临床医学神经肌肉接头自身免疫性疾病临床与电生理课件

神经肌肉接头自身免疫性疾病 -临床与电生理 川北医学院神经疾病研究所 川北医学院附属医院神经内科 王晓明 概述- NMJ疾病分类 神经肌肉接头（neuromuscular junction ，NMJ)处疾 病分类： 按病因分： 自身免疫性肌无力 先天性肌无力 药物和中毒性肌无力等 按病损部位分：突触前病变 突触间隙病变 突触后病变 概述- NMJ处自身免疫性疾病 重症肌无力（myasthenia gravis,MG)：重点累及NMJ处突触后膜 (PSM)上乙酰胆碱受体(AchR)； Lambert-Eaton（肌无力样）综合征（LEMS）：累及NMJ处突触前膜 上电压控制性钙离子通道； 实验性自身免疫性节前交感神经病（experimental autoimmune pre- ganglionic sympathopathy)：影响神经递质裂解酶（乙酰胆碱酯酶 ）； 获得性神经性肌强直（acquired neuromyotonia ，NMT;isaacs syndrome):与钾离子通道抗体有关； 以上疾病是抗突触自身免疫性疾病的典范 重症肌无力-概述（1） MG是重点累及NMJ处突触后膜(PSM)上的乙酰胆碱受体 (AchR)，主要由乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)介导、细胞免 疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病;患病率：50125/ 百万。 MG是抗突触自身免疫性疾病的典范 包括：Lambert-Eaton综合征、实验性自身免疫性节前交 感神经病、获得性神经性肌强直,以及神经精神疾病（包括 癫痫）、胃肠道疾病等。 AchRAb阴性者占15%,称作血清阴性MG（SNMG）,40%全身性 SNMG患者血清可查出肌肉特有的受体酪胺酸激酶（ muscle-specific receptor tyrosine kinase ，MuSK)抗 体。 重症肌无力-概述（2） MG是当今抗原、抗体最为明确，免疫学发病机制相对最为清 楚的自身免疫性疾病之一，有可能成为攻克自身免疫性疾病 的突破口。 20世纪初开始详细了解了MG的临床表现； 20世纪30年代开始误认为本病的病变定位在NMJ突触前膜； 20世纪60年代开始提出MG的本质与自身免疫有关； 20世纪60年代初把银环蛇毒素用于本病的研究，阐明其真 正的本质，病变定位在NMJ处PSM上AchRAb。 MG临床特征(1)-骨骼肌的无力和易疲劳 骨骼肌的无力和易疲劳（excessive fatigability ）： MG肌无力的特点是在反复活动出现无力和逐渐加重，而于 休息后肌力得到改善。 不要与疲劳感（fatigue）相混淆：MG患者除非有因呼吸 肌麻痹导致的缺氧外，从无疲劳感。 MG临床特征(2)-肌无力的波动性 肌无力的波动性（fluctuating nature）:肌无力每日和 每时都有波动性变化；整个病程肌无力也有极大的波动 性改变，特别是发病早期，肌无力程度严重至危及呼吸 肌造成换气障碍时称作“危象”。 肌无力的波动受多种因素的影响，最常见的是运动，故 患者多主述肌无力于活动加重、休息减轻，以及朝轻暮 重等。 MG临床特征(2)-肌无力的分布 v 肌无力的分布：眼肌首先受累占40的患者， 85%患者最终都会出现眼肌麻痹，眼肌麻痹只累 及眼外肌表现为上睑下垂和复视。眼肌麻痹可 单独出现多年不扩展至其他部位的肌肉，称为 眼肌型MG。 