晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展（ 2011327）课件

晚期非小细胞肺癌的一线治疗 山东大学齐鲁医院 王秀问 2011年3月27日 非小细胞肺癌规范化多学科综合治疗的多中心协作研究 内容 o概况 o晚期NSCLC一线化疗 vs 靶向治疗 o晚期NSCLC一线化疗方案的选择 o总结 病理评价分子诊断研究 oEGFR突变，尤其是外显子19缺失，与TKI治疗 疗效之间相关。所以，EGFR突变可用于选择 有效患者。 oK-ras在约15%-30%的肺腺癌患者突变，并且 与烟草暴露有关。尽管其突变与结直肠癌患 者抗EGFR单抗治疗有关，但与TKI治疗尚无明 确关系。 oALK(间变性淋巴瘤激酶）突变约占5%的NSCLC 患者，常见于腺癌和女性，曾吸烟或不吸烟 患者。克唑替尼（crizotinib)缓解率达60% 。 病理评价细支气管肺胞癌（BAC） o细支气管肺胞癌（BAC）由于其发病率升高，而且表皮生长 因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对该类型肺癌有 较好的疗效，近年来受到重视。 o病理组织学将具有支气管肺泡癌特征的肺癌分为粘液型、非 粘液型和混合型支气管肺泡癌三类。非粘液型BAC表达TTF-1 、CK7，而不表达CK20。粘液型则有一种变异的免疫表型， 表达CK20、CK7，而不表达TTF-1。 o严格意义上，支气管肺泡癌仅沿着原有的肺泡结构蔓延，既 不侵犯肺实质和胸膜，又不侵入淋巴引流系统。此类单纯的 支气管肺泡癌只占全部NSCLC的2%-5%，但大约20% NSCLC 的 肿瘤组织中包含支气管肺泡癌成分。 病理评价神经内分泌分化 o嗜铬素和突触素来诊断肺神经内分泌肿瘤。 o所有典型和非典型类癌均可被嗜铬素和突触素染色，而小细胞 肺癌25%的病例染色呈阴性。 o大细胞神经内分泌肿瘤实际上是两类肿瘤的总称，包括大细胞 神经内分泌癌（LCNEC）和伴有神经内分泌表现的非小细胞肺癌 （Non-small cell lung carcinoma with neuroendocrine features，NSCLC-NE）两类。LCNEC还同时伴有光学显微镜下的 神经内分泌表现，而NSCLC-NE在光镜下不易与非小细胞肺癌区 别。 o培美曲塞对大细胞癌有效，而对小细胞癌则效果不好（JMHO： Pem-Cb vs E-Cb ）。 oECOG的研究表明，不论对哪种细胞类型的肿瘤，NSE表达与有效 率有关，而CEA表达与生存期有关。 NSCLC一线个体化治疗策略 PS, 性别, 分期, 种族, 组织学 生物标记物 细胞毒药物: ERCC1; RRM1; BRCA1 靶向药物: 1)EGFR mutation; Fish; EGFR copies; Kras 2) Indications for Avastin 单核苷多态性 细胞通路的方法 基因组或蛋白组 预后性 预测性 药效学相关 晚期NSCLC一线化疗 vs 靶向治疗 化疗在晚期NSCLC一线治疗地位的确立 汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示 ：化疗有显著生存获益， HR=0.77， p 0.0001 ；MST 增加1.5个月；1年生存率提高9% NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25 TORCH研究 Oral presentation International multicenter randomized phase III study of first-line erlotinib (E) followed by second-line cisplatin plus gemcitabine (CG) versus first-line CG followed by second-line E in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) C. Gridelli, et al. Phase III trial 2010 ASCO, # 7508 10 TORCH研究：一线健择 /顺铂治疗组的OS优于一线厄洛替尼组 中期评评估时时两组组的OS 