药物化学第二章中枢神经系统药物课件

第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System drugs 1358 天津中医药大学中药学院 神经系统 中枢神经系统 外周神经系统 脑 脊髓 血脑脑屏障（blood-brain barrier, BBB）：为为保护护 中枢神经经系统统，使其具有更加稳稳定的化学环环境， 脑组织脑组织 具有特殊的构造，具有选择选择 性的摄摄取外 来物质质的能力，被称作血脑脑屏障。通常脂溶性高 的药药物易通过过血脑脑屏障，而离子化的药药物不能通 过过。 中枢神经经系统统（Central nervous system, CNS） ：是神经经系统统中神经细经细 胞集中的结结构，在脊椎 动动物包括脑脑和脊髓。 内容 1.镇静催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药 6.神经退行性疾病治疗药物 镇静药和催眠药 l镇静药: 使服用者处于安静或思睡状 态的药物。 l催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药 物 镇静催眠药能避免失眠对人体的严重危害，治疗失眠病， 提高睡眠质量。多数镇静催眠药属于健康药品， 不属于精神药品。 镇静药和催眠药之间并没有明显界限， 只有量的差别。小剂量的催眠药具有镇静效果。 催眠镇静与剂量的关系 苯巴比妥的用法 镇静催眠麻醉 口服口服肌注 0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g 一日三次睡前服术前1/2-1小时 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 大剂量 深度抑制 （麻醉） 抗惊厥 过量 死亡 （自杀） 内容 1.镇静催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药 6.神经退行性疾病治疗药物 巴比妥类 苯二氮卓类 其他类 一、苯并二氮类药物 结构特点： 苯二氮体系苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核 作用机制： 当苯二氮类药物占据苯二氮受 体时，则GABA就更易打开Cl通道 ，促进Cl离子内流，导致镇静、催 眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松 等药理作用。 一、苯并二氮类药物 代表药物： 地西泮 苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物） 一、苯并二氮类药物 地西泮的水解特点： 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此 ，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。 一、苯并二氮类药物 地西泮的体内代谢过程 C-3位羟基化生成temazepam； N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和 肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。 奥沙西泮奥沙西泮 oxazepamoxazepam 替马西泮替马西泮 temazepamtemazepam 地西泮地西泮 diazepamdiazepam 去甲地西泮去甲地西泮 一、苯并二氮类药物 其他本类药物 flurazepamflurazepamlorazepamlorazepamnitrazepamnitrazepamflunitrazepamflunitrazepam brotizolambrotizolamtriazolamtriazolamestazolamestazolamalprazolamalprazolam 一、苯并二氮类药物 构效关系 以长链烃基取代，如 环氧甲基，可延长作 用；1，2位并入三唑 环，增强药物与受体 的亲和力和代谢稳定 性，活性大大增强。 七元亚胺内酰胺环是活 性必需结构；3位的一 个氢原子可被羟基取代 ，虽然活性稍有下降， 但毒性很低。 4，5双链被饱和或骈入 四氢唑环，增加镇静和 抗抑郁作用。 5位为苯基取代，专属性很强， 若以其他基团替代，活性降低 ；在苯基2位引入吸电子基团， 如氟，可明显增强活性。 引入吸电子基团，如硝 基，可使水解反应几乎 都在4，5位上进行，可 明显增强活性；当A环被 其他芳杂环，如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好 的生理活性。 