v 其次易受累的是面肌和口咽肌，眼肌和口咽肌 无力的症状几乎见于所有的MG患者。 v 肢体肌肉、颈肌和膈肌的肌无力也常见，但多 与眼肌和口咽肌无力合并存在;首发下肢无力13 、上肢无力3；单独影响肢体的肌无力很少 见。 v 肌无力以近端为重，不能按神经支配来解释重 症患者呼吸肌也可累及。 MG临床特征(3)-胆碱能药物可改善 v 肌无力的另一特征是胆碱能药物可改善，该特征成为MG 的定义之一。但在纯眼肌型患者难以证实。 v 除肌无力的波动性外，MG的进展不都是稳定直线性发展 的。从发病开始，一般到发展至稳定需时数周或数月。 v 若症状限局于眼肌，进展需时约2年；若限局于眼肌3年 不进展，再进展为全身性的机会很少。 MG临床特征(4)-体征 v 体征决定于受累的肌群的功能，如面肌和提上睑肌受累表 现为无表情面容和眼睑下垂。眼肌麻痹可造成孤立的眼肌 麻痹、共聚注视麻痹、单眼或双眼的全眼肌麻痹，常表现 为类核间性眼肌麻痹的症状。 v 呼吸肌无力需靠肺功能检查得以发现。 v 无肌萎缩和肌纤维震颤，但于胆碱能药物使用过量时可出 现肌纤维震颤。 v 感觉正常，腱反射保存良好。 MG临床特征(5)-血清MuSK抗体阳性MG患者 血清MuSK抗体阳性MG患者可见于AchRAb阴性病者 多种临床表现： 、与血清AChR抗体阳性MG临床表现相同； 、严重的眼和咽喉肌肉无力，对治疗反应不良； 、突出的颈、肩、和呼吸肌肉的无力，眼肌受累轻和晚，对胸 腺摘除、胆碱酯酶抑制剂效果不良，对免疫治疗效果好； 、表现为严重的肌肉萎缩的，可导致误诊。 (Evmard B,2009) MuSK抗体在MG中的意义有待研究。 MG临床特征(6)-其他自身免疫证据 v 甲状腺功能亢进：5%的MG患者可发现甲状腺功能亢进 的临床和实验室证据。 v 胸腺瘤：15MG可发现胸腺瘤，特别是40岁后的患者 。 v 血清免疫学异常：MG常可伴有其他自身免疫性疾病， 如甲状腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、干燥综合征等。 v 抗核抗体、类风湿因子也可阳性。 临床神经电生理学 在诊断及研究中的应用 临床神经电生理检查的意义 v 与功能性疾病鉴别； v 与诈病鉴别； v 药理学试验难于判断患者； v 电生理检查较客观，且可用作治疗前后比较的指标。 临床神经电生理学诊断及研究手段 vEEG vEPs(SEP.AEP.VEP.MEP.OEP) vERP vMEG vNCV(MCV.SCV).RNS. H-reflex.F-wave. vEMG.SFEMG. Macro EMG vENG .SSR .Blink. 临床神经电生理学诊断及研究手段-RNS技术 重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation,RNS）技 术是以一定的频率重复刺激任何一条含有运动神经纤维的浅 表神经干,并记录每次刺激产生的复合肌肉动作电位（CMAP) ，从而判断NMJ传递功能的一种电生理技术。 RNS技术参数 （1）刺激频率：低频常用3Hz和5Hz、高频为2050Hz,刺激 持续时间13s； （2）常用于RNS的神经：尺神经、桡神经、腋神经、副神经 、面神经等，并用皮肤表面电极为刺激和记录电极； （3）临床常以波幅或面积的改变作为RNS的判断指标；低频 刺激时,观察第4或第5个CMAP与第1个CMAP相比较波幅峰峰值 变化的百分率或面积变化的百分率;高频刺激时,观察最后一 个CMAP与第1个CMAP相比较波幅峰峰值变化的百分率； （4）低频刺激时波幅衰减大于15%、高频刺激时波幅衰减大 于30%为异常。 