外周t细胞淋巴瘤治疗进展课件

外周T细胞淋巴瘤治疗进展 前体T细胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病 成熟（外周）T细胞淋巴瘤 u白血病/播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated） u结内型（ Predominantly Nodal） u结外型（Predominantly Extranodal） T细胞淋巴瘤WHO 分类 Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149. T细胞前淋巴细胞白血病 T-cell prolymphocytic leukemia T细胞粒淋巴细胞白血病 T-cell granular lymphocytic leukemia NK细胞白血病 NK-cell leukemia 成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+) Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL) 白血病/播散型T细胞淋巴瘤 血管免疫母T细胞淋巴瘤 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL） 外周T细胞淋巴瘤,非特异性 Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u） 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL） T/null cell, primary systemic type 结内型T细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病/ Szary综合症 Mycosis fungoides/Szary syndrome (MF/SS) 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL）， T/null cell, primary cutaneous type 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type 肠病型T细胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL) 肝脾T细胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL) 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL) 结外型T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤概述 起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT) 流行病学 u发病率低：约占所有淋巴瘤12% u 明显地域特征：亚洲高发，欧美低 病因： 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关 临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见 临床分期：多为/期病变，侵袭性临床过程 病理类型：一组异质性疾病 临床预后：不良，5y-OS约30% 概 述 年龄：好发于老年人（50岁），ALCL除外 性别比例：男女 临床表现： u淋巴结肿大和B症状多见 u结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、 鼻咽部、骨和神经系统 临床特点 亚亚 型ORR（CR）%5y-OS % 原发发皮肤型 间变间变 大细细胞淋巴瘤100（89）78 原发发全身型间变间变 大细细胞淋巴瘤 血管免疫母T细细胞淋巴瘤 76（55） 90（70） 43 36 非特异性外周T细细胞淋巴瘤84（64）35 鼻型T细细胞淋巴瘤 肠肠病型肠肠T细细胞淋巴瘤 80（73） 78（33） 25 22 生存情况 Savage KJ, et al.Ann Oncol. 2004 Oct;15(10):1467-75 成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) 病因：HTLV-1感染 患病年龄：中位55岁 临床表现：淋巴结肿大（72%） 皮肤病变（53%） 肝肿大（47%） 脾肿大（25%） 高钙血症（28%） ATL 亚 型 急性型 ：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大 预后最差，MST 6 月 淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变， 循环中异常的淋巴细胞少 ( 5%，MST 24月 冒烟型：MST 尚未取得 ATL 分子遗传学改变 表达抗原：CD3、 CD4、 CD25和CD52 多染色体断裂（6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型 染色体异常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q32异常，总生存较差 侵袭性病变：1q 和4q 更常见， 7q预后好 TCR基因重排和HLTV-1整合的证据 ATL治疗 联合化疗：MST 8月 CHOP减瘤后使用抗核苷、 IFN-和口服VP16 IFN- 联合As2O3治疗 全反式维甲酸ATRA IFN-叠氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月 新药治疗：denileukin diftitox 和阿仑单抗 ATL治疗 血管免疫母T细胞淋巴瘤 (AITL) 流行病学：占所有NHL的4%-6% 患病年龄：中位64岁 临床表现 u结内表现：广泛淋巴结肿大 u全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿 高球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症 临床分期：多为III/IV期病变 AITL 分子遗传学改变 表达抗原：CD10、广泛滤泡树突细胞表达CD21 CD3+,CD4+,CD5+,CD45+ 染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见 与预后关系： uTCR 链基因和Ig基因重排预后较差 u复杂的染色体组型与生存降低有关 u受累的淋巴结均可检测到EBV基因组 AITL 治疗 治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案 疗效和预后：CR 50-70%，5年OS 10-30%，MST 3年 复发患者对免疫抑制剂有效： 低剂量MTX/强的松、环胞霉素、 嘌呤类似物、 denileukin diftitox 治疗疗方法CR率 稳稳定型危及生命型复发发/难难治型 强的松29%- 联合化疗-56%64% AITL前瞻性非随机的多中心研究 中位随访OSDFS中位OS 28月40.5%32.3%15月 非特异性外周T细胞淋巴瘤 (PTCL-u) 流行病学；占所有NHL的5%-7% 患病年龄：中位61岁 临床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61% 不良预后特征： B症状、LDH、巨块（10cm)、PS1和结外病变 最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标 PTCL-u 分子遗传学改变 表达抗原：CD3、 CD4、 CD5、CD7、CD8 TCR基因重排(位点的重排最常见） 基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-catenin P53基因突变： 与治疗失败、OS和DFS降低有关 PTCL-u 治疗 标准方案化疗，5年总生存30%-35% 核苷类似物： Pentostatin（RR 15%-100%） 氟达拉滨和克拉屈滨 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA) 吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤 RR 60% PTCL-u 治疗 Denileukin diftitox (Ontak)： u白喉毒素/ IL-2基因重组融合蛋白 u复发/难治PTCL-u，单药RR 40% Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗： w针对CD52人源化单克隆抗体 w复治PTCL-u， RR 36% 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type 流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3% 临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type 原发全身型中，ALK阳性占50%-60% 原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型 ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差 