随访访12.9月(至2010年5月) 两组组的OS 11 ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508 TORCH研究结论 对未经选择的晚期NSCLC患者，一线厄洛替尼 二线健择/顺铂方案的疗效差于一线健择/顺 铂二线厄洛替尼方案 12 ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508 IPASS：研究设计 Yang CH, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA2. 吉非替尼 250 mg/d 卡铂(AUC5或6) 紫杉醇200mg/m2 每3周方案* 入组患者 既往未接受化疗 年龄18岁 腺癌 不吸烟或少吸烟* 生存预期12周 PS 0-2 可测量的IIIB/IV期 病灶 终点 主要终点：PFS (非劣效性) 次要终点 - 缓解率 - 总生存 - 生活质量 - 疾病相关症状 - 安全性和耐受性 探索性终点 - 生物标记物 EGFR突变 EGFR基因拷贝数 EGFR蛋白表达 *不吸烟指80 vs 80 分期III vs IV R PD或毒性 PD或毒性 研究结果 PFS(ITT) OS(ITT) 42 ASCO 2010 E. A. Quoix, et al., Abstract # 2 IFCT-0501研究带来的启示 IFCT-0501研究中，70%的老年患者PS 0-1。 因此，对于对于PSPS较好的老年晚期较好的老年晚期NSCLC NSCLC患者，可患者，可 考虑选择以卡铂为基础的三代化疗药物。考虑选择以卡铂为基础的三代化疗药物。 该研究为体能状况好的老年NSCLC患者提供了 联合化疗的循证医学证据。 43 依据ERCC1表达设计的药物对照研究（第一个III期试验) 444例 IV期 NSCLC 均有组 织标本 ERCC1， M RNA 表达 1：2随机入组 对照组 多西他赛 顺铂 ERCC1检测 ERCC1低 表达 多西他赛 顺铂 ERCC1高 表达 多西他赛/ 吉西他滨 有效率 结论：ERCC 1的检测可预测多 西他赛/顺铂的疗效 Cobo M. JCO,2007,25(19):2747Spain P=0.02 MADeIT研究 o研究设计： IIIB or IV期 NSCLC初治 患者 通过实时过实时 、定 量RT-PCR对对 ERCC1 mRNA表达进进 行分析 铂类铂类 耐药药 分析RRM1表达 铂类为铂类为 基础础治疗疗 分析RRM1表达 多西他赛赛60mg/m2 + 诺诺 维维本 45mg/m2 D 1, 14 every 28 days 健择择1250mg/m2 多西 他赛赛 40mg/m2 D 1, 8 every 21 days 卡铂铂 AUC5 + 多西他赛赛 75mg/m2 D 1 every 21 days 卡铂铂AUC5 + 健择择 1250mg/m2 D 1, 8 every 21 days ERCC1 高表达 ERCC1 低表达 RRM1 高表达 RRM1 低表达 RRM1 高表达 RRM1 低表达 首要终终点: ORR 次要终终点: OS, PFS Simon G, et al., J Clin Oncol, 2007; 25(19): 2741-46 MADeIT研究 o研究结果：n=55 Disease Response: N (%) CR PR SD PD 0 (0%) 23 (44%) 23 (44%) 6 (12%) Overall Survival (95% CI) Median (months) 12 month 24 month 13.3 (11.5 - ) 59% (42 72%) 37% (21 54%) Progression-Free Survival (95% CI) Median (months) 12 month 24 month 6.6 (4.7 to 8.8) 14% (5 27%) 7% (1 19%) Simon G, et al., J Clin Oncol, 2007; 25(19): 2741-46 MADeIT研究 o研究结果： Simon G, et al., J Clin Oncol, 2007; 25(19): 2741-46 Gem/cisPac/cisDoc/cisPac/carbo 总缓解率 (%) 22211717 中位生存期 (月) 8.17.87.48.1 1年生存率 (%) 36313134 2年生存率 (%) 13101111 疾病进展时间 TTP (月) 4.2*3.43.73.1 13.3月 6.6月 MADeIT研究 o研究结论：基于RRM1和ERCC1的表达，对NSCLC 进行治疗决策是可行的，而且有望改善患者的 预后。 