二、巴比妥类药物 结构特点： 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5，5-二取代 二、巴比妥类药物 临床常用巴比妥类镇静催眠药物： barbitalbarbitalphenobarbitalphenobarbitalamobarbitalamobarbitalcyclobarbitalcyclobarbital secobarbitalsecobarbitalpentobarbitalpentobarbitalhexobarbitalhexobarbitalthiopental sodiumthiopental sodium 二、巴比妥类药物 理化性质： 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双 内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡 巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺 二、巴比妥类药物 理化性质： 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳 酸钠溶液中生成钠盐。 二、巴比妥类药物 理化性质： 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。 为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。 3 鉴别反应 与金属离子反应（银、铜） 二、巴比妥类药物 作用机制： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能； 使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。 巴比妥类药物为非结构特异性药物 作用强弱与起效时间与pKa，logP等理化性质 有关。 作用时间长短与药物在体内的代谢速度有关。 二、巴比妥类药物 药物的分子和离子形式： u药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用 二、巴比妥类药物 药物作用与脂水分配系数的关系： u保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作 用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 二、巴比妥类药物 代谢与药物持续作用时间： u易代谢：药物作用时间短 u不易代谢：药物作用时间长 构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结结构的一系列 药药物中，药药物结结构的变变化，引起药药物活性的变变化的规规律称该类药该类药 物的构效关系 。 R(R1)=H无活性，应应 有25碳链链取代，或有 一为为苯环环取代，R、 R1的总总碳数48最好 对对称烃烃：长长效；不 对对称烃烃：短效 R2甲基取代起效快 以S取代起效快 巴比妥类药物构效关系 二、巴比妥类药物 合成通法： u丙二酸二乙酯的合成方法 异戊巴比妥（amobarbital) 主要用于镇静、催眠 和抗惊厥。久用可致 依赖性。 内容 1.镇静催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药 6.神经退行性疾病治疗药物 巴比妥类 苯二氮卓类 其他类 唑吡坦 理化性质： 与酒石酸成盐后溶于水 水溶液在pH1.5 7.4稳稳定 结构特征： 咪唑并吡啶 作用特点： 选择性苯二氮卓1受体 剂量小，作用时间短，正常治疗 周期内极少产生耐受性和成瘾性 内容 1.镇静催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药 6.神经退行性疾病治疗药物 癫痫是因大脑局部神经元过度兴奋，产生阵 发性地放电，所导致的慢性、反复性和突发 性的大脑功能失调。 抗癫痫药物可抑制大脑神经的兴奋性，用于 防止和控制癫痫的发作。 目前临床上常用 的抗癫痫药物 酰脲类（巴比妥类，乙内酰脲类） 苯二氮卓类 二苯并氮杂卓类 GABA 类似物 脂肪羧酸类 磺酰胺类 一、环内酰脲类 结构类型： 苯妥英钠（酰脲类） 理化性质： 成钠盐后溶于水，水溶液显碱性 与碱加热，环酰脲结构可开环，NH3 HgCl2反应，白色沉淀，氨水中不溶（区别巴比妥类） 结构特征： 乙内酰脲 作用特点： 可阻断电压依赖性的钠通道，降 低钠离子电流 可抑制突触前膜和后膜的磷酸化 作用，减少兴奋神经递质的释放。 葡萄糖醛酸结合物 理化性质： 几乎不溶于水 干燥避光保存 卡马西平 （二苯并氮杂卓类） 奥卡西平 结构特征： 二苯并氮卓环 作用特点： 类似于苯妥英钠 奥卡西平不能代谢成10，11-环氧 物，所以副作用少。 普洛加胺（卤加比） GABA受体激动剂 （GABA衍生物） 二苯甲叉基 载体部分 -氨基丁酰胺 活性部分 从GABA的结构 出发设计而成的 与GABA神经能 有关的药物。 由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去 的载体部分联结的前药 。 通常在体内经酶水解释放出原药 五、脂肪羧酸类 丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺 内容 1.镇静催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药 6.神经退行性疾病治疗药物 抗精神失常药 抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂药 抗焦虑药 抗精神病药主要用于精神分裂症。一般认为精神分裂症可能与 患者脑内的多巴胺（DA）过多有关。