MD5 研究设计 Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291, 318. 安慰剂 Week 8Week 4 氯沙坦 50 mg 厄贝沙坦 150 mg 奥美沙坦 20 mg 缬沙坦 80 mg estimate 入选标准 : 坐位DBP: 100115 mm Hg ABPM: 日间 DBP 90120 mm Hg 纳入588例患者 主要有效性指标： 活性治疗期第8周随访时坐位DBP相对于基线的变化 次要有效性指标: 第2周和第4周随访时坐位DBP相对于基线的变化 第2周、第4周和第8周随访时坐位SBP相对于基线的变化 第8周随访时24小时动态DBP和SBP相对于基线的变化 Baseline mean blood pressure：155-157/104 mm Hg SeDBP：坐位舒张压 SeSBP：坐位收缩压 OLM：奥美沙坦 LOS：氯沙坦 VAL：缬沙坦 IRB： 厄贝沙坦 治疗8周后坐位DBP、SBP自基线的平均变化 *P = 0.0002，*P 0.0001，*P = 0.0412 Mean in BP (mm Hg) * * * SeDBP OLM 20 mg/d (n = 145) LOS 50 mg/d (n = 146) VAL 80 mg/d (n = 142) IRB 150 mg/d (n = 145) Mean in BP (mm Hg) Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291, 318. SeSBP OLM 20 mg/d (n = 145) LOS 50 mg/d (n = 146) VAL 80 mg/d (n = 142) IRB 150 mg/d (n = 145) * P0.05 vs.Olmesartan OLM 20 mg Meanin BP (mm Hg) LOS 50 mg VAL 80 mg IRB 150 mg * * SeDBP OLM 20 mg LOS 50 mg VAL 80 mg IRB 150 mg * * * SeSBP 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -10.7 -9.0 -7.6 -9.0 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -13.0 -9.2 -8.9 -10.8* Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291, 318. 治疗2周时坐位DBP、SBP自基线的平均变化 OLM：奥美沙坦 LOS：氯沙坦 VAL：缬沙坦 IRB： 厄贝沙坦 治疗8周后血压达标(140/90 mm Hg)患者比例 Oparil S, et al. AJH 2005; 18:287294. OLMVALIRB 14.5 * 25.9 *P0.001vs. 奥美沙坦 0 5 10 15 20 25 30 35 40 32.4 16.1 * LOS *P=0.002vs. 奥美沙坦 140/90mmHg 20 mg (n=147) 50 mg (n=150) 80 mg (n=145) 150 mg (n=146) Oparil 2005 patients(%) 总 结 Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291, 318. 奥美沙坦可有效降低原发性高血压患 者坐位DBP和SBP 奥美沙坦是唯一起始剂量治疗两周 后血压降幅达两位数的药物 Oparil S, et al. AJH 2005; 18:287294. Antihypertensive activity of angiotensin II AT1 receptor antagonists: a systematic review of studies with 24 h ambulatory blood pressure monitoring 荟萃分析 系统回顾分析血管紧张素AT1受体拮抗剂的抗高血压作用 Maria Jose Fabia, Noelia Abdilla, Rosa Oltra, Conrado Fernandez and Josep Redon 研究设计 坎地沙坦 816 mg/day 依普罗沙坦 600900 mg/day 厄贝沙坦 150300 mg/day 氯沙坦 50100 mg/day 奥美沙坦 2040 mg/day 替米沙坦 4080 mg/day 缬沙坦 80160 mg/day Fabia et al. J Hypertension 2007; 25:13271336 血管紧张素受体拮抗剂药 物和剂量 : 其他降压药物及剂量: 氨氯地平 510 mg/day 依那普利 2040 mg/day 利尿剂 2550 mg/day 最终研究分组纳入36个发表文献： 47个患者队列接受ARB单药治疗 10 个患者队列接受安慰剂 11个患者队列接受氨氯地平治疗 8个患者队列接受依那普利治疗 研究终点 研究设计 24小时日间、夜间以及最后4个小时血压 的变化 OLM：奥美沙坦 LOS：氯沙坦 VAL： 缬沙坦 IRB： 厄贝沙坦 CAN: 坎地沙坦 TEL: 替米沙坦 PLA: 安慰剂 24h动态血压的降幅 Fabia et al. J Hypertension 2007;25:13271336 Statistical significance among the drugs (P=0.03) is observed, but is not related to dosage(P=0.79) 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 VAL(n=2008) IRB(n=625) CAN(n=572) TEL(n=2473) EPR(n=122) OLM(n=636) LOS(n=611) PLA(n=601) 0 -2 -4 -6 -8 -10 SBP reduction(mm Hg) Statistical significance among the drugs (P=0.02) is observed, but is not related to