临床神经电生理学诊断及研究手段-RNS技术 RNS的阳性率 MG患者受累的肌肉不同分型也不同，其各型的阳性率也不 一样，特别是眼肌型、球肌型患者的阳性率低 (Witoonpanich R,2006)； 三角肌为6582%、小指屈肌为3150%、眼肌为62%； 眼肌型为17.2%、A型为85.1%、 B型以上近100%。 临床神经电生理学诊断及研究手段-技术 提高敏感性的方法（1） RNS的激活试验； 缺血法(两步神经刺激法)； 局部箭毒试验（RCT）； 运动后衰竭法等。 (AAEM Quality Assurance Committee ,2001) 临床神经电生理学诊断及研究手段-技术 提高敏感性的方法（2） 用近端神经刺激法能明显提高RNS的阳性检出率； 三叉神经等刺激法(Rubin DI,et al ,2004)； 用2 Hz RNS对21例MG患者研究，以单极针电极经皮三叉神 经刺激，并与尺神经、副神经、面神经刺激对比，结果三 叉神经刺激CMAP波幅下降最明显,其阳性率为43%，仅次于 面神经刺激的阳性率，但其刺激强度为25.3mA，较面神经 刺激强度低，病人耐受，且安全可靠； 提示经皮三叉神经刺激术对MG的RNS是一好的补充。 对MG患者鼻肌和小鱼际肌行RNS，结果显示，眼肌和球肌麻 痹的MG患者其鼻肌的RSN阳性率达100%。提示MG患者不同的 肌肉受累其RNS敏感性不同，须选择不同的刺激神经(Costa F，et al,2004)。 临床神经电生理学诊断及研究手段-技术 提高敏感性的方法（3） 增加检查肌肉的数目可提高RNS的阳性检出率：95%MG患者 检查二块肌肉时至少一块肌肉上可见典型的递减反应，而 只检查一块肌肉的阳性检只有50%； 肢体温度与RNS的阳性检出率有关： MG患者在高温时症状 可加重或表现典型，检查肌肉的温度至少应保持在34度； MG患者的膈神经、肋间神经刺激可判断其呼吸肌肉受累情 况，提示其对MG的分型、疗效监测、愈后评估有一定价值 。 临床神经电生理学诊断及研究手段-技术 RNS在MG中的评价 在电生理检查中最有诊断价值的是RNS ：方法简便、易耐 受、特异性大于90%、敏感性（低频）65%85%； RNS是唯一客观评价MG严重程度的手段，具有良好的相关 性：轻症患者低频刺激递减、高频刺激正常、出现显著性 强直性收缩易化和耗竭现象，重症患者低频刺激和高频刺 激均递减，强直性收缩易化少见，罕见耗竭现象； 对MG的分型、疗效监测、愈后评估有一定价值。 临床神经电生理学诊断及研究手段 -RNS的技术要求 应注意以下问题 v 除非病情十分严重,至少应在检查前8小时停用治疗MG 的胆碱酯酶抑制剂； v 确保受检肌肉的温度在32-36度； v 选择合适的神经和肌肉进行刺激和记录，通常近端肌 肉阳性率较远断高，但较远端肌肉难固定； v 刺激强度多为超强刺激； v 记录电极及其位置需较好地固定。 临床神经电生理学诊断及研究手段- SFEMG技术 v 单纤维肌电图(single fiber electromyography,SFEMG)技术是借助 于一根特制的只有很小记录面积(直径25)的针电极来记录单个肌 纤维电位,用于在神经末梢、单个肌纤维以及神经肌肉接头水平对运 动单位进行研究。 v 颤抖(jitter) 是指同一运动单位内两根肌纤维从最后一级神经末梢 共有的分支点到记录部位的动作电位在传导时间上的差异； v 正常情况下,颤抖值为2050s,不同年龄及不同肌肉有一定差异。 