临床药理学第二讲 药物的相互作用.ppt

第二讲 药物的相互作用 一、概念 二、体内药物相互作用 三、体外药物相互作用 四、严重的不良药物相互作用 五、有害药物相互作用预测及对策 六、总结及思考题 一、概念 1、联合用药 同时/相继使用两种或两种以上 的药物。 2、药物相互作用（drug interaction)： 目的：提高疗效、减少毒副作用、延缓耐药性/耐受性产生 同时/相继使用两种或两种以上的药物时,其中一个药物的作 用大小、持续时间，甚至性质受到另一药物的影响而发生明 显改变的现象。 结果 分类 3、药物相互作用对（interaction pair) 流行病学 结 果 毒性 作用 作用 毒性 疗效 疗效 临床期望的药物相互作用（有益） （clinically desirable drug interaction) 不良的药物相互作用（无关紧要 /有害）（adverse drug interaction) 体外药物相互作用：配伍禁忌、f改变（药剂学相互作用） 按机制分 药动学方面的相互作用 体内药物相互作用 药效学方面的相互作用 轻度（影响不大，不改变治疗方案） 按严重程度分 中度（确切不良后果，密切观察下使用） 重度（严重毒性反应，需改剂量/药物/方案） 按发生概率分：肯定、很可能、可能、可疑、不可能 按发生快慢分：立即、迟缓 流行病学： 发生率2.2%-70.3% 高风险人群: 患各种慢性疾病的老年人 需长期用药的病人 多脏器功能障碍者 接受多个医疗单位/多名医生治疗者 接受多药及蛋白酶抑制剂治疗的hiv患 者 3、药物相互作用对（interaction pair) 目标药（object drug):药效发生变化的药 相互作用药（interacting drug):引起变化的药 注：一种药既可是目标药，也可是相互作用药/互 为目标药和相互作用药/有时可能无法区分。 二、体内药物相互作用 药动学方面的相互作用 （吸收、分布、生物转化、排泄中相互影响，结果影 响血药浓度及药物在靶位的浓度，从而影响药效） 药效学方面的相互作用 （一种药增强/减弱另一种药的生理作用/效应，对血 药浓度无明显影响） # 作用方式 评价 实例 作用方式 1、影响药物对靶位作用 抑制递质摄取（丙米嗪抑制na摄取） 抑制灭活酶（mao抑制剂+ad） 阻断、受体 2、改变电解质平衡 （呋噻米增加洋地黄的毒性） 3、作用于同一生理系统/生化代谢系统 （乙醇+中枢抑制药、冬眠合剂、磺胺+tmp； 、受体阻断剂使拟肾上腺素药作用被阻断）。 评价 判断： 定义：相加：两药合用的效应为两药单用效应之和。 联合作用大于相加为协同，小于相加为拮抗。 独立联合作用：q=ea+b/(ea+eb-eaeb) q=1为相加，q1为协同, q1为拮抗, qea) 作用结果（相加/协同） a药 b药相互作用结果 抗胆碱药 抗胆碱药(抗帕金森病药、 抗胆碱作用增强，在湿热环境易 丁酰苯、吩噻嗪、三环类 中暑、回肠麻痹、中毒性精神病 降压药 能引起低血压药（抗心绞 体位性低血压 痛药、扩管药、吩噻嗪类） 中枢抑制药 中枢抑制药（乙醇、镇吐药 中枢抑制（困倦、木僵、呼吸抑 抗组胺药、镇静催眠药） 制、昏迷、死亡） 呋噻米 肾毒性药（氨基苷、 增加肾毒性 第一代头孢） 氨基苷 神经肌肉阻断药 神经肌肉阻滞、呼吸抑制 补钾剂 留钾利尿药、acei 高钾血症 呋噻米 强心苷、抗心律失常药 心律失常 二性霉素b 拟ad药 mao抑制药、三环类 高血压危象 作用结果（拮抗） 受影响药相互作用结果 抗凝药 维生素k 抗凝作用下降 生胃酮 螺内酯 妨碍溃疡愈合 降糖药 糖皮质h 影响降糖作用 催眠药 咖啡因 阻碍催眠 左旋多巴 抗精神失常药 抗震颤麻痹作用下降 胍乙啶、可乐定 三环类 妨碍降压 影响药物 吗啡 纳络酮 解毒 氯丙嗪 苯海索 减轻锥体外系反应 三、体外药物相互作用 1、配伍禁忌（incompatibility)： 主要发生在液体剂型 2、生物利用度（bioavailability)的变动： 主要发生在固体剂型，由于赋形剂变动， 使药物生物利用度改变； 同一品种、同一剂量的固体药物都有可能 生物利用度不同。 # 配伍禁忌（incompatibility)： 1、沉淀、结晶 酸性药与碱性药的沉淀； 溶液ph值改变，药物结晶(磺胺嘧啶在10%gs液中易结晶)； 2、失效 氨基酸液中不能加任何药物； 肝素+鱼精蛋白 葡萄糖液中不能加：氨茶碱、可溶的巴比妥类、 vitb12、红霉素、氢化可的松、 卡那霉素、新生霉素、可溶的磺 胺、华法林； 生理盐水中不能加：二性霉素b。 任氏液中不能加入：促皮质素、二性霉素b、间羟胺 na、四环素等。 四、严重的不良药物相互作用 1、高血压危象（如mao抑制剂+拟肾上腺素药、da、三环抗抑郁药、 胍乙啶合用，使na堆积导致高血压） 2、严重低血压反应（氯丙嗪+呋噻米可致低血压） 3、心律失常及心脏骤停（强心苷+强、中效利尿药，由于低k+； 强心苷+ca2+； 奎尼丁+氯丙嗪；维拉帕米+ 受体阻断药） 4、出血（如香豆素+阿司匹林/氨基苷/消胆胺） 5、呼吸麻痹（氨基苷+硫喷妥钠；环磷酰胺/利多卡因+琥珀胆碱） 6、低血糖昏迷（如甲磺丁脲+磺胺/保泰松等，产生置换；甲磺丁脲+氯霉素/保 泰松等药酶抑制；甲磺丁脲+ 受体阻断药） 7、骨髓抑制(甲氨蝶呤+磺胺/呋噻米/水杨酸,产生置换；别嘌醇+巯嘌呤） 8、听力减退（氨基苷+呋噻米、氨基苷+抗组胺药） # 影响吸收（离子、 ph、食物、吸附、胃肠运动、肠吸收功能 其它） 药动学方面 影响分布（竞争血浆蛋白结合部位、改变组织分布量） 影响代谢（酶诱导、酶抑制） 体内药物 影响排泄（肾小球滤过、肾小管分泌 、重吸收） 相互作用 影响药物对靶位作用（抑制递质摄取、抑制灭活酶、 阻断、受体） 药效学方面 改变电解质平衡 作用于同一生理系统/生化代谢系统 体外药物 配伍禁忌 相互作用 生物利用度 严重的不 高血压危象、严重低血压反应、心律失常及心脏骤停、 良药物相 出血、呼吸麻痹低血糖昏迷、骨髓抑制、听力减退 互作用 # 1、影响吸收(速率/程度) 胃肠道ph影响 结合与吸附作用 食物影响 胃肠运动 肠吸收功能 其它 一些药（新霉素、对氨水杨酸 、环磷酰胺）损伤肠粘膜，使 药物吸收减少. # ph 解离度 脂溶性 被动扩散 规律：酸性药在酸(碱)性环境中解离少(多)，脂溶性高(低)， 吸收多(少)； 碱性药在碱(酸)性环境中解离少(多)，脂溶性高(低)， 吸收多(少). 相互作用药 目标药 结果 对策 抗酸药、 酮康唑 吸收减少 换用氟康唑 h2受体阻断药、 伊曲康唑 质子泵抑制剂 水杨酸类 间隔2-3h使用 磺胺类 巴比妥类 实例: 阳离子（ca2+、 四环素类 吸收严重减少 间隔2h用 mg2+、fe3+、 喹诺酮类 auc减少50% al3+、bi3+) 阴离子 阿司匹林 吸引减少 间隔使用 (考来烯胺) 三环类 地高辛 甲状腺素 华法林 普萘洛尔 环孢霉素 活性碳 对乙酰氨基酚 吸引减少 白陶土 林可霉素 同服:血药浓度为 先服白陶土制剂 单独用1/10; 2h后服林可 先林可2h后服白: 血药浓度为单独 用1/2 相互作用药 目标药 结果 对策 食物影响: 多数情况下使药物吸引延缓,但总量不变, 例外:食物/脂质可使螺内酯/灰黄霉素的吸引增多 . 