dosage(P=0.11) DBP reduction(mm Hg) Fabia et al. J Hypertension 2007;25:13271336 P=0.04 P=0.02 0 -2 -4 -18 -6 -8 -10 -12 -14 -16 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 VAL IRB CAN TEL EPR OLM PLA OLM：Olmesartan LOS：Losartan VAL：Valsartan IRB： Irbesartan CAN: Candesartan TEL: Telmisartan PLA: Placebo SBP reduction(mm Hg)DBP reduction(mm Hg) 最后四小时动态血压降幅 结结 论论 奥美沙坦降压强效，作用持久，起效及时 与其他ARB相比，奥美沙坦更有效降低 24h动态血压 与其他ARB相比，奥美沙坦更有效控 制血压晨峰，降低心血管事件 1. Giles TD et al. J Clin Hypertens 2007; 9: 187-195. 2. Oparil S et al. Am J Hypertens 2005; 18: 287-294. Olmesartan Losartan Valsartan Irbesartan Candesartan Oparil 20052Smith 20053Brunner 20064 The target BP goal rate(%) *P0.001 vs. Olm P0.05 vs. Olm P0.01 vs. Olm *P=0.002 vs. Olm Giles 20071 39.7 19.8 * 29.0 32.4 16,1 * 14.5 * 25.9 20.6 9.0 9.2 14.2 25.6 14.9 * 140/90mmHg140/90mmHg130/80mmHg (ABPM 目标) 125/80mmHg (ABPM 目标 ) 3. Smith HG et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5(1): 41-50. 4. Brunner HR et al. Clin Drug Invest 2006; 26(4): 185-193. 数项头对头研究中 血压达标率(140/90或130/80 mmHg)对比 ARBs降压目标值 Suzanne Oparil, et al. Clin Ther. 2010 Jul;32(7):1252-69. TRINITY 三联 vs 两联 12周时，3联治疗坐位DBP 平均降幅的LS显著高于2联治疗 治疗12周后坐位DBP 和SBP自基线的平均变化的LS OLM=olmesartan medoxomil; AML=amlodipine besylate; HCTZ=hydrochlorothiazide. *P0.001 vs baseline; +P0.001 vs each dual combination treatment. SeDBPSeSBP LS Mean Change in BP (mmHg) OLM 40mg/AML 10mg (n=624) OLM 40mg/HCTZ 25mg (n=627) AML 10mg + HCTZ 25mg (n=593) OLM 40mg + AML 10mg + HCTZ 25mg (n=614) * -18.0 * -16.9 * -15.1 *+ -21.8 * -30.0 * -29.7 * -27.5 *+ -37.1 Suzanne Oparil, et al. Clin Ther. 2010 Jul;32(7):1252-69. l让生活更美好: 降压药中的“超级英雄” l奥美沙坦 超级ARB, 强效降压 l奥美沙坦：新世纪的新一代ARB 符合强效降压的需求 引发ARB深层机制的探索 美国降压药中处方量第一 奥美沙坦 ARBARB有充分的靶器官保护证据有充分的靶器官保护证据 1997 1998 19992000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20072008 2009 2010 2011 2012 HF CVD MI CKD ELITE II Val-HeFT CHARM OPTIMAAL VALIANT LIFE SCOPE VALUE ONTARGET TRANSCEND IDNT RENAAL IRMA 2 MARVAL ROADMAP ORIENT AS OLIVUS MORE VIOS MORE The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation Study EUTOPIA European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis VIOS Vascular Improvement with Olmesartan Study ORIENT Olmesartan Medoxomil Reducing Incidence of End- Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial ROADMAP Randomized Olmesartan Medoxomil And Diabetic Microalbuminuria Prevention Study 全球性的研究 MORE 研究 既往研究模型中，ARB被证实具有独立于降压之 外的抗动脉粥样硬化作用 Stumpe KO, et al. Therapeutic Advances CVD. 2007;1:97-106. 