药品注册检验抽样原则与样品试制检验原始记录核查内容与要求刘伟华课件

药品注册检验抽样原则 与样品试制、检验原始 记录核查内容与要求 湖北省药品检验所 刘伟华 从注册抽样、检验看注册品种 试制、自检与抽样工作的重要 性 n从注册检验样品的试制、检验原始记录 的核查和抽样这部分工作的分析，其性 质基本一致。中心目的应在药品注册检 验之上，实际意义则在工艺研究的可行 性的和质量可控性的验证上。是新药注 册的工作的重要一部分 从注册抽样、检验看注册品 种试制、自检与抽样工作的 重要性 n注册检验中的不合格现象： n现场抽样中的不规范现象： n问题：在现场考核的那些部分中我 们可起到作用，如何体现工作的一 致性和特殊性、原则性和灵活性的 统一？ 关于样品的试制 n项目要求：对品种研制、生产的现场和 原始记录进行审查，注意研制、生产情 况及条件与有关规定是否相符合。包括 临床试验用药物制备条件和申请生产用 样品生产条件是否符合药品生产质量 管理规范要求。核实药品注册申报资 料的真实性，做出是否与申报资料相符 评价的结论。 关于样品的试制 现场核查必备的生产条件： n内容包括工艺研究实验室的情况； n中药原料的前处理情况； n样品试制车间的要求（符合GMP的 条件下生产）； n与工艺研究相匹配生产设备； n样品生产的规模中试。 关于样品的试制 n中试研究的目的 ：达到中试研究样品生 产规模，才能对实验室工艺合理性的验 证与完善，也是保证工艺达到生产稳定 性、可操作性的必经环节，而且直接关 系到药品的安全、有效和质量可控。 关于样品的试制 n中药制剂中试生产规模：投料量为制剂 处方量（按1000个制剂单位计）的10 倍以上；装量大于或等于100ml的液体 制剂应适当扩大中试规模；以有效成分 和有效部位为原料或以全生药粉入药的 制剂可适当降低中试研究的投料量。 关于样品的试制 n化学药品中试生产规模：中试量药物制 剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规 模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至 少应为10000粒。大体积包装的制剂如 静脉输液等，每批放大规模至少应为各 项试验所需总量的10倍。原料药为制成 一万个制剂单位的原料、贵重原料药达 到公斤级、单元反应器体积不小于20立 升。其他剂型参照大容量注射剂的要求 。 关于样品的试制 试制样品的生产记录等有关资料审核 n批次的正确性； n投料量与实际产量，是否达到物料平衡； n工艺流程，比较与制剂研究的一致性； n试验研制记录、试验时间、试验人员和申报 资料的一致性； n记录中的生产设备与现场的一致性； n记录中样品生产量与实际生产量的一致性。 关于样品的试制 在核查中对生产批次的规范性认识 n定义： 在规定限度内具有同一性质和质 量，并在同一连续生产周期中生产出来 的一定数量的药品为一批。每批药品均 应编制生产批号。 关于样品的试制 中药制剂批的划分原则 n固体制剂在成型或分装前使用同一台混 合设备一次混合量所生产的均质产品为 一批。如采用分次混合，经验证，在规 定限度内所生产一定数量的均质产品为 一批。 n液体制剂、膏滋、浸膏、流浸膏等以灌 装（封）前经同一台混合设备最后一次 混合的药液所生产的均质产品为一批。 关于样品的试制 原料药批的划分原则 n连续生产的原料药，在一定时间间隔内 生产的在规定限度内的均质产品为一批 。 n间歇生产的原料药，可由一定数量的产 品经最后混合所得的在规定限度内的均 质产品为一批。混合前的产品必须按同 一工艺生产并符合质量标准，且有可追 踪的记录。 关于样品的试制 非无菌药品批的划分原则 固体、半固体制剂在成型或分装前使用 同一台混合设备一次混合量所生产的均 质产品为一批。 液体制剂以灌装（封）前经最后混合的 药液所生产的均质产品为一批。 关于样品的试制 无菌药品批的划分原则 n大、小容量注射剂以同一配液罐一次所 配制的药液所生产的均质产品为一批。 n粉针剂以同一批原料药在同一批连续生 产周期内生产的均质产品为一批。 n冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻 干设备在同一生产周期内生产的均质产 品为一批。 关于注册样品的抽样 抽样原则： n抽取有代表性的样品 n规范操作，抽样过程不影响所抽样 品的质量。 关于注册样品的抽样 抽样步骤： n1、检查样品的贮藏环境是否符合要求。