2 300 200 100 48 2.5 4 3.0 400 8 1012246 0.5 1.0 1.5 2.0 螺内酯血药浓度 灰黄霉素血药浓度 与食物同服 空腹服药 空 腹 高蛋白,无脂肪 人造奶油30g 人造奶油60g 高脂肪 h h c ng/mlc g/ml 抑制胃肠药 对乙酰氨基酚 胃排空减慢,吸收速度减慢, 普鲁苯辛,阿托品 对药效影响不大 抗酸药,镇静催眠药 青霉素,左旋多巴 胃中破坏,f降低,药效降低 地高辛缓释剂 肠蠕动变慢,血药浓度提高30% 甲氧氯普胺(灭吐灵) 对乙酰氨基酚 胃排空加快,吸收速度加快 地高辛缓释剂 肠蠕动变快,吸引减少 泻药 肠衣片,灰黄霉素 使肠蠕动加快，药物吸收量 减少 相互作用药 目标药 结果 1 15 10 5 3 20 452 普鲁苯辛对乙酰氨基酚吸引的影响 对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚+普鲁苯辛 25 h cg/ml 普鲁卡因+ad； 丙米嗪引起口干，使硝酸甘油舌下含化吸收 肠道抗生素抑制肠道细菌，使vitk合成减 少，香豆素作用增强,地高辛(被肠道细菌大量 代谢灭活) 血药浓度增高一倍。 竞争血浆蛋白结合部位p120 改变组织分布量 机制后果 酸性药与白蛋白结合; 碱性药与白蛋白/酸性糖蛋白结合 注: 血浆蛋白含量低的患者，在常用量时，游离型增 多，有可能发生不良反应（血浆蛋白含量低于 2.5g的患者用强的松的不良反应发生率比正常者 高一倍） 游离型结合型 （活性型）(暂时贮库) 机制 两药/多药合用 ，在血浆蛋白结 合处可产生置换 ，使被置换药游 离型增多. 后果: 游离型短暂 升高后惭恢复 限制性代谢 药(t1/2长) 非限制性代谢 药(t1/2短) 对多数药,药效无明显变化； 对分布容积小、t1/2长、治疗窗窄的药 有临床意义（实例）。 清除不变 游离型立即 持续升高 清除加快,血中药物总量降低 因t1/2短、治疗窗宽，无有意义的临床实例 clhfu(游离药物分数） clhq（肝血流量） 目标药 相互作用药 后果 甲苯磺丁脲 水杨酸盐、保泰松、 低血糖 磺胺、呋噻米 华法林 水杨酸盐、氯贝丁酯 出血 水合氯醛 甲氨蝶呤 水杨酸盐、磺胺、呋噻米 粒细胞缺乏症 奎宁 乙胺嘧啶 金鸡钠反应，粒细胞减少 水合氯醛 呋噻米 出汗、潮红、血压升高 卡马西平 维拉帕米 两药毒性增强 苯妥英钠 硫喷妥钠 磺胺 麻醉延长 胆红素 磺胺 新生儿黄疸 改变组织分布量： 组织结合位点上的竞争置换：奎尼丁将地高辛从骨骼肌上置 换，使地高辛中毒。 改变组织血流量： na减少肝血流，减少利多卡因的代谢，使其血药浓度增高， ipa增加肝血流，增加利多卡因的代谢，使其血药浓度减低 酶诱导（enzyme induction): 酶抑制（enzyme inhibition): 肠道cyp与p-糖蛋白 肝药酶(cyp) 肝药酶(细胞色素p450酶系统,cytochrome p450,cyp) 有14个家族, 若干亚族,如cyp1a1, cyp3a4等 一个肝细胞可含多种cyp酶,一种酶可催化多种药物 代谢,一种药物大多只通过一种酶/以一种酶为主代谢 . cyp1、2、3为重要的药物代谢酶，绝大多数药物 通 过其中的cyp1a2、2b6、2c9、2c19、2d6、 2e1、3a4催化代谢（见表7-3）。 cyp3a4含量最多（占肝cyp的25%，肠中含量 多） 底物特异性最广泛（50%药物经其代谢） cyp的活性受遗传、年龄、性别、饮食、烟酒、病 理状态、药物的影响。 酶诱导（enzyme induction): 某些药使肝药酶（除cyp2d6外）合成增多 a 机制：dna转录和酶蛋白合成增加，常需数日/数周（取 决于诱导剂的量、消除半衰期和酶的合成降解周 期） b 结果：药酶底物浓度降低，产物增多，药效降低/增强 （产物有活性）。多数无临床意义，对治疗窗窄 的药物可严重影响药效/不良反应（实例）。 