当一对动作电位中的一个电位连续发放但不能保持持续出现时称为阻 滞。 v 纤维密度(FD)：它是测量记录电极区域内属于同一运动单位的平均肌 纤维数；正常肌肉FD一般小于2.0,不同肌肉有所不同； v 神经再支配或肌营养不良时,FD增高很多;神经肌肉接头疾病,FD通常 正常或仅轻度增加。 临床神经电生理学诊断及研究手段- SFEMG技术 SFEMG异常的判断 v 平均颤抖50s； v 颤抖55s占10%以上,伴有或不伴有阻滞均为异常 ； v 出现阻滞则为异常； v FD2.1为增高。 临床神经电生理学诊断及研究手段- SFEMG技术 SFEMG对NMJ病变极为敏感,其最大的用途就是诊断MG； （1）在正常NMJ均有安全机制,保证终板电位的波幅足以产生动作电位 ；在MG患者,低波幅的终板电位使得这种安全机制下降,表现为颤抖增 宽、出现阻滞,FD多正常； （2）在诊断MG的方法中,SFEMG比AchRAb滴度测定和RNS更敏感 （ Srivastava A，2007）。 MG的颤抖存在三个特点： （1）颤抖与肌无力程度的关系：程度越重，颤抖增加的机率越高； 而在力弱程度相似时，颤抖变异大，不足用颤抖推断病情； （2）颤抖与临床分型的关系：电生理异常比临床所见范围大； （3）颤抖的动态变化与病情改善的关系：呈现正相关。 临床神经电生理学诊断及研究手段-SFEMG技术 SFEMG检测在MG诊断中的敏感性和特异性 在RNS检查结果异常的患者SFEMG均显示异常； MG患者不但无力的肌肉颤抖增加,肌力正常的肌肉颤抖也增大； 在服用胆碱酯酶抑制剂的MG患者颤抖通常也是异常的，重症患者可不 停药； 对单纯眼肌型MG患者进行SFEMG检测，其阳性率近100%； 对眼肌型MG进行SFEMG、RNS和乙酰胆碱受体抗体滴度测定，SFEMG的异 常率分别为83.3%,而RNS和乙酰胆碱受体抗体的异常率分别为27.8%、 32.2%,提示SFEMG对眼肌型MG的诊断有较高的敏感性，三种检查在眼 肌型MG的诊断和鉴别中具有互补性(Cui LY,2004)； 肢体温度增加可提高MG的阳性检出率（Sener HO，2008）。 临床上无力的肌肉如果SFEMG检测结果正常,可排除MG； 任何导致终板电位减低的疾病（ALS等）均可出现颤抖增加；因此需 排除影响MNJ传导的疾病。 临床神经电生理学诊断及研究手段-SFEMG技术 SFEMG在MG中的评价 除外MG的诊断：首次检查85%指总伸肌颤抖异常其次检查额肌异常率 提高到97%-再检查眼轮匝肌近100%异常；无异常可考虑除外MG； 与乙酰胆碱受体抗体的比较：抗体正常时SFEMG对MG的诊断或排除有特 别的价值； RNS异常的MG患者SFEMG对诊断帮助不大，只有RNS与乙酰胆碱受体抗体 均正常时SFEMG对MG的诊断价值最大； 可作为定量评价疗效的手段：SFEMG颤抖大小与病情轻重也有关系， 即病情恶化,颤抖上升;病情改善,颤抖下降;服用胆碱酯酶抑制剂、免 疫治疗或切除胸腺均可使颤抖下降。 stimSFEMG 对儿童型MG有较大的价值（Pitt M，2008）。 临床神经电生理学诊断及研究手段-SFEMG技术 临床神经电生理学诊断及研究手段-SFEMG技术 临床神经电生理学诊断及研究手段-EMG 运动单位电位的多变性： 类肌源性损害：多相波增多、时限缩短，可能系MG时 部分肌纤微的传导阻滞而使活动的运动单位中肌纤微 数量减少，使得整个运动单位的范围缩小了，并非真 正肌源性损害；有报道可达92%，可见于病程长并较 严重患者。 