研究名称 研究概况 The Multicenter Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study 设计: 双盲，165例患者，随机分为奥美沙坦组和阿替洛尔组 主要终点: 颈总动脉内中膜(CC-IMT) 厚度相对于基线的改变 次要终点: 斑块体积（PV）和血压的改变 结果: 两药均显著降低CC-IMT 仅奥美沙坦降低动脉粥样硬化斑块体积 两年后PV变化与基线PV的相关性 (ITT 人群) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 奥美沙坦 阿替洛尔 r = 0.593, p0.0001 for olmesartan 基线线 PV (L) PV 变化 (L) 90 70 50 30 10 10 30 50 020406080100120140160180200220240260280 *Pearson Correlation Coefficient (Linear regression) Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007; 1(2): 97106 EUEUroropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis EUTOPIA 研究设计 n奥美沙坦或安慰剂治疗6周; 两组均增加普伐他 汀治疗6周 n两组均价用氢氯噻嗪(12.5 / 25 mg)以实现血压 达标 n治疗6周及12周时测定hsCRP, 高敏肿瘤坏死因 子 (hsTNF-), IL-6, 单核细胞趋化蛋白1 (MCP -1), ICAM-1 和 血清 脂质 FliserFliser et al. et al. Circulation.Circulation. 2004;110:11031107. 2004;110:11031107. 血清 hsCRP的变化 Fliser et al. for the EUTOPIA Investigators. Fliser et al. for the EUTOPIA Investigators. CircCirc. 2004; 110:1103-1107 2004; 110:1103-1107. % change of serum hsCRP -15.1% -21.1% * * Week 6 奥美沙坦 安慰剂 Week 12 15 10 5 0 -5 -15 -25 -20 -10 * p 0.05 vs. 基线 * p 0.02 vs. 基线 研究开始6周后在安慰剂组和奥美沙坦组均加入普伐他汀 20mg每日 奥美沙坦 安慰剂 血清hsTNF-alpha的变化 Fliser et al. for the EUTOPIA Investigators. Fliser et al. for the EUTOPIA Investigators. CircCirc. 2004; 110:1103-1107 2004; 110:1103-1107. * p 0.05 vs. 基线 # p 0.01 vs. 基线 $ p 0.05 vs. 安慰剂 % change of serum hsTNF-alpha 15 10 5 0 -5 -10 -20 -15 -8.9% -13.6% Week 6 * # $ Week 12 研究开始6周后在安慰剂组和奥美沙坦组均加入普伐他汀 20mg每日 奥美沙坦 安慰剂 奥美沙坦 安慰剂 EUTOPIA 总结 n奥美沙坦阻断受体，早在治疗后6周就可以显著降 低原发性高血压患者血管微炎症 n加用普伐他汀并未增强对炎症因子的作用 nARB的抗炎作用，可能是其带来血压降低外心血 管获益的原因 Fliser et al. Fliser et al. Circulation.Circulation. 2004;110:11031107. 2004;110:11031107. 38 THE VIOS STUDYTHE VIOS STUDY Vascular Improvement with Olmesartan Medoxomil Study RD Smith, H Yokoyama, DB Averill, EL Schiffrin, CM Ferrario. JASH 2008; 2(3): 165-172 研究目的 n一项探索性研究在血压降至接近生理水平时，比较奥美沙 坦及阿替洛尔抑制RAAS引起的阻力小血管变化 n评估药物下述方面的作用 采用无创性血流动力学设备检测血管功能 循环炎症因子 n判定血管形态、功能变化和炎性因子变化是否存在相关性 RD Smith, H Yokoyama, DB Averill, EL Schiffrin, CM Ferrario. JASH 2008; 2(3): 165-172 洗脱 筛查筛查 20 mg40 mg 50 mg100 mg 奥美沙坦 维维持 增加其他降压药压药物* 阿替洛尔 - 4024 1252 随机分组组 2(3): 165-172. * *P 0.05 vs. 对对照组组 11.0 16.0 15.5 14.9 11.1 奥美沙坦逆转血管增生，阿替洛尔无此作用奥美沙坦逆转血管增生，阿替洛尔无此作用 个体患者壁腔比变化 0 0 1010 2020 3030 BeforeBefore1-year1-year 阿替洛尔 Wall-to-lumen ratio, %Wall-to-lumen ratio, % 0 0 1010 2020 3030 BeforeBefore1-year1-year 壁腔比壁腔比, , % 奥美沙坦 治疗对增大指数的疗效 (AG/PP) Values are Means SD 阿替洛尔治疗 百分比 奥美沙坦治疗 百分比 P 0.05 vs olmesartan treatment at week 1 Smith RD et al. JASH 2008; 2(3): 165-172. 31.032.032.0 24.0 治疗对炎性细胞因子的影响 AtenololAtenololOlmesartanOlmesartan P 0.05 P 0.05 Values are means SE P 0.05 结 论 在血压控制接近生理水平时，奥美沙坦 抑制RAAS可改善小阻力血管重构至接近 正常，用阿替洛尔抑制肾上腺素系统几 乎无此作用 滤过压 肾小球及小管细胞增生 蛋白尿 成纤维细胞和巨噬细胞增殖 TGF-, 胶原蛋白, 及细胞外基质蛋白 慢性、不可逆性的肾损害 TGF-=transforming growth factor beta. Adapted from Weir MR, Dzau VJ. Am J Hypertens. 1999;12:205S213S. AngAng II II 与肾脏与肾脏 ORIENT n香港和日本进行的双盲