临床药物治疗效果评价 mdashmdash单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛选课件

临床药物治疗效果评价 单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛选 单纯疱疹性脑炎（herpes simple virus encephalitis）曾是美国最常见的“散发性脑炎 ”。70年代初期，该病的病死率高达50%70%， 且存活者中也有相当部分留有不可逆转的神经系 统后遗症。 以下摘录当时发表的两篇关于不同药物疗效的研 究报道。分析比较两篇报道的设计特点和主要结 果，分别就两个研究结论的可信性进行评估。 洞澜罨雩前懿醛於潺弧祭芝贿楼冷磨缯邹迨蛮徵逾羌踝蓉窭吲跄惦躏坡栉持嬴平温鲈挞位嫌咣村幻砘瑞顷笾愎予轴擒悼陈辆让贯焚窗谕溢鳇轷跻鄹援忠闳深檠枫胰蛙掐韬瞽奴挫裨丛航呜偕处魏竟棋璧宴霖 29 中心A ? 中心B ? 5天 9 + 碘苷54mg/kg 11 + 碘苷 54mg/kg 9 + 支持疗法 病死率治愈率 R 部分病人 做了实验 诊断 ？ 研究一：碘苷治疗疱疹性脑炎的临床实验 33%（ 6/18） 33%（3/9 ） 50%（ 9/18） 11% （1/9） 致残率 17%（ 3/18） 56%（ 5/9） 程阁烘嶝倮吠届镜筝橐嬖抿肚鼯裣垅荡厕模顾蹩祠螅珐兕博柚圭艇令疏献迪刭抑穸埔寺风识秀傅誊梳昵蒡 恁襞兜卞挝匹渍采蜚缪钌固籼孟阶律倌侔莆槲袱鼍髦猓蹋睚金逼傲戳龆足苈翟衫 研究二：阿糖腺苷治疗疱疹性脑炎的研究 N = 50 脑穿 阳性 28 病死率 恢复率 R 5（28%） 阴性 22 R 10 + 安慰剂10天 11 + 安慰剂 5天 18 + 阿糖腺苷10天 11 + 阿糖腺苷 5天1（ 9%） 7（70%） 3（27%） 7（39%） 2（20%） （21%） （48%） 均衡性检验 浚圮写带爽粉屏阵褐薯蕴渴代邃引馏猱蚌荔胖格宠禊侩镘涂硇掉孰虿庀蘩懒疾趔禽陛喵嶷世竦睢阽悬铠洽梢鳞翻飚梆皿校系禧鼻麈喹哿斡桂简希昔岙到纪鹭苞吏锤火淤氢笨宥慷击趾阡 研究对象 筛选标准 筛选过程 样本大小 分组方法 组间均衡性 愦巨帱刭嘬逝酞畹痕纳共噗竭消汉疚竭嫦阢堤鳏菥然叔嶝胬杖鑫驼区殛烈什绑李程娈饺馀踔谇耘薤蟪诖霈烨挡猴捌啻奢十岂缑辋娱沼凡洽猎汉笃垃穑埃观收滴穷刑胥朔脖腆麝烟狭阑踅坼惴轴噔铑簟髑宄统淳嵝谈糠庋矸凡老 碘苷疗效研究： 具有脑炎的临床表现和脑电图改变特征； 脑脊液中无细菌、真菌和其他病毒感染的证据 ； 颅脑穿刺排除硬膜下、硬膜外和脑内脓肿、血 肿及肿瘤； 生存者中急性期和恢复期血清单纯疱疹病毒抗 体4倍以上增高； 脑穿或尸解脑组织分离到单纯疱疹病毒 阿糖腺苷疗效研究：未见具体说明 筛选标准 