精准治疗在肝胆肿瘤临床研究与应用中的机遇与挑战课件

精准治疗在肝胆肿瘤临床研究与 应用中的机遇与挑战 肝胆肿瘤精准治疗 n 肝胆肿瘤临床试验和治疗的困境 n 基于分子分型的肝胆肿瘤精准治疗基础 n 肝胆肿瘤精准治疗临床路径 n 正确选择使用NGS技术选择正确的患者 EGFR TKI Dual EGFR/HER2 拉帕替尼 既往胆囊癌中靶向药临床 HER2 曲妥珠单抗 2014. ASCO 67岁女性胆囊癌肝转移患者 肝穿样本行NGS检测，鉴定为 EGFR扩增，PIK3CA扩增 检测后治疗方案： 特罗凯+吉西他滨 EGFR TKI在胆囊癌中的精准治疗 2014. ASCO 64岁女性术后复发胆囊癌患者 NGS检测鉴定Her2扩增 检测后治疗方案： trastuzumab+化疗 8个月后疾病稳定 曲妥珠单抗在胆囊癌中的精准治疗 是否还有其它潜在药物靶点？ Nat Genet. 2014 Aug;46(8):872-6 (n=57) Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1470-3.(n=8) 胆囊癌中药物靶点变异分布 (外显子测序点突变数据汇总) 奥拉帕尼在胆囊癌中的精准治疗 待发表数据，北京协和医院 74岁男性胆囊癌肝癌转移患者 NGS检测鉴定BRCA1基因突变 检测后治疗方案： 奥拉帕尼单药治疗 2个月后疾病稳定 2015.5 2015.7 2015.9 BRCA1突变的家系排查建立早期预防体系 肿瘤患者 患者本人 突变携带者 正在进行基因检测 患者的母亲由于食管癌去世 已验证患者的女儿为突变携带者 剩余直系血亲目前正在进行基因检测 I II III IV BRAF抑制剂达拉非尼在胆管癌中的精准治疗 47岁女性肝内胆管癌患者 NGS检测鉴定BRAF V600E突变 检测后治疗方案： 达拉非尼联合曲美替尼联合治疗 PR Ecancer medical science. 2014 Nov 6;8:479. 待发表，东方肝胆外科医院 26岁女性胆囊癌，网膜组织、腹 腔组织、肾周围组织转移 行NGS检测，鉴定为RET胚系遗 传变异 检测后治疗方案： 瑞格菲尼，6个月，SD RET抑制剂威罗菲尼在肝内胆管癌中的精准治疗 2015年4月复查，腹腔肿瘤较1月 份无明显进展 2015年7月复查，腹腔肿瘤较1月 份亦无明显进展，患者体重增加 、腹痛腹胀症状也有所缓解 肝胆肿瘤精准治疗 n 肝胆肿瘤临床试验和治疗的困境 缺乏基于分子分型的肝胆肿瘤精准临床试验 欧美人群肺癌基因变异图谱 ISEL Trial 0709 Lancet 2005; 366: 152737 Median survival 56m for gefitinib and 51m for placebo63 months vs 54 months Matthew Meyerson 58 （日本） 15例EGFR 突变 61 （美国） 1例EGFR突 变 EGFR突变肺癌患者对易瑞沙敏感 Science，2004 未分层肺癌患者的临床试验 5例服用易瑞 沙缓解 4例服用易瑞 沙进展 5/5 0/4 无突变 EGFR突变 IPASS EGFR 变异或者更加获益 肝胆肿瘤精准治疗 n 肝胆肿瘤临床试验和治疗的困境 n 基于分子分型的肝胆肿瘤精准治疗基础 n 肝胆肿瘤精准治疗临床路径 n 正确选择使用NGS技术选择正确的患者 欧美肝癌变异统计数据（参考） 肝癌中药物靶点变异分布 (外显子测序点突变数据汇总) Hepatology. 2014 Dec;60(6):1972-82 (n=231) Genome Res. 2013 Sep;23(9):1422-33 (n=88) FusiFusi onon CNVCNV SNVSNV In/DeIn/De l l RearraRearra ngem-ngem- entent 大片段重排 （BRCA1/2） 缺失和插入 （pTEN） 基因融合也类似于点突变，在不同位置， 联合不同基因发生融合 （EML4-ALK） 基因拷贝数变异在过去被忽视 （HER2） 少数基因存在热点突变，但多数基因激活 突变广泛存在，对数据注释提出了挑战 （ MSH2） 肿瘤基因组复杂的变异（形式、丰度） 2015，FMI， ASCO 基于Cancer Panel超深度测序（800X）的胆囊癌变异分布 2015，FMI， ASCO 基于Cancer Panel超深度测序（800X）的肝内胆管癌变异分布基于Cancer Panel超深度测序（800X）的肝门部胆管癌变异分布 2015，FMI， ASCO 肝胆肿瘤精准治疗 n 肝胆肿瘤临床试验和治疗的困境 n 基于分子分型的肝胆肿瘤精准治疗基础 检测到药物靶点基因的多重变异形式是肝胆肿瘤精准治疗核心所在 FusiFusi onon CNVCNV