新生儿脓毒症课件

新生儿脓毒症 概 念 感染：指微生物在体内存在或浸入正常组织，并在体内繁殖和产 生炎性病灶。 六十年代：败血症（septicemia）：细菌或真菌+毒素 七十年代：菌血症（bacteremia ），毒血症(toxemia） 九十年代：脓毒症(sepsis)：血培养能培养出的以及不能培养出的 如病毒原虫等 拯救脓毒症运动（SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN, SSC） 自2004年发布首 部脓毒症与脓毒性休克处理国际指南以来，分别在2008年、2012 年更新，2016年的更新于2017年1月发布。 2016年脓毒症新的定义：脓毒症是指因感染引起宿主反应失调而 导致危及生命的器官功能障碍。 该定义强调感染导致宿主内稳态失衡，需要紧急识别和干预 按此定义，如果仅仅有感染，而无器官功能损害，就不能诊断为 脓毒症，目的是把无并发症的感染排除在外，便于脓毒症的快速 识别和及时救治。 脓毒性休克(Septicshock)概念由感染引起全身性炎症反应，伴有器官 功能障碍和组织灌注异常。 脓毒性休克是脓毒症的一种，存在循环、细胞代谢功能异常，具 有比较高的病死率。 从注重细菌转而注重临床征象，摆脱了细菌学定义的限制，以全身 状态为准。 2012年9月13日被设定为全球首个脓毒症日 脓毒症 （Sepsis） 感染+全身炎症反应综合征 严重脓毒症(Severe Sepsis) 脓毒症+急性器官功能不全； 脓毒性休克（Septic shock） 脓毒症+液体复苏难以纠正的低血压 多器官功能障碍综合征 （Multiple Organ Dysfunction Syndrome MODS) 2016年Sepsis 3.0 u 更关注机体应对感染时所发生的复杂病理生理反应，机体反应 失调本身就能引起器官功能障碍，体现为细胞层面的生理及生 化异常，是对脓毒症本质认识的回归 感染引起的全身 炎症反应综合征 过于强调感染 脓毒症1.0和 2.0 机体对感染的反 应失调而导致危 及生命的器官功 能障碍 以机体对感染的 反应失调和器官 功能障碍为核心 脓毒症3.0 新生儿脓毒症 新生儿败血症是指新生儿期细菌或真菌侵入血液循环并在其中生 长繁殖，产生毒素所造成的全身性感染。 败血症应从血中培养出致病微生物，脓毒症的致病因子更广，不 但包括血培养能生长的细菌、真菌，还包括不能生长的病毒及原 虫等 发病率 发展中国家新生儿脓毒 症的发病率为1/1000 5/1000 其中临床脓毒症 为49/1000- 170/1000 血培养证实的脓 毒症发病率约为 16/1000 EOS的病死率为520 极低出生体质量 早产儿的病死率 超过30 34109L或4109L有意义 中性粒细胞的比例意义不大 新生儿出生时，血液中儿茶酚胺水平较高，肾上腺素动 员附着于小血管壁边缘的中性粒入血液。 某些病原菌可抑制机体炎症反应，如凝固酶阴性葡萄球 菌生物膜可限制中性粒细胞和吞噬细胞功能，从而抑制炎 症反应。 约5O%败血症新生儿的WBC计数可在正常范围内。 1 杆状核分叶核比值 （immature/total neutrophils,I/T） 新生儿脓毒症时，病原微生物或其不良反应刺激造血 系统，中性粒细胞发生核左移，导致杆状核粒细胞比 例增多。 I/T比率0.16，提示败血症。 杆状核分叶核比值与CRP、IL-6、PCT升高呈正相关 。 1 血小板 严重败血症时，PLT计数下降 血小板下降的程度同脓毒症的严重度正相关。 革兰氏阴性菌和真菌感染易致血小板下降，对治疗的 反应监测有帮助。 能较准确、敏感地反映败血症患者的病情和预后, 血 小板的动态变化具有更强的预警价值。 