指申 请人存放申请注册药品的场所。 n2、确定抽样批号，检查该批样品的内、外包 装是否完整，标签名称、规格、批号、有效期 、试制单位是否与申报资料相应内容一致； n3、核实该批药品的总量，按随机抽样原则和 方法抽取完整包装的样品（原料药用适宜的工 具抽取），分为3份（或2份），用“药品注册 检验样品封签”将所抽样品签封。 关于注册样品的抽样 n抽样步骤： n4、“药品注册检验样品封签”由抽样人员 和被抽样机构有关人员签字，并加盖药 品监督管理部门受理审查专用章和被抽 样机构公章。 n5、抽样人员应当在现场按要求填写药 品抽样记录及凭证。被抽样机构应当 仔细核对后，由负责人签名并加盖公章 。 关于注册样品的抽样 抽样批数按以下原则执行： n新药临床试验的审批为1至3批，生产的 审批为连续3批；已有国家标准药品的审 批为连续3批；进口药品注册的审批为3 批。抽取样品的数量一般应为样品全检 用量的3倍量，贵重药品为2倍量。 关于注册样品的抽样 交接手续： n受理药品注册申请的药品监督管理部门 对抽取的样品应当进行确认，开具药 品注册检验通知书，将封签的样品、 药品抽样记录及凭证、与药品注册 检验相关的申报资料，在5日内送达指定 的药品检验所。 关于注册样品的抽样 核查注意事项： n关注药品均质性 n准备必要工具 n随机抽样 n注意抽样过程的规范性 n已抽样品的中间状态的质量保证 关于注册样品的抽样 关注药品均质性 n抽样过程中的均质性检查，是指检查同 一批药品的不同部分的外观性状是否均 匀一致。出现非均质性样品，要根据核 查情况区分是正常非均质性药品，还是 异常非均质性药品。 n具体操作：用适当方法拆开抽样单元的 包装，观察内容物的情况，如无异常情 况，进行下一步骤；如发现异常情况， 应当作针对研制情况进行核查。 关于注册样品的抽样 准备必要抽样条件： n如开箱、除尘工具及开箱后重新包封用 的工具、材料和标记。 准备必要的取样工具和盛样器具。凡直 接接触药品的取样工具和盛样器具应当 洁净、干燥，必要时作灭菌处理。拟抽 取原料药时，应当根据药品的具体情况 准备适当净化级别的取样室，同时，抽 样人员的衣着、口罩及手套等应当作净 化或者灭菌处理。 关于注册样品的抽样 n 随机抽样 适用于外观检查不能判别药品质量 的一批药品的抽样单元的确定。采用本 法抽样可获得抽样批药品的平均质量信 息。分为简单随机抽样、系统随机抽样 、分段随机抽样。 关于注册样品的抽样 n注意抽样过程的规范性：保证所抽样品 不因抽样而导致质量变化。如原料药取 样应当迅速，样品和被拆包的抽样单元 应当尽快密封，以防止吸潮、风化或者 氧化变质。腐蚀性药品应当避免接触金 属制品。遇光易变质的药品应当避光取 样，样品用有色玻瓶装，必要时加套黑 纸。无菌原料药应当按无菌操作法取样 等。 关于注册样品的抽样 已抽样品的中间状态的质量保证 n已抽样品应当及时送达承检的药品检验 机构，贮运过程中应当采取必要措施保 证其质量不变，并防止盛样器具破损。 检验原始记录的核查 n核查原则：核对检验结果是否真实有效 地反应样品的各项质量指标。现场核查 及抽样工作有一个重要的目的，用药品 检验所的测定结果，来反映研制单位生 产样品质量状况，并核对质量控制方法 的重现性，故所抽样品批次必须经申请 人检验合格，检验原始记录的核查尤其 重要。 检验原始记录的核查 核查内容： n强调仪器及型号、实验记录及图谱。核查相 应有仪器有无，仪器登记相关性，图谱与仪 器的相关性，实验记录的原始性。当然包括 检验内容的规范性。具体步骤可依据企业填 报的药品研制情况申报表，逐项核查研 究设备型号、研究设备使用记录，并对相关 试验人员、试验时间、试验条件进行核实， 结果应与企业填报的药品研制情况申报表 一致。注意区分研制单位与生产单位的实 验条件的不同。 检验原始记录的核查 核查内容： n检验原始记录的核查意义：是检验报告 书的技术支持，决定了自检数据的真实 性。所有数据要与药检所的复核数进行 比较，是产生方法的重现性的重要来源 ，故检验方法的规范与否，检验数据的 代表性强弱，检验条件的完善程度均值 得关注，那么影响上述内容的事项均应 进行核查。 检验原始记录的核查 核查内容： n关于检验中使用对照品、对照药材的核 查问题，复核实验中，经常发现在薄层 鉴别和含量测定等，涉及对照品、对照 药材使用的项目中，出现问题。影响方 法的重现性，造成无法正确评价检验项 目的可行性。 关于现场核查及抽样工作的 几点思考 明确现场核查的意义，提高工作的目的性 n强调所核查内容的原始性