纤颤电位：达35%，尤见于球部受累的老年患者。 临床神经电生理学诊断及研究手段-EEG、EP技术 v 有证据表明MG患者存在CNS的损害（锥体束征、癫痫等）以及临床神 经电生理如脑电活动、视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位、体感诱发 电位、认知电位检查异常等(Fotiou F ,et al,1994)。 v 实验性MG动物有异常脑电活动。从MG患者血清中分离出AchR抗体,然 后再注入大鼠脑室系统并建立MG中枢损害模型,结果发现模型组与对 照组比较,脑干听觉传递功能明显受损，运动诱发电位中枢传导时间 延长,脑电图、波减少,、波增多及痫性波。可能由于肌型 AChR和神经型 AChR同属于AChR 门控离子通道超基因家族,两者的 亚单位氨基酸组成具较高的同源性，神经 AChR广泛分布于脊椎动物 皮层、基底节、丘脑、下丘脑、脑干、小脑和脊髓等许多部位，其机 制可能为注入脑室内的MG患者IgG(AchR抗体)作用于大鼠中枢神经系 统 AChR,使AChR结构及空间构象发生改变,ACh与之结合受碍,AChR离 子通道特性随之发生改变,抑制或者阻断神经电信号传递。 临床神经电生理学诊断及研究手段 -细胞内微电极记录 v 微小终板电位（miniature end plate potential,MEPP): 系静止时自发而非同步释放的单个最小释放单位（即囊泡 ）致局部终板去极化；MG患者MEPP下降，为正常的1/5。 v 终板电位（ end plate potential,EPP): 系PSM上的 AchRAb功能障碍所致EPP下降。 MG诊断要点 临床上是活动后加重，休息后减轻的随意肌无力； 药理学上是胆碱酯酶抑制剂治疗有效； 电生理上是低频重复电刺激波幅递减和单纤维肌电图颤 抖增宽； 免疫学上是血清AChRAb滴度增高； 免疫病理学上是NMJ处突触后膜上AChR减少。 重症肌无力的治疗现状 重症肌无力的治疗原则 v 提高SMJ处传导的安全系数：胆碱酯酶抑制剂、纠正低血 钙、盐酸胍等； v 免疫治疗：胸腺摘除、胸腺放疗和抗胸腺淋巴细胞血清等 胸腺免疫抑制治疗；肾上腺皮质激素、细胞毒药物、抗淋 巴细胞血清的超胸腺免疫抑制治疗。血浆交换、胸导管淋 巴引流、淋巴（细胞）置换、诱导基因型抗体等降低血清 AchRAb的措施； v 避免用Ach产生和/或释放的抑制剂。 重症肌无力的治疗策略-治疗手段的选择 首选：胸腺摘除。 次选：若病情严重不允许胸腺摘除，先用血浆交换配合肾上腺皮质激 素，过渡到单用肾上腺皮质激素。病情好转且稳定2个月后行胸腺摘除 ，术后维持原剂量2个月，再酌情减量，于24年内缓慢减量乃至停用 肾上腺皮质激素。 三选：不能或拒作胸腺摘除的MG患者，危重者应首选血浆交换，非危 重者选肾上腺皮质激素治疗，可适当加用硫唑嘌呤等免疫抑制剂。 四选：既拒绝或不能作胸腺摘除，又拒绝或不能耐受肾上腺皮质激素 治疗的MG患者，应考虑用环磷酰胺等其他免疫抑制剂治疗。 重症肌无力的治疗策略-可供MG选择的治疗方法 胆碱酯酶抑制剂； 免疫抑制剂：包括肾上腺皮质激素、大剂量静脉免 疫 球蛋白等； 降低血清AchRAb：血浆交换、免疫吸附柱、胸导管 淋巴引流； 胸腺摘除； 放射治疗： 胸腺、脾和全身淋巴结放射治疗。 重症肌无力的治疗-胆碱酯酶抑制剂 v 胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶使Ach的浓度增加,使MG 的症状获一过性改善。这是一组能与AchR抗体竞争受体的 药物。 