1 CRP 出生后3 d内CRP水平大于10 mgL，有感染 如果24 h后CRP水平仍小于10 mgL，除外感染 新生儿感染后CRP值会在23 d达峰值且感染控制后会很 快恢复正常。 当机体处于持续感染状态时，CRP可持续升高，如治疗无 效，CRP可维持在高浓度水平，感染加剧，则其浓度还会 上升。 CRP改变远早于体温及外周血WBC计数改变，且CRP不受性 别、年龄、是否贫血、高球蛋白血症、妊娠、WBC计数增 加等因素影响。 1 PCT 在全身细菌感染后4 h即可检测到，6h急剧上升并在624h维 持该水平。 感染早期血清PCT水平迅速升高，抗生素治疗有效后可随之下 降。 但围生期非感染因素如早产、窒息时PCT也可以明显升高。 PCT在诊断围产儿尤其是早产儿严重感染时缺乏特异性。 1 IL-6 IL-6普通感染时血清IL-6变化很小，只有在重症感染时才有 明显升高。 在新生儿脓毒症临床症状出现前23d，血中IL-6含量明显升 高，与病情正相关。 脐带血IL-6升高提示宫内感染，也是胎儿炎性反应综合症（ FIRS）的诊断指标。 1 血糖(GLU) 无论早发及晚发新生儿败血症，患儿均有应激反应参与,使 分解代谢激素分泌异常增多,即体内儿茶酚胺增加,刺激胰 高血糖素、皮质醇分泌增加,促进糖原分解和异生。 虽然胰岛素分泌增加, 但应激情况下组织对胰岛素敏感性 和反应性普遍下降,导致血糖升高。 危重患儿血糖升高程度与病情轻重及预后有很高的相关性, 病情越危重,应激性越强,其血糖升高越明显,预后越差。 1 气相色谱-质谱联用技术 （Gas Chromatography - Mass Spectrometry，GC-MS） GC-MS为基础的代谢组学研究平台，研究脓毒症组新生儿和非 脓毒症组新生儿血清代谢产物差异发现： 脓毒症新生儿组血清葡萄糖、乳酸、尿素、丙酮酸、苯丙 氨酸、丙氨酸含量升高， 亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、棕榈酸、棕榈油酸、亚油 酸、硬脂酸含量降低。 1 血小板活化因子(PAF) 16S rRNA 我院开展Real-time PCR方法，对病原菌核酸进行检查，具 有快速、灵敏的特点。可以检测全血及呼吸道病原菌 基因芯片： 特定的微生物指标的核酸探针，目标DNA片段是一个标记分 子通过杂交形成，通过荧光信号形成的双链特异性探针进 行检测。 1 其 它 尿检验 最好从耻骨上穿刺做尿液检查涂片及培养 非穿刺尿白细胞需0.2109L、细菌数108/L才能诊 断尿路感染。 尿培养在早发型新生儿败血症中阳性率不高 晚发型败血症中阳性率较高 主张生后72小时内尿培养不应作为诊断新生儿败血症的常 规指标。 1 脑脊液检验 Cerebrospinal fluid 国外败血症常规检查包括腰穿 ，因15%患儿有脑膜炎而血培 养阴性。 CSF中最有意义的指标是细胞 数及脑脊液中糖的测定。 新生儿正常脑脊液葡萄糖水平 在70和80%之间血清水平。 1 血培养 金标准，阳性率可达48-85%，尤其早发型败血症及疾病早期 未用过抗生素者，其阳性率很高。 