经典的抗精神病药物是 DA受体拮抗剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA 受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病作用。 吩噻嗪类 噻吨类 丁酰苯类 二苯氮卓类 取代苯甲酰胺类 一、吩噻嗪类 1. 发现和发展 盐酸氯丙嗪 异丙嗪（非那根） 理化性质： 成盐后溶于水 遇硝酸显红色（吩噻嗪母环易氧化） 结构特征： 吩噻嗪母环 作用特点： 结合DA 受体，抑制DA与DA受体结合 优势构象：侧链倾斜于含氯苯环（失去 氯无抗精神病活性） 氯丙嗪 （吩噻嗪类） DA受体 u利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用 时间。 u制成供注射的长效药物，维持13周，特别使用于拒服药物、服药不合作 以及需长期治疗的患者。 R 药 名 -COC6H13 奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate) 长效抗精神病药物前药 氯丙嗪和多巴胺的构象 （噻吨类） 碳原子代替氮原子 有碳碳双键，存在几何异构 氟哌啶醇 （丁酰苯类） 六元环环碱基对对位应应 有取代 六元环环碱基活性最好 以氟原子取代中枢抑 制作用最强 以三个碳原子最好 羰羰基被还还原，或被 氧、硫原子替代成醚醚 或硫醚醚活性下降 哌替啶 毒性 理化性质： 不溶于水 结构特征： 二苯并氮卓 作用特点： 非典型抗精神病药物 氯氮平 （二苯并二氮卓类） 取代苯甲酰胺类 内容 1.镇静催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药 6.神经退行性疾病治疗药物 抑郁症的出现可能与脑内去甲肾上腺 素（NE)和5-羟色胺（5-HT)浓度的降 低有关。 抗抑郁药按作用机制分为： 单胺氧化酶抑制剂 5-羟色胺重摄取抑制剂 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 一、单胺氧化酶抑制剂 苯甲酰胺的衍生物 MAO分为MAO-A和MAO-B， MAO-A是抗抑郁药的主要靶酶。 氟西汀 理化性质： 成盐后微溶于水 遇硝酸显深蓝色（区别吩噻嗪类） 结构特征： 非三环类的抗抑郁药 手性碳 作用特点： 活性：S R 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 吸收 代谢 消除 帕罗西汀 舍曲林 二、5-羟色胺重摄取抑制剂 曲米帕明 曲唑酮 理化性质： 成盐后溶于水 遇硝酸显深蓝色（区别吩噻嗪类） 结构特征： 三环（二苯并氮卓环） 作用特点： 抑制内源性生物胺的重吸收 丙咪嗪 三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 这类药物的结构特点均有三环 以亚乙基作为电子等排体代替 吩噻嗪中的硫原子 活性代谢产物 内容 1.镇静催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药 6.神经退行性疾病治疗药物 何为疼痛 疼痛是机体受到损伤时发生的一种不愉快 的感觉和情绪性体验,是一组复杂的病理、 生理改变的临床表现,疼痛可以是局部的,也 可以是全身性疾病的反映。 痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起 机体一系列防御性保护反应。但另一方面 ，疼痛作为报警也有其局限性（如癌症等 出现疼痛时，已为时太晚）。而某些长期 的剧烈疼痛，对机体已成为一种难以忍受 的折磨。因此，镇痛是医务工作者面临的 重要任务。 常用镇痛的药物 药物 特征 解热镇痛药镇痛药 作用部位外周中枢 作用靶点环氧合酶阿片受体 作用特点慢性钝痛剧烈疼痛 有无成瘾性 无有 解热镇痛药 麻醉性镇痛药（简称镇痛药） 阿片受体分为、四种。每种都有不同的亚型 受体分 型 效应 镇痛呼吸抑 制 瞳孔胃肠运 动 平滑肌 痉挛 镇静欣快 脊髓以 上水平 +缩小减少+ 脊髓水 平 +缩小减少+ 脊髓水 平 +-+烦躁不 安+ -散大-致幻烦躁不 安+ 受体激动剂：成瘾性高，副作用大 受体激动剂：成瘾性低，副作用小 发展方向 受体激动剂：脑啡肽类， 难以用于临床 镇痛药 镇痛药主要作用于中枢神经系统，选择性抑 制和缓解各种疼痛，减轻疼痛而致恐惧紧 张和不安情绪，镇痛同时不影响其它感觉 如知觉、听觉，并且能保持意识清醒。但 有些镇痛药反复使用，易产上成瘾性。凡 易成瘾的药物，通称“麻醉性镇痛药”，在 药政管理上列为“麻醉药品”，国家颁布 麻醉药品管理条例，对生产供应和使用 都严格加以管理和限制，以保障人民健康 。 内容 1.镇静催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药 6.