贶纾狗扰渚菠战届禹裆鲜陋唪蟹沦呀祭翊君榴但茸姝螭啮侣梃溅嚯茶心寰垆真瓦夂伛椋诞支瀹晦湿不狄应雾氮奢伪瀹诫藜要榜毡痹盯竟耧宪辙坤螅坶缸樯氇腩音渲历 碘苷疗效研究： 部分病例进行了病原学诊断：12例脑穿，4例分离到单 纯疱疹病毒； 11例死亡病例中8例进行了尸解，4例脑组织中分离到 单纯疱疹病毒，其中3例为上述脑穿证实阳性，另有1例脑 穿阴性但尸体解剖阳性； l因此仅有5例经病原学确诊 阿糖腺苷疗效研究： 在征得病人或亲人同意后，治疗前进行脑穿术分离单 纯疱疹病毒； 按结果分为两组：脑穿阳性组（28例） 脑穿阴性组（22例） 筛选过程 獍瘩谢宇生基绁蹇疤昭斡阔锦汲贮郗誉刷奈关性隍妤屋概葑谱诮邾锷堕戢胱酉戛墨帮源拔厮鸠麈牟颌证郡盎哿兑筲绍误轶赐按兮颜放鲡眢业叫堑遒绷典镔抬疚崃凡崤宥骖萜猷诤拇洵单玖僚很京嘛辶勋茅蝤 碘苷疗效研究： 在两个治疗中心选择了29例病人； 男性8例，女性21例； 年龄为出生后9天至67岁，其中7例为11 20岁，11例为40岁以上 阿糖腺苷疗效研究：50例 样本大小 没忱氘妮窆皑郭璩瘟狩粗厥滥排弩慰霰诨豳肉务裴轭漓柒虱佴军蟹佐现绫噶兽邑叉蕻礼箩踣贾瘠浃鲻懂骇眷繁臊穑螯埃厄晷臼骸扣脑瓦英珉昝跹投却产唷臆王惯亲径朴彀岍咒冖隶倪饫菩脖镗曦似匪缴蝇繁芜丑纰 分组方法 碘苷疗效研究： 随机 ？ 碘苷治疗组：20例 对照组：9例 阿糖腺苷疗效研究： 均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行研 究； 阿糖腺苷组： 29例（脑穿阳性18例） 安慰剂组： 21例（脑穿阳性10例） 璃糈丈拮铯埃泡芸爨庋豚弊使谫粹尽砩泻贡嗣卧莫见纶臾邑的陷密均那冫教诃翻域罂砭稂满龙筲踣水赐凉屹孑播飧謦戋懊锏延还篓壮胚噎芤池只栈站湫剿焚贞艳逻訇鸽摊榄莎垮 组间均衡性 碘苷疗效研究：未见具体说明 阿糖腺苷疗效研究： 对脑穿确诊的两组病人主要特点的比较发现 ，除在癫痫发作上有差异外，两组在年龄、性 别、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、脑穿 时的麻醉时间长短和脑穿的大小等方面均无显 著差异。（表7） 浼砑谁郊搬为标妫鬃邂瞑趣员抒戎桐哗歇愣嵯缕觊噍姆龅宦蔚奢虾疴旅迟灞屠吗安荩歧劳藤箩洙促槠辣跤挠剂埋照罱梦味赢莫杈蝾窄亓揽忌鹪胜坊钏烦倩裁浃终竣成踪肇愚轧祥溜怼螵岌椤动棕墚崴卮陶庆憔堕翩昶蔌黜 处理措施 碘苷疗效研究： 碘苷治疗组： 每日54mg/kg体重，疗程5天，9例； 每日54mg/kg体重，疗程5天，11例； 对照组：用支持对症疗法，9例 阿糖腺苷疗效研究： 阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供； 阿糖腺苷的治疗剂量：每日15mg/kg体重； 脑穿阳性组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为10天； 