怀疑产时感染者: 生后即抽胃液做涂片镜检，发现细菌或中性粒细胞4/高倍 视野应严密观察，有败血症可疑即做血培养； 外耳道试子检查:也有同样价值 但这些检查在生后12小时后则意义不大 1 诊诊诊诊 断断断断 感染感染 器官功能障 碍 脓毒症 SOFA 2 脓毒症诊断标准（Sepsis 3.0） SOFA评分2分或以上代表器官障碍 普通医院疑似感染患者SOFA2时，病死率可达10% 序贯性器官功能衰竭评估（SOFA ） 快速SOFA 评分（qSOFA）： 格拉斯哥昏迷评分（GCS） 评分13 分， 收缩压100 mmHg 呼吸频率22 次/min 存在感染并符合qSOFA 中的 任何两条标准，可认为脓毒症 Challenges in the diagnosis and management of neonatal sepsis Journal of Tropical pdiatrics, 2015, 61, 113 新生儿脓毒症诊断 若患儿出现 FIRS 中 1 项或 1 项以上征象 同时有感染的症状和体征，则称为脓毒症 ( sepsis) (1) 临床指标: 1) 体温不稳定; 2) 心率 180 次/min，100 次/min) ; 3) 呼吸频率 60 次/min，同时伴有呻吟或三凹征; 4) 昏睡或精神状态改变; 5) 葡萄糖耐受不良( 血浆葡萄糖 10 mmol/L) ; 6) 喂养不耐受 新生儿脓毒症的诊断标准 (2)血流动力学指标: 1) 血压小于同龄儿参考值2个标准差以下; 2) 生后1 d 的新生儿收缩压 50 mmHg (1mmHg =0.133kPa) 3)1月的婴儿收缩压 65 mmHg。 (3) 组织血流灌注指标: 1) 毛细血管充盈时间3s; 2)血浆乳酸3mmol/L (全血乳酸0.51.7mmol/L 血浆中乳酸含量约比全血中含量高7%) (4)炎症性指标: 1)白细胞增多(34109/L) ; 2) 白细胞减少(5109/L) ; 3) 未成熟中性粒细胞 10%; 4) 未成熟中 性粒细胞/中性粒细胞总数(I/T) 比值0.2; 5) 血小板减少(100109/L) ; 6) CRP10 mg/L 或大于参考值的 2个标准差以上; 7) 降钙素原8.1mg/dL或大于参考值的2 个标准差以上; 8) IL6/IL870pg/mL; 9) 16SrRNA PCR 检测阳性 脓毒性休克2016定义 脓毒症的一种形式，出现严重的循环障碍和细胞 代谢紊乱，死亡风险显著升高 顽固低血压 持续使用血管升压药 （维持平均动脉压65mmHg以上 ） 血乳酸升高 （2mmol/L以上） 符合此标准临床 病死率超过40% 三个指标 新生儿脓毒性休克 (septic shock) 严重脓毒症伴有需要液体复苏和缩血管治疗的低血压时 被称为脓毒性休克 通常以心动过速( 心率180 次/min) 伴有需液体复苏 和缩血管治疗的血流灌注不足的体征 ( 用不同测定方法 ，例如毛细血管充盈时间3 s、低血压大于等于同龄儿 参考值2个标准差以下)为特征。 抗生素的应用 治 疗 1怀疑有EONS的患儿首剂联合使用两种抗菌药 不同地区、不同时期有不同的优势致病菌及耐药谱 经验性的选用抗生素。 根据药敏试验结果尽量调整为一种抗菌药，疗程7-14天。 1 治疗总则 CRP监测 2抗菌药治疗中，CRP升高或降低效果不满意时立即加用 或换用高级抗菌药 抗菌药治疗中仅1次CRP升高并不能说明感染加重 抗菌药使用后48hCRP继续上升或不下降才提示抗感染治 疗失败。 3停用抗菌药的指征：多在临床症状完全消失、所有生 化指标均正常后，观察2448h再用抗菌药物； 国外在CRP下降过程中，即使CRP未完全下降至正常，结合临床，也可 以试停止抗菌药的使用，再于48h内监测CRP浓度和观察临床表现。 有研究表明确诊败血症的新生儿临床好转时，抗菌药治疗10d与治疗 14d同样有效。 甚至有一个回顾性研究指出CNS感染引起的新生儿脓毒症的抗菌药治 疗疗程可缩短为3d。 其它支持治疗，输注中性粒细胞、交换输血、IVIG、清除感染灶。 1 治疗的持续时间/治疗效果 培养阳性 大多数的新生儿败血症，在临床治疗第一个24至 48小时内发挥效果。