c 常见广谱药酶诱导剂：苯巴比妥，水合氯醛，苯妥英， 扑米酮，卡马西平，保泰松，利福平，乙醇 目标药 相互作用药 后果 对策 卡马西平 拉莫三嗪 产物增多，毒性增大 乙酰氨基酚 嗜酒 肝毒性增加 异烟肼 马西卡平 产物增多，毒性增大 氨苯砜 利福平 产物致高铁血红蛋白血症 异烟肼 利福平 肝毒性增加 口服避孕药 利福平 避孕失败 环孢霉素 苯妥英 排斥反应 糖皮质h 利福平 治疗失败 双香豆素 苯巴比妥 抗凝作用减小 在加入/停用 酶诱导剂时 调整目标药 用量。 换药/密 切观察 下使用 酶抑制（enzyme inhibition):多见， 肝药酶活性减低/合成减少 a 机制：酶被占据，活性降低/转录、酶蛋白合成减少 发生快（取决于抑制剂浓度） b 类型：可逆性（竞争性（最常见）、非竞争性、反竞争性） 准不可逆性、不可逆性。 c 广谱药酶抑制剂：西咪替丁，双硫仑，丙咪嗪，胺碘酮，红霉 素，甲硝唑，咪康唑，奎尼丁 d 结果：目标药代谢减少，作用增强作用时间延长，能否引起药 效增强/毒性增加还取决于： 目标药的毒性及治疗窗大小（实例） 是否存在其他代谢途径（实例） 目标药代谢产物活性（实例） cyp的遗传多态性及病人的表型(例) 注：除肝药酶外的其它灭活酶被抑制，将加强相应药的作用 （如mao抑制剂+酪胺;普鲁卡因+琥珀胆碱) 相互作用药 目标药 后果 酮康唑 胺碘酮、奎尼丁 心律失常 特非拉定、阿司咪唑 红霉素、氯喹 米帕明、氯丙嗪、锂盐 特罗地林、西沙必利 酮康唑 舍曲林 不会引起严 重的心血管 不良反应 相互作用药 目标药 代谢酶 后果 对策 酮康唑 唑吡旦 cyp3a4、 auc增加67% 2c9、1a2、 2d6、2c19 酮康唑 三唑仑 cyp3a4 auc增加12倍 调整剂量 西米替丁 70多种药 抑制多种酶 调整用量 用雷尼替丁 可待因 吗啡 cyp2d6 萘法唑酮 中间产物 终产物 帕罗西汀 葡萄糖醛酸代谢物 cyp2d6cyp3a4 引起焦虑 cyp2d6抑制剂 cyp2d6抑制剂 cyp2d6抑制剂 cyp(如2c9、2c19、2d6）存在遗传多态性：快/慢代 谢型，酶抑制剂对慢代谢型影响小。 地昔帕明由cyp2d6慢代谢型病人服用，酶抑制剂对 病人的血药浓度升高不大，只是治疗量略低于标准 剂量。 可逆性：酶与抑制剂结合可逆快速 竞争性：抑制剂与酶的活性中心结合，阻碍底物的进入（抑 制程度取决于抑制剂与底物的相对浓度及与酶的亲 和力），最多见。 非竞争性：抑制剂、底物同时与酶的不同位点结合，形成无效复合物。 反竞争性：抑制剂与酶-底物复合物结合，使后者失活，不能生 成代谢产物，不能释放游离酶。 准不可逆性、不可逆性：体外条件下可逆程度不同，酶与抑制剂 结合牢固持久，酶失活。 抑制剂 酶 底物 酶底物 抑制剂 底物酶 抑制剂 肠道cyp与p-糖蛋白 肠道cyp（3a4）：含量为肝cyp的20%-50%，引起首关 消 除，cyp3a4抑制剂可提高其底物的f。 p-糖蛋白：药物外排蛋白，肿瘤细胞中过量表达，也可分布 于胃肠上皮、肝、肾、血脑屏障的内皮细胞。 二者在肠道对药物吸引有协同作用，底物和抑制物有重叠 （地尔硫卓、红霉素、等） 实例 目标药 相互作用药 后果 沙奎那维 西柚汁（肠cyp3a4抑制剂） auc增加50-200% r阻断剂 钙拮抗剂 苯二氮卓 hmgcoa还 原酶抑制剂 环孢霉素 西柚汁（抑制肠p-糖蛋白） f大大增高 沙奎那维 酮康唑（p-糖蛋白抑制剂） 脑脊液中浓度增高 利托那维 肾小球滤过 肾小管分泌 泌酸性载体、泌碱性载体 肾小管重吸收 主动：泌酸性载体、泌碱性载体 被动：脂溶扩散 a 尿液ph值的影响:酸性药在酸性尿中/碱性药在碱性尿中从 肾小管再吸收增加,尿中排泄少,相反,酸性尿/碱性尿分别促 进碱性药/酸性药的排泄. b 干扰药