v 胆碱酯酶抑制剂是针对肌肉易疲劳性病理生理机制的治疗 ，胆碱酯酶抑制药抑制乙酰胆碱的降解，使突触裂隙中的 乙酰胆碱增多，神经肌肉接头的传递功能增强，肌无力的 易疲劳性减轻，肌力恢复。 v 虽然该药只能暂时改善症状而不能抑制免疫,但对有严重 四肢无力、吞咽和呼吸困难的患者仍有重要的治疗价值, 它可暂时改善症状,维持生命,以便争取时间进一步进行免 疫治疗。 v 随时间延长该药疗效逐渐减弱。 重症肌无力的治疗-血浆交换 v 血浆交换将存在于血浆中的AchRAb、补体及免疫复合物等被去除而获 良效。 v AchRAb的半衰期为1周，成人总血容量为7L。所以，第一周内交换3次 ，每小时可交换1000ml,每次可交换2000ml左右。隔天换1次,34次 为1疗程。以后，每周1次。有效率达94%,多在开始治疗后12周改善 ,可好转数周至数月。交换后抗体下降,以后又缓慢上升,症状也逐渐 复发。 v 适用于危象的抢救,不适于常规治疗。这不仅因为它费用昂贵,而且疗 效短暂,副作用较大。若用血浆代用品太多.则有可能因IgG缺乏、免 疫功能低下而继发感染，诱发危象发生。 重症肌无力的治疗- IVIG 用量及用法：0.4g/kg/d静脉点滴，连续5天为一疗程。用经过酶 降解的多价免疫球蛋白静脉滴入，5天内总量为1-2g/kg。 疗效：IVIG治疗的效果可与血浆交换相媲美。 大部分病人于注射后第10和15天病情有明显好转。原需用鼻饲或 人工呼吸器者可停用，且AChRAb水平降低，第25天可达病前水 平。作用可持续约60天。 机制：早年报道用IVIG后，随MG临床病情好转同时伴血中AChRAb 下降。于是认为其作用机制是由于降低血中AChRAb。 IVIG取得临床效果时，并非总是伴有血清AChRAb下降。 血浆快移动C3c(C3的降解产物)测定可作为补体激活的一种敏感 指标。提示其补体激活的调节可能是IVIG治疗MG的可能机制之 一。 重症肌无力的治疗-胸腺摘除 v MG患者伴有胸腺异常,其中约15%伴有胸腺瘤，80%有胸腺 增生,直接关系到诊疗方案的选择和患者的预后。 v 胸腺增生可见于任何年龄及性别,以儿童眼肌型及青年妇 女全身型患者较多见。 v 纵隔CT扫描常于主动脉弓前方发现较高密度均匀影,超出 胸骨外缘。 v MG增生的胸腺与健康人胸腺相比,最显著的区别是淋巴滤 泡生发中心形成,结构与位于外周免疫器官的正常淋巴腺 相似,而健康人胸腺无生发中心。 重症肌无力的治疗-胸腺摘除 v 手术适应证： v 作用机制： v 手术时机： v 术前准备： v 手术途径： v 疗效：5年后90%仍有效、且疗效持久。 重症肌无力的治疗临床病例 重症肌无力的治疗临床病例 重症肌无力的治疗-肾上腺皮质激素 用肾上腺皮质激素治疗本病是世界公认有效的常规疗 法。 激素治疗的机制：纠正胸腺的免疫功能异常、抑制胸 腺生发中心的形成、改善胸腺调节的淋巴细胞免疫 功能、抑制血中AchRAb的产生、促进神经肌肉接头 处乙酰胆碱释放。 适应症：单纯眼肌型的重症肌无力患者;胆碱酯酶抑 制剂疗效不理想而准备做胸腺摘除的全身型重症肌 无力患者;病情恶化又不适于或拒绝作胸腺摘除的重 症肌无力患者。最终起作用的是甲基强的松龙。目 前有三种方法:渐减法、渐增法、中剂量隔日疗法。 重症肌无力的治疗-肾上腺皮质激素 大剂量冲击疗法较小剂量开始有较多的优势，如:见效快，短期内 可减用或停用胆碱酯酶抑制剂，症状加重于治疗开始时，便于临 床观察。 