《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病床诊疗专家共识》课件

恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病 临床诊疗专家共识解读 * *医院 江泽飞 于世英 等执笔 孙燕 院士指导 恶性肿瘤骨转移概述恶性肿瘤骨转移概述 骨转移的诊断骨转移的诊断 骨转移的治疗骨转移的治疗 双膦酸盐的应用双膦酸盐的应用 主要内容主要内容 恶性肿瘤尸检的骨转移发生率恶性肿瘤尸检的骨转移发生率 原发肿瘤原发肿瘤发生率发生率 乳腺癌乳腺癌 47478585 前列腺癌前列腺癌 33338585 肺癌肺癌 30305555 甲状腺癌甲状腺癌 28286060 肾癌肾癌 33334040 约约8080的骨转移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起的骨转移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起 骨转移的临床特征骨转移的临床特征 通常为多发转移 单发转移者仅占10 转移部位： 多发生在中轴骨，如脊椎和骨盆，约占80 其次是肋骨、股骨、肱骨 生存期： 中位OS：312月不等 影响预后因素：原发肿瘤部位、KPS、有无伴发内脏转移、有 无高钙血症、年龄等 Mizumoto M, et al. IJROBP 2011.Mizumoto M, et al. IJROBP 2011. 骨转移的疗效评价 FDA: 骨相关事件（Skeletal Related Event, SRE） 是恶性肿瘤骨转移的疗效评价标准 SREs几乎涵盖了骨转转移可能引发发的客观观、 可评评价的所有关键键事件 John R, John R, et al. et al. Journal of Clinical Oncology, 2003Journal of Clinical Oncology, 2003. . SRE的定义 SRESRE 可能的并发症可能的并发症 病理性骨折病理性骨折 vv愈合时间延长愈合时间延长 1 1 vv外科固定或人工假体置换外科固定或人工假体置换 2 2 vv骨折相关死亡率升高骨折相关死亡率升高32%32% 3 3 骨放疗骨放疗 vv每日需要重复就诊，接受脊髓压缩治疗每日需要重复就诊，接受脊髓压缩治疗 4 4 vv骨髓抑制，全血细胞减少骨髓抑制，全血细胞减少 4 4 vv放射性肺炎放射性肺炎 4 4 骨手术骨手术 vv需住院治疗需住院治疗 vv增加死亡率增加死亡率 2 2 脊髓压迫脊髓压迫 vv剧烈疼痛剧烈疼痛 5 5 vv不可逆的下肢轻瘫或截瘫不可逆的下肢轻瘫或截瘫 6 6 vv长期使用麻醉药止痛长期使用麻醉药止痛 6 6 恶性肿瘤引起的恶性肿瘤引起的 高钙血症高钙血症 vv心力衰竭心力衰竭 vv昏迷昏迷 vv死亡死亡 1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky DJ, et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol. 2004. 骨相关事件 骨痛的重新出现或加剧 50%90% 病理性骨折椎体压缩、变形 10%40% 脊髓压迫（SCC) 10% 骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫） 骨转移病灶进展 高钙血症 1020% 严重影响生活质量 Skeleltal related event (SRE) 检查方法 骨转移筛查及检查方法的主要依据骨转移筛查及检查方法的主要依据 影像学检查影像学检查 ECT X X线线 CT MRI PET-CT 骨活检骨活检 骨代谢生化指标 ECT（放射性核素全身骨显像） 恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法 不作为确诊依据 诊断效能： 敏感性： 62%98% 假阴性率：3%8% 特异性： 67%70% 假阳性率：3340% X线/CT/MRI X线线CTMRI 骨转移诊断的骨转移诊断的 最基本、最主最基本、最主 要的方法要的方法 敏感度低，仅敏感度低，仅 44445050 骨转移诊断敏骨转移诊断敏 感度高感度高 特异度较高特异度较高 骨转移诊断敏骨转移诊断敏 感性和特异性感性和特异性 均较高均较高 敏感性：敏感性： 82%-100%82%-100% 特异性：特异性： 73%-100% 73%-100% 注：注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR不是判断骨破坏的最可靠 方法，因此专家组对MR用于骨转移确诊检查尚存在争议。 