变变量ALK+ALK- 中位年龄5050 性别男女男女男女 5年生存率65%-90%30%-40%90% 原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征 细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原） ALCL 分子遗传学改变 表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原 TCR 基因重排,染色体易位，产生融合蛋白 其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达 基因异常频频率融合蛋白分子量染色部位 t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD细胞浆、胞 核 t(1;2)(q21;p23) 18%TPM3-ALK104KD细胞浆、胞 核 t(2;3)(p23;q21) 3%TFG-ALK97KD细胞浆 t(2;22)(p23;q11) 3%CLTCL-ALK250KD粒细胞浆 inv(2)(p23;q35) 3%ATIC-ALK96KD细胞浆 NPM:核磷蛋白基因 ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征 NPM-ALK 融合基因的作用机制 NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体 NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化 ALCL 治疗 儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞 淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗 成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗 首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT) Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC). Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449. 蕈样霉菌病/Szary综合症( MF/SS ) 流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80% 病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关 患病年龄：中位55-60岁 病变部位：表皮 真皮 皮下组织 MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期 Szary综合症：MF的白血病改变 Szary综合症典型特征： u弥漫性红皮病 u广泛性淋巴结肿大 u皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7- ) MF/SS 临 床 表 现 分子遗传学改变 表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+ CD2、CD3和CD5 TCR基因重排 MF/SS 治疗及预后 局部化疗：激素，HN2，BCNU 早期病变或缓解症状，CR 50%-60% 光化学治疗：PUVA 长期治愈率15%-20% 皮肤全层电子束治疗（TSEBT ） u早期病变 IA期 10y-RFS 33-52; IB期以上10y-RFS 16% u晚期病变 T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32% MF/SS 治疗及预后 体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性 u红皮病（T4）：ORR 83%, CR 20% u难治MF/SS：ORR 73% 全身治疗：难治性MF 细胞毒药物、INF-、维甲酸类、融合毒素、单抗 MF/SS 治疗及预后 细胞毒药物 u单药治疗：CR30%，ORR 60%-70% 激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨 Pentostatin(脱氧助间霉素) u联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 16.5月 EPOCH方案 ORR 80%, CR 27% MF/SS 治疗及预后 INF-： 晚期难治 ORR 45% , CR15% 早期初治 ORR 80% 与化疗联合 ORR 40%-50% 维甲酸类: ORR 44%-68% u Bexarotene 早期病变vs.晚期病变 中位缓解期 15月 vs. 5月 Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 中位缓解期 7月 Campath-1H 结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型 流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见 形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死 病因：与EBV感染有关 患病年龄：中位43岁 临床表现：通常结外病变和局限性I/II期 u好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼 u结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、 病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程 预后较差：5y-OS 20%-35% 结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型 分子遗传学改变 表达抗原：NK细胞来源（ CD2+, CD56+, 胞浆CD3,EBV+) 细胞毒颗粒（粒酶B和TIA-1) TCR 基因重排：-基因重排最常见 分子遗传学改变 染色体异常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常见 基因改变： P53过表达 K-ras突变 P14、P15、P16纯合性缺失 EBV（EBER-1RNA、LMP-1) 的证据 综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗 局限期的患者：放疗，放疗化疗的疗效还未确证 放疗后疗效 uRR85%、CR66%； u复发率：局部50%、全身25% 结外 NK/T细胞淋巴瘤治疗 结外 NK/T细胞淋巴瘤治疗 各种治疗手段的长期疗效 治疗手 段 5y-OS 化/放疗 59% 单放疗 50% 化疗 15% P值 60, performance status 2, elevated LDH, bone marrow involvement) Group 1: 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2: 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3: 2 factors, 5 y OS 33%; Group 4: 3 or 4 factors, 5 y OS 18%; P .0001. Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7):2474-2479. 外周T细胞淋巴瘤生物学预后因素 细胞因子受体CXCR3（Th1) 和CCR4(Th2)与T细胞淋巴瘤的预后相关 Clin Cancer Research. 2004;10:5494-5500 CXCR3+superior to CXCR3- CCR4-superior to CCR4+ CCR4-superior to CCR4+ in the IPI 3-5 外周T细胞淋巴瘤的治疗 CHOP类方案是外周T细胞淋巴瘤的一线化疗方案 含蒽环类药物治疗，5年OS 5年EFS 41% 33% 放疗作为局限期NK/T的一线治疗 外周T细胞淋巴瘤的治疗 单药吉西他滨在皮肤T细胞淋巴瘤中的治疗价值 病例数 治疗情况 剂量周期数 CRPR 30 复发/难 治 1200mg/m2312% 59% 32一线治疗 1200mg/m2622% 53% 造血干细胞移植 (HSCT)的价值 确切的作用尚未确定 初始化疗未达CR，自体HSCT解救治疗可长期生存 首次CR后的ALCL，接受PBSCT长期生存率约90% HSCT 在复发性外周T细胞淋巴瘤中的价值 变变 量中位随访访3年OSP T细胞淋巴瘤 （主要是PTCL-u和ALCL亚型）36-43月36%-58%- ALCL vs non-ALCL-79%vs44%0.08 复发/难治T细胞淋巴瘤 vs DLBCL47月48%vs53%- 病例数肿肿瘤状况HSCT3年OS3年DFS5年OS5年DFS 37CR1自体-80%79% 78复发/耐药自体-45%39% 28复发/耐药自体/异基因50%-43%*- 17CR1自体58%48%- 36复发自体48%37%- 17复发/耐药异基因81%64%- HSCT 在外周T细胞淋巴瘤中的价值 *:6年的总生存 治疗外周T细胞淋巴瘤的新药