在72小时内，白细胞计数通常趋势向正常 ，I:T比值得到改善，C-反应蛋白的水平也趋于正常。在72小 时复查血液、脑脊液和尿培养通常是阴性。 培养阳性的败血症治疗时间依据组织部位从至少10到14天不等 ，当有脑膜炎时治疗时间可能是21天或更多。 特定病理治疗时间如上所述。如果存在并发症如脑脓肿、骨髓 炎或心内膜炎，抗菌治疗的时间就要延长。 1 培养阴性 经验性抗菌治疗疗程为10天,连续WBC和CRP监测评估。 抗菌治疗方案的选择应基于最初的流行病学调查和临床治疗 效果。 培养阴性的危重新生儿应考虑到病毒感染的可能，如单纯疱 疹病毒。 在新生儿败血症病例中，在抗生素治疗之前如果没有培养结 果，或有血结果但没有脑脊液结果应注意临床表现，治疗的 疗程应个体化。 “ 重锤猛击”所强调的早期、广覆盖抗生素治疗. 不是全覆盖 ，而是应选择性的覆盖可能的病原体. 抗生素应用前完成病原微生物检测标本的留取，并在1小时内完 成第一剂抗生素的使用。 随后的“降阶梯治疗” 是依赖临床微生物学检测结果，以确定 “ 升降级别、添减种类、增减剂量”的抗生素应用与管理。 治疗中两个核心问题：以微生物学检测和临床药学为导向的抗感 染治疗. “重锤猛击”和“降阶梯治疗”策略 初始经验治疗（重锤猛击）48-96小时之后，一旦获得具有临床 意义的病原体检测结果且临床治疗反应良好，就“降阶梯治疗” 选择针对性的窄谱抗生素，亦被称为“ 流线型治疗”（stream- line theraphy）。但持续多长时间是“ 降阶梯治疗”的关键问题 降阶梯治疗的3S 版：流线型治疗、早期停药（Stop use）、短 程治疗（ Short course） 目的：将抗生素使用的利益最大化，又能将耐药菌的产生降至最 低，且同时减少抗生素的不良反应. 单核细胞增多性李斯特氏菌 最佳方案：联合应用氨苄西林、庆大霉素 简单的菌血症应治疗10到14天。 如果轻度感染, 一旦患者的病情有所好转可以单独使用氨苄青霉 素进行治疗。 如果是并发脑膜炎的侵入性感染, 建议14到21天的治疗。 李斯特菌对头孢菌素不敏感,也有许多用万古霉素治疗失败的。 1 母亲GBS的处理 Early-Onset Neonatal Sepsis， Clinical Microbiology Reviews， 2014 ； 27（1） ：2147 GBS 的治疗 GBS脑膜炎治疗 青霉素为首选药物，治疗GBS脑膜炎大剂量PG30万U/kg/24h; 或氨苄青霉素300mg/kg/24h。 CSF应在治疗48h内获取以决定由于高接种作用或GBS耐药所 致的感染是否继续存在（大于90%的CSF在治疗36h后应该无 菌）。 如果GBS在CSF中继续生长，权威主张加庆大协同治疗2-3周 。 1 在治疗48小时内CSF仍有菌就可能有硬膜下积脓、脑脓肿、脑 室炎、上硬膜窦栓塞或抗菌素剂量不足。 复发是少见的，如出现可见于治疗的2-43天内（平均16天）。 其原因是治疗的时间太短（菌血症10天，脑膜炎14天）和 抗生素的剂量太少。 重复高剂量、长疗程青霉素对于治疗复发性的GBS感染有效。 GBS脑膜炎治疗 金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌 临床怀疑革兰氏阳性菌感染除了GBS,应该经验性使用万古霉 素治疗直到明确敏感抗生素。 如果经鉴定是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(Methicillin susceptible Staphylococcus aureus, MSSA)，降级应用萘夫西林或 苯唑西林治疗，由于他们有更好的杀菌活性。 增强对MSSA的杀菌活性,一些专家