SNVSNV In/DeIn/De l l RearraRearra ngem-ngem- entent 不同的变异形式： 需要不同的检测方法； 需要不同的生物信息计算方法 需要不同的临床信息注释方法 3DMed Panel 迈路明 检测肿瘤核心靶向基因（390基因） n 药物靶点基因，80基因 （靶向治疗靶点） FDA批准药物靶点、临床试验药物靶点 n 药物靶点相关信号通路基因（靶向治疗相关信号通路）， 200基因 n DNA损失修复基因（化疗/免疫治疗）， 50基因 n 表观遗传基因（高度研究价值），25基因 n 其他肿瘤经典突变基因（TP53， IDH1/2，CTNNB1） 3DMed 中国肝胆部肿瘤样本检测 3DMed 中国肝胆肿瘤样本检测（100 Cases） 大样本量2221 cases 76%的肿瘤患者中存在可 用药变异 Nat Biotechnol. 2013 Nov;31(11):1023-31. 3DMed Panel 分子诊断 肝细胞癌 ARAF Amp Braf-TRIM24 fusion EGFR mut NF1 mut, pTEN mut TSC1 mut pTEN deletion PIK3R1 mut FBXW7 mut 索拉菲尼 吉非替尼 厄洛替尼 依维莫司 塔罗莫斯 DDR2 Amp 达沙替尼 Others 3DMed 中国肝胆肿瘤样本 驱动变异汇总 BRCA1 mut 奥拉帕尼 RET mut 卡博替尼 瑞格菲尼 肝胆肿瘤精准治疗 n 肝胆肿瘤临床试验和治疗的困境 n 基于分子分型的肝胆肿瘤精准治疗基础 n 肿瘤精准治疗临床路径 n 正确选择使用NGS技术选择正确的患者 临床中如何展开精准治疗？ n 临床中实践，通过精准医疗研究找到分子医学机制， 实现后续精准治疗 n 精准医疗：基因组数据分析揭示分子医学机制，临 床中实践 n 精准医疗研究揭示分子医学机制，研究者发起的 新型临床研究（IIT）实践 肿瘤治疗迈向精准治疗三种路径 J Clin Invest. 2014;124(4):15821586. 精准医疗揭示成功个性化治疗背后的分子机制 ARAF突变解释索拉菲尼治疗肺癌的分子机制 J Clin Invest. 2014;124(4):15821586. ARAF突变解释索拉菲尼治疗肺癌的分子机制 J Clin Invest. 2014;124(4):15821586. ARAF突变解释索拉菲尼精准治疗肺癌的分子机制 J Clin Invest. 2014;124(4):15821586. EGFRHER2HER3HER4 NRAS MEK1/2 ERK1/2 KRAS ARAF （1% ） BRAFCRAF 依维莫司精准治疗携带mTOR点突变患者 Cancer Discovery. 2014; June 1-8 mTOR E2014K和mTOR E2419K 变异携带者对依维莫司敏感 Cancer Discovery. 2014; June 1-8 肺癌中占比1%的ROS-1 基因变异患者的精准治疗 肿瘤驱动变异呈现长尾效应 n 临床中实践，通过精准医疗研究找到分子医学机制， 实现后续精准治疗 n 精准医疗：基因组数据分析揭示分子医学机制，临床 中实践 （From Bench to Bedside） n 精准医疗研究揭示分子医学机制，研究者发起的 新型临床研究（IIS）实践 肿瘤治疗迈向精准治疗三种路径 依维莫司靶向信号通路 60岁女性，尿路上皮癌晚期 一线化疗：顺铂+吉西他滨， 2个月进展 二线化疗：多西他赛单药治 疗+盆腔放疗，2个月进展 二代测序：NF2基因突变 依维莫司在肿瘤中的精准治疗 A:依维莫司治疗前 B：依维莫司治疗10个月后 1.Eur Urol .2015 Jan 2.MCB.2009 Aug 29(15) :4250-61. mTOR信号通路TSC1基因变异肿瘤对依维莫司敏感 Science. 2012; Oct n 临床中实践，通过精准医疗研究找到分子医学机制， 实现后续精准治疗 n 精准医疗：基因组数据分析揭示分子医学机制，临床 中实践 （From Bench to Bedside） n 精准医疗研究揭示分子医学机制，研究者发起的 新型临床研究（IIS）实践 肿瘤治疗迈向精准治疗三种路径 3DMed 某典型肿瘤科雨伞试验 数据汇总（2014-2015) u科室：东方肝胆胆道一科 u入组肿瘤类型：胆道肿瘤 u入组标准：常规治疗失败（一线治疗失败为主） u主要观察指标：OS 390个肿瘤核心基因超深度靶向测序 进展期胆道肿瘤患者 EGFR激活突变 或者扩增 赫赛汀/ 拉帕替尼 PI3KCA/mTOR 激活突变 易瑞沙/ 特罗凯 Her2扩增 ERBB3/ERBB4 变异 依维莫司 MET扩增或者 激活突变 克唑替尼 PDGFRA变异 伊马替尼 特征精准治疗用药组 