PET-CT扫描 - 可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤 - 敏感性：62100；特异性：96100 活检 - 组织病理学或细胞病理学检查是确诊骨转移的可靠方法 骨代谢生化指标 - 已显示一定的应用前景 - 目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法 其它方法 恶性肿瘤骨转移的诊断流程 骨ECT （骨痛、骨折、高钙血或常规检查） X线/CT/MRI (骨扫描异常) 骨转移 常规检查： -血常规、肌酐、血钙、肝肾功能及生化指标 - 胸、腹、骨盆影像学检查 建立科学合理的骨转移综合诊疗体系 外科手术 放射治疗 分子靶向治疗 化学治疗 内分泌治疗 双磷酸盐类 治疗总则 目标：缓解疼痛，恢复功能 防止或延缓骨相关事件 （预防首次和再次SRE） 方案：个体化综合治疗 改善生 活质量 首要目首要目 标标 对症支持治疗对症支持治疗 双膦酸盐治疗双膦酸盐治疗 外科手术外科手术 止痛药物治疗止痛药物治疗 放射治疗放射治疗 抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗 治疗手段 骨转移的治疗手段 止痛药物治疗 癌症疼痛药物止痛治疗原则： 口服及无创途径给药 按阶梯给药 按时给药 个体化给药 注意具体细节 止痛药物选择： 轻度疼痛（13分）: 非甾体类抗炎镇痛药辅助药物 中度疼痛（46分）：阿片类止痛药非甾体类抗炎镇痛药辅助药物 重度疼痛（710分）：强阿片类止痛药非甾体类抗炎镇痛药辅助药物 外科治疗适应症 负重长管状骨内固定的 适应证： 即将发生骨折 已发生骨折 病变直径 2.5 cm 病变 50% 皮质 完全溶骨 负重下疼痛 放疗后疼痛 脊柱转移癌的适应症： 神经功能受损 脊柱不稳定 即将发生骨折 疼痛 骨盆转移癌的适应症： 髋臼即将或已发生病理骨折 顽固性疼痛 对侧即将发生骨折而需外科 治疗 高度恶性侵袭性原发肿瘤 预计原发肿瘤治疗后无瘤生存期很短 经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转 全身多发骨破坏 涉及多器官转移 全身一般条件差，有手术禁忌症 外科治疗禁忌症 放射治疗 作用机理： 抑制或杀死肿瘤细胞，使胶原蛋白合成增加 产生大量血管纤维基质 成骨细胞活性增加，形成新骨 溶骨性病变发生再钙化 一般在放疗后3-6周开始，高峰在2-3月 放疗的疗效 放疗缓解骨痛的疗效： PR+CR：5988% CR：2050 对于骨痛缓解者，5570的患者不会在原治疗区域复发 尚无明确证据证实骨痛缓解率与病理类型相关 放疗显效时间： 约50的骨痛在放疗开始后12周内出现缓解 约90的疼痛在3月内达到缓解 放疗显效前仍需使用止痛药物治疗 恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2010年版） 外照射 体外照射：骨转移放射治疗的首选方法 适应证： 有疼痛症状的骨转移灶 脊髓压迫症 选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移 ） 常用剂量及分割方式： 3000 cGy / 10F 2000 cGy / 5F 800 cGy / 1F 内照射 放射核素治疗： 属于全身治疗 非首选治疗手段 主要用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌等 适应证： 酌情选择性用于有严重骨疼痛的全身广泛骨转移患者 注意事项： 发生严重骨髓抑制（血小板下降）的风险较高，且恢复较慢 ( 约12周) 双膦酸盐的机理 机理： 抑制破骨细胞介导的骨吸收作用 直接改变破骨细胞的形态学,干扰破骨细胞功能 在骨表面形成一个浓度梯度,干扰其他细胞对破骨细胞 的激活 改变骨基质的活性 双膦酸盐的疗效 双膦酸盐治疗骨转移和骨痛，效果明显，可减少 3050SRE的发生 长期用药安全性好 不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶 性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药 骨转移治疗：双膦酸盐的适应症 证据水平 推荐级别 推荐 治疗骨转移疼痛： 降低骨相关事件： 治疗高钙血症： I I I A A A 共识推荐 共识推荐 共识推荐 常用双膦酸盐分类及使用方法 不含氮类 口服7:377-387 骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐药物选择： 关注双膦酸盐的不良反应，特别需要关 注肾安全和颌骨坏死的风险 骨转移治疗：双膦酸盐的不良反应 流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛） 胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病） 低磷血症（无明显临床症状） 肾功能不良（监测肾功能） 下颌骨坏死（唯一不可逆副反应，保持口腔清洁及慎行 口腔外科治疗） 双膦酸盐类药物主要不良反应的可能机制 1、中国医药报，第B04；2011-02-22； 2、Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,2006-10-23; 3、房桂珍，李为民，刘东刚。