目前ASCO指南对分子标志物的推荐 o2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC临床实践指南推荐 nD1：对晚期NSCLC患者，尚无充分证据显示应常规使用 分子标志物来选择治疗方案(包括RRM1在内的分子标记 物) nD2：基于获得更准确的组织学分类 或研究的目的，指南更新委员会支 持获得比常规细胞学检查标本更多 量的合理的组织学标本量 NSCLC一线化疗方案的选择相关因素 PS 评分 重要的参考 病理组织学类型是目前NSCLC化疗方案选择 的主要依据 年龄不是主要影响因素、慎重 主要脏器功能需要仔细分析 尚无充分证据显示应常规使用分子标志物 来选择化疗方案 总结 o目前化疗仍然是未加选择NSCLC一线治疗的主要 手段 o一线化疗联合靶向治疗可明显提高生存 oEGFR突变阳性患者可一线选择TKI o应重视老年患者的治疗 o病理组织学类型是目前NSCLC化疗方案选择的主 要依据 o尚无充分证据显示应常规使用分子标志物来选 择化疗方案 2009ASCO IV期NSCLC指南更新：一线治疗 oIV期患者最有效的一线治疗方案是什么？ F2009推荐A2 对于PS0-1的患者应选择两药联合化疗 含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗（ 健择/顺铂和力比泰/顺铂均是推荐的一线标准方案） 对不适合铂类的患者，可考虑非铂类两药联合化疗 指南更新：一线治疗 (2) oIV期PS2 患者的最佳治疗方案是什么？ F2009推荐A3 n现有数据支持PS 2的患者应接受单药化疗 n尚无充分数据推荐PS 2的患者应/不应接受两药联合化疗 oIV期老年患者的最佳治疗方案是什么？ F2009推荐A4 n没有证据支持仅根据年龄来选择某特定一线单药或联合 化疗 指南更新：一线治疗 (3) oIV期患者的一线治疗，顺铂比卡铂更有效吗？ F2009推荐A5 n选择顺铂或卡铂都是可以接受的 n顺铂与卡铂可分别联合第三代化疗药物 (多西他赛、吉西 他滨、伊立替康、紫杉醇、培美曲塞和长春瑞滨) n相比卡铂，顺铂联合第三代化疗药物的缓解率更高，能 延长生存期 n卡铂引起腹泻、肾毒性和神经毒性的风险低于顺铂，但 更容易发生血小板减少 注：力比泰 在中国批准的适应应症为恶为恶性胸膜间间皮瘤 o一线治疗的最佳持续时间是多久？ F2009推荐A6 n4周期细胞毒药物化疗后出现疾病进展或未缓解时，应停 药 n不应给予患者超过6周期的细胞毒药物双药化疗方案 n一线治疗后稳定或缓解的患者，不推荐继续化疗直至进 展或在疾病进展前给予不同的化疗* *注:本指南完稿之后, FDA于2009年7月批准了培美曲塞维维持治疗疗晚期 NSCLC, 全文也与2009年9月发发表于Lancet。该该数据为为新发发表尚未 被列入本指南 2009ASCO IV期NSCLC指南更新：一线治疗 注：力比泰 在中国批准的适应应症为恶为恶性胸膜间间皮瘤 指南更新：一线治疗 (5) o靶向药物对IV期患者的总生存期、无进展生存期 、毒性和生活质量/症状改善的获益如何？ F2009推荐A7 n没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未 经选择的患者 n对于EGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选 择 n如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗 指南更新：分子学分析 o肿瘤组织的分子学分析与药物处方间相关性如何 ？ F2009推荐D1 n尚无充分证据显示应常规检测分子生物标记物来选择化 疗 F2009推荐D2 n基于更准确的组织学分类或研究的目的，指南更新委员 会支持从肿瘤组织中而非细胞学途径中获取标本 未来研究的方向 (1) o研究需要考虑入组的患