n=17 常规治疗组 n=31 平均年龄（范围）56岁 (25-71)55岁 (25-73) 性别例数（百分比） 女性 男性 7 (41.2) 10 (58.8) 11 (35.5) 20 (64.5) IV期肿瘤例数（百分比） 9 (52.9)10 (32.3) 手术根治例数（百分比） R0 R1 R2 5 (29.4) 2 (11.8) 10 (58.8) 11 (35.5) 5 (16.1) 15 (48.4) 分化程度（百分比） I级（高分化） II级 （中度分化） III级 （低分化） 未知 0 (0) 9 (52.9) 5 (29.4) 2 (11.8) 1 (3) 17 (54.8) 8 (25.8) 5 (16.1) 精准治疗临床研究患者信息汇总 患者从精准治疗治疗模式中获益更大 Probability of Overall Survival Month 精准治疗组(mOS=6.0) 10 10 10 5 2 1 1 常规治疗组(mOS=3.8) 15 13 4 1 1 1 0 mOS=6.0 mOS=3.8 3DMed Panel 分子诊断 PI3K-AKT-mTOR信号通路变异（ 15%） FBXW7 Mut PIK3CA Mut PIK3R1/2 Mut NF1 Mut AKT1/3 Mut 3DMed mTOR调控信号通路驱动变异汇总 pTEN Mut Deletion TSC1/2 Mut 结直肠癌 胆囊癌 肺癌 多形性肉瘤 胰腺癌 乳腺癌 胃癌 mTOR Mut 胃癌 结直肠癌 乳腺癌 乳腺癌 肺癌 肝癌 下咽癌 胆管癌癌 肾癌 肾癌 肾癌 肾癌肝癌 肝癌 头颈部肿 瘤癌 胰腺癌 肝癌 乳腺癌 胆囊癌 HER2在2000例肿瘤中的变异分布 S：点突变/插入 A：扩增 T：截断 R：融合/重排 Her2 Mutation Identified Bladder Cancer Colon Cancer Endometrial Cancer Gastric Cancer Ovarian Cancer Breast Cancer S310L755V777V842 KD Insertion Other Solid Tumors Her2变异指导的篮子试验 (Basket Trial)：异病同治 2014， ASCO 定义：将某种靶点明确的药物看作一个篮子，“篮子试验”即将带 有相同靶基因的不同癌症放进这个篮子里进行研究； 本质：是一种药物治疗不同的肿瘤，“异病同治”； Confidential 精准医学指导的新型临床试验的发展 (Process) HER2：所有实体瘤 SU2C：500例 前列腺癌 二代测序 5种药物 LungMap：4000例肺癌 TAPUR 2015： 3000例晚期实体瘤、 多发性骨髓瘤、 B细胞非霍奇金淋巴瘤； 10-15个药物 NCI-MATCH 2015： 3000 例 实体瘤、 淋巴瘤，含1/4罕见肿瘤； ORR（16-25%）； 6 mons PFS（35%）； 20药物 进展期实体瘤进展期实体瘤 精准治疗研究精准治疗研究 入组标准：常规治疗失败 主要观察指标：ORR （16-25%） DCR 次要观察指标：N个月 PFS 次要观察指标：N个月 OS 第一阶段：POC Trial 概念验证临床研究 8周后 影像观察；单臂（干预组：6人） 第二阶段：Expanded Trial 扩展性临床研究 统计6个月PFS； 单臂（干预组10人） 第三阶段： 统计12个月OS； 双臂（对照组5人:干预组15人） NGS的挑战与现状： Ultra-Deep Seq （800X） n 非热点变异位置的覆盖率 n 使用Ultra-Deep Seq检测多种变异形式 n NGS带来的临床信息注释的挑战 功能的注释-对临床文献的规范解读（建立规范的解读路径和在 规范路径指导下的临床变异注释数据库） 功能的注释-对变异功能的解读 Cell Line CDX (Cell derived xenograft) PDX (Patient derived xenograft) Expression Pattern in biopsy 驱动基因变异的复杂性对临床研究与应用的挑战 结直肠癌 Nature. 2012 Jul 8;487(7407):330-7. (n=276) Nature. 2012 Aug 30;488(7413):660-4 (n=70) Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):382-4 (n=40) 威罗非尼 在BRAF V600突变的非黑素瘤的 “篮子试验” Cancer Discov. 2012 Mar; 2(3): 227235 EGFR TKI联合BRAFi杀伤BRAF突变结直肠癌细胞 n BRAF 融合存