严重的副作用也不能忽视，在临床中可见库兴氏体型（33%），白 内障（26%），体重增加（18%），糖尿病和高血压（各12%），还 可见股骨头无菌性坏死、胰腺炎、肠梗阻、严重的痤疮、骨质疏 松等。 这些副作用随着激素用量的增加及维持时间延长而加重。 重症肌无力的治疗-其他治疗方法 淋巴（细胞）交换疗法（lymphopheresis) 免疫耐受(immune tolerance,IT) 疫苗(vaccination) 放射治疗（radiotherapy) 重症肌无力的治疗现状-免疫综合疗法 v 免疫综合疗法适用于单用胆碱酯酶抑制药无效的单纯眼肌型MG病人、 单一治疗无效或效差病人、或较重型MG病人。 v 在提高疗效的基础上，可减少长期应用激素所致的不良反应。 v 免疫综合疗法总有效率、胸腺摘除后8个月死亡率、危象死亡率，依 次由20%、8%、40%降到3%、4%、5%，总有效率由70%达90%。 v 具体用法：肾上腺皮质激素(ACS)大剂量冲剂治疗：甲基强的松龙由 1000mg/d开始，每3日减半量直至停用(静脉点滴1000mg/dx3， 500mg/d3，250mg/d3，120mg/d3，以后改为口服，60mg/d3 ，30mg/d3，16mg/d3，8mg/d3，4mg/d3，停用)。自甲基强 的松龙冲击开始，同时开始应用下列3种免疫抑制药物之一（许贤豪 ，2004）。 重症肌无力的治疗现状-免疫综合疗法 硫唑嘌呤(AZP)：0.5mg/kg/d3，每日查血象一次，3日查肝肾功能 一次；若均无问题，则加到1mg/kg/d3，检查项目如前；若均无问 题，3天后加量到1.5mg/d3，检查项目如前；若均无问题，则加到 2mg/d。继以每周查1次2次，以后每月查1次。直至总量10克为一疗 程。 环孢霉素A(CyA)：2mg/kg/d3，每日查血象一次，3日查肝肾功能一 次；若均无问题，3天后加量到3mg/d3，检查项目如前；若均无问 题，则加到4mg/d。继以每周查1次2次，以后每月查1次。36个月 为一疗程。 环磷酰胺(CTX)：静脉点滴，4mg/kg，每周2次2，每日查血象一次 ，3日查肝肾功能一次；若均无问题，则加到8mg/kg，每周2次2， 检查项目如前；若均无问题，改为16mg/kg/w，继以每周查1次2次 ，以后每月查1次。直至总量10克为一疗程。其疗法主要适用于合并 恶性胸腺瘤的患者。 重症肌无力的治疗现状-危象的处理 v 胆碱能危象：占4%；停用胆碱酯酶抑制剂、立即气管插管用正压人 工呼吸器、输液促进药物排泄、阿托品及重要脏器功能等。 v 反拗性危象：占1%。 v 肌无力危象：占95%；立即气管插管和正压人工呼吸、必要时气管切 开，综合治疗、病情稳定后胸腺摘除。 Lambert-Eaton综合征-概述 Lambert-Eaton（肌无力样）综合征（LEMS）是一种累及NMJ处突触前 膜上钙离子通道和/或突触前膜Ach释放部位的自身免疫性疾病，伴小 细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC)。 主要由电压控制性钙离子通道抗体介导，通过最小释放单位性乙酰胆 碱释放量减少而致肌无力。 LEMS特征： 临床上是肢体近端肌群的无力和易疲劳性，但随意几秒钟后肌力 稍有恢复，继续活动则复无力； 病理生理上是运动神经末梢和副交感神经节后纤微Ach释放障碍； 电生理上主要是低频刺激出现递减反应、高频刺激出现显著的递 增反应； 免疫学上是主要由抗体介导的自身免疫； 免疫病理学上是NMJ处突触前膜上Ach释放部位及钙离子通道的选 择性功能障碍或破坏。 LEMS的发病率比MG低30倍；60%的病人有SCLC。 