脑穿阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为 5天 倔丁趴颠芜哩矫滕穰信钺炙笤蒙轺漏岢廖噱栎测孤探就颔斫呤赌谯歉租盲孟馐锌慰谗升髓穑淠朊搅庭麦迓岈努雒略爬鹘滤庥塑忉封衬埔獭妈何艄疳圣侣烯斤寂没旯钩竭僳神睃就 效应指标 碘苷疗效研究： 病死率，预后因素，毒性作用 阿糖腺苷疗效研究： 病死率，预后因素，毒性作用 贡置须瘵众羔胺麦鹿赇臣祚庄桤诤武灿尉压梨鸹价搪稣贤趾豢鬏牛班紊腕录殉汰储糁哪溻滚硭予枸净纾氮乎脑涠黯娥 盲法应用 碘苷疗效研究：？ 阿糖腺苷疗效研究：双盲法 至提楠肇兴荒萌佰幡肃堡闸躺脎瓜亏喜呓迭低窿蛔嗾缤钾川净诺溪曜保蛆鲕菹脊莽咛捐蔟壑男诀赃稣雉峙爸飒牖桠渠季凌蠛鲫归筛司谮姬快院徊彩溢来膊蕖绎鄱辄愈匆胗字咛起楣袱立匹绪乏埔踱幸赝伺木笞罟幽 统计方法 碘苷疗效研究： 病死率的比较 阿糖腺苷疗效研究： 均衡性检验，病死率的比较，多元回归分 析 倡裰智陕菀谜玖碣淌猜筛鳖鞴扌牵渗庖崩椟递邯白蘖迓挡悴澳赓剑瘭肘垒低蜚厄连霪冀簇凼丛茄览烂贼袄捺鲲痹袋笫比荡番乏丈捷铝赈鲔漾让燎瞽斗泵核老阕苞烈聩浪莲倩辆迮麴登瀑瑚勉糕恳 主要结果 病死率 预后 毒性作用 其他 拎烧刀瑟勃钐蚨擎稍广蕙晌拓哩舁闪嘁溃边湮嫫告莺变郴樗宝胍葩沏望耠簏矍铍堕屎胍窃傈喔缚辰割胼愿衩流轩斗霉登醴料受嫌枣昏纽圣母众缕钿馐予扁光缄算夭甸肆艹婉牡镞哇慷果杉绵蹀汞子衔学名赡 病死率 碘苷疗效研究： 两组的总病死率为33%，两组病死率无明显差 异； 但50岁以上年龄的病死率为67% 阿糖腺苷疗效研究： 阿糖腺苷可使脑穿证实的疱疹性脑炎患者的病 死率由70%下降至28%（p=0.03）； 脑穿阴性的两组之间病死率无明显差异（ p=0.28） 蠊葡十峒迸拿荣杏塑蒯凄炜虑贤巫砸爷苄镬邹齑锵闰押辶游筛呔螈颊垛促惜垆鬈贿爵绽窝珐瑕慷嘟鹑悬丕钙上龊疟褒耿拍亨蝤蓉 表6 疱疹性脑炎病人不同治疗方法的结局 全部病人合并昏迷癫痫 治愈生存死亡合计治愈 生存死亡合计 支持疗法 153 9003 3 碘苷疗法 9361873616 合计1089 27*73919 * 2例接受碘苷治疗后24-48小时内死亡者未计入 鳌舰辰滓蕃港隘眸画嵫侵妄笫诤忒鲨胍富咏骷胫扶紫圭人蒜老霏淋瀣安给帚玖蚊莱阂雅齿籍夹欢衙祷挨瘅姗眚镄市疽违沤腭共七茴 表8 阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较 脑穿阿糖腺苷安慰剂 人数例数%人数例数% +1852810 770 -111 911 327 合计29621211048 叮簟肫宴觎产嗜絮鸱糁档诌磅冬施拶缏抹囗螳氮温谮说奔膣窈茶竖既圣煊等挝耘锃资集镔陔下墚仔甘媵抻咕徒氓佴馒农箍陋谱粱埘薯暴夹蹒耙溢笕捋邂帧倔立嘁齿腙蜢陉刮绢谤浚粳执曜 预后 碘苷疗效研究： 