双膦酸盐类药物引起的下颌骨坏死。中国肿瘤临床。2007.34（18） 骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐药物选择： 个体化的治疗原则： 建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃 肠功能、患者意愿选择药物及给药途径。 恶性肿瘤骨转移及相关疾病临床诊疗专家共识，P18 骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐药物选择： 尽管所有的双膦酸盐都存在严重不良反应风 险，但每个品种 出现风险的 概率并不相同 。 SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日 骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐药物选择： 尽管所有的双膦酸盐都存在上述风险，但 每个品种出现风险的概率并不相同。 SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日 双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性 . Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,2006-10-23; 双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性 . 1、在治疗骨转移的临床试验中， 使用唑来膦酸的病人有9%-15% 出现了肾功能减退; 2、FDA不良事件报告系统2001 年8月到2003年3月唑来膦酸引起 的肾功能衰竭72例，有27例需要 透析治疗，且已有18人死亡，发 生时间1-242天，给药次数1-7次。 2003年FDA1 1、加拿大卫生部警告唑来膦酸 导致肾衰竭的危险； 2、要 求患者在使用任何一种 剂量 的唑来膦酸之前 ，医生应 对其进行肾功能检 查 。对 于 存在 严 重 肾功 能不 全 的患 者 不 建议使 用。 2005年加拿大卫生部2 1、Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,2006-10-23; 2、 Chinese Journal of Pharamacovigilance 2006年1月第3卷第1期（总第7期）。 双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性 . 1、唑来膦酸比其他栓磷酸 盐类产生更多肾损害和肾衰 竭； 2、尽管唑来膦酸导致肾功 能恶化通常表现为急性发作， 但多数情况下并不与药物输 注速度相关。 2010年澳大利亚不良反应咨询委员会3 1、使用双膦酸盐药物时应 关注患者健康状况，应针对 患者不同状况调整治疗方案 ，避免或减少不良后果的发 生； 2、尽管所有的双膦酸盐都 存在上述风险，但每个品种 出现风险的概率并不相同。 2011年SFDA4 3、中国医学论坛报（2010年）； 4、SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日。 Ali SM, Esteva FJ, Hortobagyi G. J Clin Oncol. 2001. Guarneri et al, The Oncologist, 2005 帕米膦膦酸和唑唑来膦膦酸两年安全性对对比 作者病例数BPS 治疗中位治疗时 肾功能 Ali 2218帕米膦 酸 4 唑来膦 酸 3.6 yrs (范围: 2.2-6.0) 血清肌酐无意义 Guarner 573 帕米膦 酸 11 唑来膦 酸 43 两者 3.5 yrs (范围:2-10) 血清肌酐 (G1) 有意义12.2% 表明：使用唑来膦酸对肾脏的影响高于帕米膦酸 唑来膦酸与帕米膦酸对肾功能的影响 乳腺癌患者双膦酸盐治疗的回顾性比较研究,共总结了3340例患 者,其中唑来膦酸组312例,帕米膦酸组166例,未用双膦酸盐组2862 例。肾损害定义为肾小球率过滤(GFR)下降25%单变量分析结 果显示,唑来膦酸组和帕米膦酸组患者发生肾损害较未用双膦酸 盐组显著增多 唑来膦酸组平均每人每年肾损害事件数多于帕米膦酸组 (P=0.0194) 2006美国临床肿瘤学会 仁怡对比唑来膦酸肾安全性优势（说明书） 主要项目唑来膦酸1帕米膦酸2 适应症骨转移骨痛、高钙血症骨转移骨痛、高钙血症 老年人监测肾功能不需要 首次使用监测肾功能不需要 使用过程中需水化 不需水化 肾功能损害常见（1%-65岁， （2）曾发生脆性骨折或多处骨折： （3）接受增加骨质丢失/骨质疏松风险的抗癌治疗 恶性肿瘤治疗相关性骨疾病诊断 增加骨质丢失/骨