近10年新发现的抗肿瘤天然产物课件

讲解：Name 近10年新发现的抗肿瘤天然产物 Content 01微管蛋白抑制剂-combretastatin A4及其衍生物 02新生血管生成抑制剂-金雀异黄素及其衍生物 03酶抑制剂-藤黄酸及其衍生物 04 其他作用机制及代表天然物质 Content 01 微管蛋白抑制剂-combretastatin A4及其衍生物 02 新生血管生成抑制剂-金雀异黄素及其衍 生物 03 酶抑制剂-藤黄酸及其衍生物 04 其他作用机制及代表天然物质 微管蛋白抑制剂 tubulin inhibitor m微管是细胞骨架的主要组成部分, 在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过 程中起着重要作用。 m该类抑制剂的作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而 干扰细胞的有丝分裂过程, 从而发挥抗肿瘤作用。 -微管蛋白和 -微管蛋 白异二聚体组成, 具有中 空管状结构的特点 Combretastatin A-4 、 combretastatin A-4 phosphate 与 combretastatin A-4 类似物 mCombretastatin A-4 最初从风车子属南非柳树 Combretum caffrum 中分离得到 Combretum caffrum is the Eastern Cape South African Bushwillow tree Use by humans： Several species are used in African or Indian herbal medicine. The class of chemical compounds known as combretastains were first isolated from South African Bushwillow (Combretum caffrum), from which they get their name. One synthetic derivative,fosbrtabulin disodium (combretastatin A4 phosphate), underwent preliminary study for the treatment of anaplastic thyroid cancer, but it was not effective enough to progress to more advanced trials. -From wikipedia 有效成分： m保持顺式构型对 CA4 的生物学活性有着重要意义 mCA4 能与微管蛋白结合并抑制微管蛋白的聚合 mCA4 水溶性较差, 难以经血管给药, 故将其制成了磷酸酯 的二钠盐形式 combretastatin A-4 phosphate combretastatin A-4 类似物 mMonk 等设计合成了一系列含氮基团的 CA4 衍生物 CA4 的 B 环 2位引入硝基的也表现出良好的抑制微管蛋白聚合的作用, 但在体外 细胞毒实验与体内血流量抑制实验中表现较差 combretastatin A-4 类似物 m1, 5-二取代-1, 2, 3-三氮唑类化合物 m1, 2, 3-三氮唑杂环充当了 CA4 中双键的作用, 并且通过环的刚性结构, 使得 1 位和 5 位 的取代基处于环的同侧, 很好地模拟了 CA4 的顺式构型, 从而保持了良好的活性 m药理实验结果表明, 对不同的肿瘤细胞均表现出了良好的体外细胞毒活性 具有该机制的其他天然产物 m埃坡霉素、鬼臼毒素、五加前胡素、美登木素、长春新碱及其衍生物等 长春新碱 埃坡霉素 Content 01 微管蛋白抑制剂-combretastatin A4及其衍生物 02 新生血管生成抑制剂-金雀异黄素及其衍生物 03 酶抑制剂-藤黄酸及其衍生物 04 其他作用机制及代表天然物质 新生血管生成抑制剂 tumor angiogenesis inhibitor m原发肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成,肿瘤既可以通过血管从宿主获取 营养和氧气,又可通过血管向宿主输送转移细胞,并在机体的其他部位继续生长和 诱导血管形成。 金雀异黄素 genistein m金雀异黄素是来源于豆类植物和齿状植物的异黄酮类化合物,是大豆异黄酮的主要活 性成分,为一种天然的植物雌激素。 m近年流行病学调查发现,西方发达国家居民的乳腺癌、前列腺癌、结肠癌的发病率显 著高于发展中国家,尤其是东南亚地区的居民。通过比较研究显示,摄人豆制品及异黄 酮的水平与这些癌的发生率呈负相关。 有效成分及作用机制 m 肿瘤实体内微血管的数量与肿瘤转移的潜能成正相关关系。金 雀异黄素可显著抑制肿瘤血管的形成。机制主要是调控血管生长因 子的表达和阻断血管生长因子的信号转导。 金雀异黄素衍生物GS14 m在母体染料木素7位处进行结构改造,将酷轻基取代成4-二乙氨基丁氧基 含三氟甲基染料木素衍生物 m 由于三氟甲基的亲脂性很强，将亲脂性取代基引入到黄酮类化合物的 B 环，增强了 化合物渗透组织和膜的能力，进而使靶向药物的浓度提高，显著地增强了黄酮类化合物 的生物活性 Content 01 微管蛋白抑制剂-combretastatin A4及其衍生物 02 新生血管生成抑制剂-金雀异黄素及其衍 生物 03 酶抑制剂-藤黄酸及其衍生物 04 其他作用机制及代表天然物质 酶抑制剂 m机体及肿瘤细胞内的各种酶系统在细胞增殖失控过程中起着重要作用,通过选择性地作用于 机体及肿瘤细胞内的各种酶是许多抗肿瘤药的作用靶点。 m端粒酶是一种RNA依赖性核酸蛋白复合体,它的激活是细胞阻止端粒重复序列的缩短并获 得永生化的必要途径。抑制端粒酶活性,将可能阻止肿瘤细胞的恶性增殖。 藤黄酸 m藤黄酸是由藤黄科植物藤黄树分泌的树脂中提取出来的一种天然化合物，具有较高的抗 肿瘤活性和良好的细胞选择性。 藤黄酸及其衍生物 m目前有关藤黄酸衍生物的报道中, 对其结构修饰主要集中在 C-6 酚羟基、C -8 羰基、C-9, C-10 位双键、C-30 羧基、C-32, C-33 双键和 C-37, C-38 双键上 m藤黄酸B环的异戊烯基侧链 m在侧链位置引入不同取代基来考察其对藤黄酸抗肿瘤活性的影响. 具体思路是以藤黄酸 为先导物, 在藤黄酸32 位碳原子(C-32)上进行结构修饰, 经过 C-32 选择性环氧化、高碘 酸断键得醛、甲基化、Jones 氧化、不同条件的酯化、酰胺化等反应步骤 m 藤黄酸 C-32 位羧基成乙酯和异丙酯后, 也表现出明显强于藤黄酸的抗肿瘤活性; 与 芳胺成酰胺后, 对人结肠癌细胞(HCT-116)的增殖抑制活性也明显加强, 说明C-32位引入 亲酯性基团能提高GA的生物活性. Content 01 微管蛋白抑制剂-combretastatin A4及其衍生物 02 新生血管生成抑制剂-金雀异黄素及其衍 生物 03 酶抑制剂-藤黄酸及其衍生物 04 其