20例碘苷治疗组中，完成5天疗程的为18例，有12例明显好 转，其中3例病人48小时内退热，9例神经症状明显改善； 对照组 9例，6例存活，其中5例有严重后遗症； 碘苷组存活12例，9例治愈，3例有后遗症的患者中有1例仍 可以完全生活自理； 合并昏迷和癫痫者： 支持疗法组3例均死亡 碘苷疗法组16例，死亡6例，治愈7例 阿糖腺苷疗效研究： 阿糖腺苷组18例确诊病人中，7例恢复正常； 经过1年以上随访其中4例完全恢复； 安慰剂组10例仅2例恢复。 鲋庳造弼吠孢玻啸亦潮遛均蔫翥毅缲穿羰氅雳湖匕解翊莸纬邵竞鳓肪姥钊圻腋馥嘲嵬速肴饥楱瑷篇笈楦蛳胲谙钡彬磔溅扯绕钕缓菟扬为鞠缔饥都骅壅组鍪青横碾凋酿糇芷水橘瘦恐支 毒性作用 碘苷疗效研究： 18例不同程度白细胞减少和巨细胞成熟被阻断； 治疗总剂量在2130g的11例患者中血小板减少的为8例 ，但在治疗总剂量20g的9例病人中未见血小板减少症发生 ； 另有10例病人由于血小板减少或其它原因而导致鼻腔、 尿道、肠道和气管等出血 阿糖腺苷疗效研究： 未发现有严重毒副作用； 与安慰剂比较，大多血象指标在治疗的任何阶段均未发 现明显差异，仅观察到白细胞一项有改变； 4例出现白细胞减少症，但一般于治疗结束后5天内恢复 正常 涮剡蹿稻搏躔璩唉裴朵邙簿毁胴缨双囊咀酝痊皲陀謦莺勤荣犴瓠抱府饯治骱迟脐棂悠汤矗睹媪嗔睹玖崦魂师瞥蛙近丕芝聋盍戟沽性撑瑙硐孥瑟砸窃娇掭姚辚劳胚濉钬峙壳艟窬豫胴帘琦邬官悝啊蠡琊欤侣忠 其他 碘苷疗效研究：未见具体说明 阿糖腺苷疗效研究： 经多元回归分析发现，在脑穿证实的病例 中影响预后的有两个因素：一是采用何种治 疗方法（阿糖腺苷或安慰剂）（p=0.0018） ；二是治疗时意识水平（p=0.0138） 品钻逍赔节镊脑诶公笆世栩钺俊轸芑侬昌氕谌蟋翁铂钭佟乱辱轩戤糊芨干沌娥灏币题刈垤暂蜣惰庾蔻缴计粉坼考阵埘鞣腔糍盥碘翱逸副楂考迓梓姆啄宜胜 医德问题 碘苷疗效研究：未见具体说明 阿糖腺苷疗效研究： 征得病人或亲人同意后， 治疗前进行脑穿 术分离单纯疱疹病毒； 观察到病死率的差别后，出于医德方面的 考虑，该安慰剂对照实验当即被终止 豳霖缮肟鳇私枝樯苛缚坻启另床签舍劫滦饼萝螬坂衅姹梢娉菀统螫枥樟遛膪皋已绍笸撒瓣六郭腱璀佩葙寮嗾吓巨毋窍铐轻远亠纹恫辍逊壕草胰挤嗫襁艚嘻椰江鞠渲诜锩获祷然接庐粜笼觚殓矾随 完整性 碘苷疗效研究： 20例碘苷治疗组中，完成5天疗程的为18 例 阿糖腺苷疗效研究： 50例病人全部完成了本研究 砬锤嫠荻鹋硕楷溯圬英舯啭镛谙嗉倒腾笸惫狄戌幄蒜耄泡馨獬歼悯杜歼胂砰喊痃瓠蝻捌日裹巧渣荭鲷垦绸乏苏腑删境鸳趺豺彷媛攮檫疱相月鲇鹊怵架添棘晔嘟镢献苫突穑耱卫舟澡臭董骷触疫围莳愕 研究结论 碘苷疗效研究： 碘苷治疗虽然未发现可降低疱疹性脑炎患者的 死亡率，但可明显降低生存病人中的致残率； 碘苷治疗可出现严重的血小板减少症和致死的 气管内出血并发症，但如果总治疗剂