LEMS临床特征 主要临床特征：肢体骨骼肌无力和自主神经功能障碍 起病时（%） 病期（%） 体征 下肢无力 62 100 95 上肢无力 2 78 82 肌痛/僵直 18 36 自主神经症状 6 80 12 颅神经支配肌肉无力 0 70 70 LEMS伴随病（1） LEMS合并肿瘤（癌性LEMS）特点：大多为中年以后患 者、LEMS总数中70%男性和25%女性伴恶性肿瘤。 1、百分率：多为恶性肿瘤；至少超过50%，伴癌率为 37%87%； 2、肿瘤出现时间： 71%病人先有肌无力4.2 10个月 后出现癌，无癌的LEMS病人随访2年以上，1/3诊断为肺癌 癌。 先出现肿瘤，后出现肌无力少；同时出现少。 3、肿瘤性质：SCLC（80%）、乳腺癌、胃癌、直肠癌 及胸腺腺瘤、肾瘤、白血病等。 LEMS伴随病（2） 伴其他自身免疫性疾病:非癌性LEMS 13%50%不伴恶性肿瘤，而伴其他自身免疫性疾病；特点： 可发生于任何年龄，甚至儿童。 v 甲状腺疾病（甲亢、甲低） v 干燥综合征 v 重症肌无力 v 恶性贫血 v 类风湿性关节炎 v SLE v 斑秃、牛皮癣 v 溃疡性结肠炎 v 少年性糖尿病 RNS在与LEMS鉴别中的价值 EMG:部分可见肌源性损害; NCV正常； SFEMG: jitter增宽、90%有阻滞，刺激频率增加可减少， 而休息后明显加重，与MG不同； RNS特点： （1）CMAP波幅低：占95%、多数小于正常的10%； （2）显著的活动后易化； （3）低频刺激出现递减反应：93%； （4）所有患者高频刺激出现显著的递增反应，增高达200%1000%； （5）显著的强直后强化但强直后衰减不明显。 伴肿瘤与不伴肿瘤的LEMS的RNS无差别； RNS异常与病情严重程度存在相关性：以CMAP波幅降低为 最佳。 AAEM认为RNS是MG和LEMS鉴别诊断的首选试验。 临床病例 临床病例 临床病例 LEMS的诊断 肌无力:男性多见、肌无力以下肢、近端为重,肌疲劳特点; 颅神经支配肌肉无明显无力 ,腱反射降低或消失 而活动后稍改善； 自主神经功能障碍: 尤其是口干等； 神经电生理改变： 自身抗体检测:器官特异性抗体和免疫球蛋白异常 P/Q-型钙通道结合抗体有助于与MG鉴别(95%阳性)； 药理学实验： 伴随疾病： LEMS的治疗 对症治疗； 抗肿瘤治疗； 免疫治疗:症状较重者应当用免疫抑制剂,尤其是非癌性 Lambert-Eaton综合征患者； 包括:血桨交换、肾上腺皮质激素、 大剂量免疫球蛋白 、化学药物。 增加NMJ处突触前膜乙酰胆碱释放的药物:3 、4-二氨基 吡啶、瓜尼丁； 随访治疗。 获得性神经性肌强直-概述 获得性神经性肌强直（Acquired neuromyotonia ，NMT) 已应用的命名包括： 神经性肌强直 假性肌强直 连续性肌纤微活动综合征 运动单位持续活动综合征 肌纤维颤搐 Isaacs氏综合征等 简史： 1895年Schultze首先报道； 1961年Isaacs详细描述了两例全身僵硬的患者，并对其临床特征、电 生理检查及药物的反应进行了完整的报道，首次使用“持续性肌纤维 活动症候群”； 1991年Newsom-Davis等提出可能是抗体（Voltage-Gated Potassium Channels ，VGKC-Abs)介导的自身免疫性疾病，同年Auger建议将此 症候群定义为“源于末梢神经的持续不自主肌肉活动症”。 获得性神经性肌强直-概述 流行病学： 年龄：新生儿至53岁均有报道 男女：相近 部分患者有家族史 病变部位： 用