神经退行性疾病治疗药物 作用于环氧合酶 （外周，解热镇痛药） 作用于阿片受体 （中枢，镇痛药） 吗啡生物碱 半合成 全合成 罂粟科（papaveraccae）罂粟未成熟果的浆汁 阿片中有25种以上的生物碱 10%-20%吗啡，4%可待因，0.8%蒂巴因 1804年 提取得到纯品 1847年 确定分子式 1927年 阐明化学结构 1952年 全合成 1968年 发表其绝对构型 70年代 逐渐阐明其作用机制 盐酸吗啡 结构特点 部分氢化菲核(phenanthrene) 五个环五个环组成的刚性分子 整个分子呈 T T型型 光学活性 天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14 理化性质 1 酸碱性 2 还原性 3 脱水及分子重排 4 鉴别反应 盐酸吗啡与中性三氯化铁反应 酚羟基 钼硫酸试液 生物碱 吸收与代谢 作用 口服 易自胃肠道吸 收 肝脏首过效应显著， 生物利用度低 故常皮下和肌肉注射 6070%的Morphine 在肝脏与葡萄糖醛酸 结合 镇痛、镇咳和镇静作 用 用于抑制剧烈疼痛 麻醉前给药 吗啡的结构改造 3、6位和17位结构改造 可待因 镇痛活性为吗啡15，镇咳 海洛因 亲脂性强，易进入中枢， 毒性大，成瘾性更强，难戒除 纳洛啡 阿片受体部分激动剂 6位氧化，7、8位还原，5、14位取 代 6、14位桥，7位取代 14位羟基，17位结构改造 纳洛酮 阿片受体纯拮抗剂 A B C D E56 14 9 10 双键键可被还还原，活 性及成瘾瘾性均增加 羟羟基被烃烃基化、酯酯 化、氧化成酮酮或去除 ，活性及成瘾瘾性均增 加 酚羟羟基为为必须须基团团 ，被醚醚化、酰酰化，活 性及成瘾瘾性均下降 N为镇为镇 痛活性的关键键， R2被较较大基团团替代，可 从激动剂转为动剂转为 拮抗剂剂 吗啡类药物构效关系 合成镇痛药 苯基哌啶类 氨基酮类 苯吗喃类 吗啡喃类 1、吗啡喃类 喷他佐辛 理化性质： 不溶于水 第一个用于临床的非成瘾 性阿片类合成镇痛药 鉴别：三氯化铁，高锰酸 钾 2、苯吗喃类 作用特点： 阿片受体激动剂 左旋右旋 理化性质： 成盐后溶于水 酸催化下易水解哌替啶 作用特点： 阿片受体激动剂 3、苯基哌啶类 度冷丁 保留A环、D环 4、氨基酮类 美沙酮 理化性质： 成盐后溶于水 羰基位阻大 毒性较大，有效剂量与中毒剂量接 近，安全度小，但成瘾性较小 用于海洛因成瘾的戒除治疗 作用特点： 阿片受体激动剂 左旋右旋 喷他佐辛 哌替啶 美沙酮 吗啡 特征： 一平坦的芳环结构 一个碱性中心且与平坦结构在同一平面，可在生理pH条件下大部分电离为阳离子 含有哌啶或类似哌啶的空间结构，烃基部分在立体构型中应突出平面的前方 吗啡类药物的活性构象 设想的受体结构 一个平坦的结构，可 以和药物的苯环通过 范德华力连结。 一个阴离子部位能与 药物的正电荷中心以 静电结合。 一个方向合适的空穴 与哌啶环相适应 四点结合模型 纳洛啡为阿片受体部分激动剂 纳洛酮为吗啡受体的纯拮抗剂 To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do. D. K. de Jongh, 1964 内源性镇痛物质 镇痛药阿片受体内源性 镇痛物质 脑啡肽 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽 （Enkephalins） 亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin） n在脑内分布与阿片受体分布相似 n与阿片受体结合后产生Morphine样作用 结构分析 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构 内啡肽（Endorphins） 拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 在垂体中分离出 -内啡肽（ -endorphin） 强啡肽A（Dynorphin A） 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种 珍爱生命，拒绝毒品 内容 1.镇静催眠药 2.抗癫痫药 3.抗精神病药 4.抗抑郁药 5.镇痛药 6.神经退行性疾病治疗药物 一、抗帕金森病药 antiparkinsonism agents 又称震颤麻痹，是一种 中枢神经系统锥体外系 功能障碍的慢性进行性 疾病，主要症状是受累 肢体自主运动时肌肉震 颤不止，并表现肌肉强 直或僵硬以及运动障碍 ，并伴有知觉、识别和 记忆障碍，是中老年人 的常见病。 破坏了DA和乙 酰胆碱之间的平 衡，最终表现为 DA的功能减弱 ，乙酰胆碱的功 能相对亢进，从 而引起一系列的 帕金森病的症状 。 抗帕金森病药物分类 根据作用机制： 拟多巴胺药（dopamine analogs） 外周脱羧酶抑制剂（peripheral decarboxylase inhibitors） 多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists） 多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents ）和其他药物 1.拟多巴胺药 左旋多巴 levodopa 左旋多巴乙酯（LDEE） 1.拟多巴胺药 大部分代谢为DA，主要代谢产物 有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4- 羟基苯乙酸，还有小部分经-羟化 酶转化为NE或肾上腺素。 2.外周脱羧酶抑制剂 外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧 酶，阻