幻灯gold指南解读审批版课件

2013GOLD解读及雾化吸入糖皮 质激素在AECOPD中的应用 南京军区总医院 施毅 仅供医学专业人士参考 56,601.022 2013.11.13-2014.11.13 内容： GOLD概述 2011版GOLD更新回顾 2013版GOLD更新的内容 糖皮质激素在AECOPD应用 GOLD简介 GOLD是一个机构组织，于1998年成立，中文译为“慢性 阻塞性肺病全球倡议”。 2001 年起GOLD出炉了有关COPD 诊断、管理的策略， 使其成为了指导全球多个地区有关COPD 诊疗的依据。 GOLD 文件每年都会更新，并根据最新的研究结果和专家 共识对GOLD 治疗策略进行修订。 GOLD简介 是一个策略工具-不仅仅是指南 每5年修订一次 2006 年 11月19日，GOLD执行委员会在日本京都颁布 了2006版，是一次较大的修订。 GOLD2006-GOLD2010每年有小的更新。 GOLD 2011修订内容较大 对COPD评估方式和管理的模式有了较大的更新 并涵盖了2个新的章节：COPD加重期和合并症 GOLD 于2013年再次更新 内容： GOLD简介 2011版GOLD更新回顾 2013版GOLD更新的内容 糖皮质激素在AECOPD应用 2006版GOLD COPD是一种可以预防和治疗的 疾病，可伴有一些显著的肺外效 应，这些肺外效应与患者疾病的 严重性相关。肺部病变的特点为 不完全可逆性气流受限，这种气 流受限通常呈进行性发展，与肺 部对有害颗粒或气体的异常炎症 反应有关 2011版GOLD COPD是一种可防治的常见疾病 ，其特征为持续存在的气流受限 。气流受限呈进行性发展，伴有 气道和肺对有害颗粒或气体所致 慢性炎症反应增加。急性加重和 合并症影响整体疾病的严重程度 新定义首次将“急性加重和合并症”写入定义。以“持续 存在的气流受限”取代旧定义中的“不完全可逆性气流受限” “持续存在的气流受限”更准确反应COPD病理生理特征和疾 病过程。也给临床医生一个清晰提示，即COPD应该长期规律 地治疗。 2011GOLD关于COPD定义的更新 2011GOLD关于COPD诊断的更新 1、不主张应用气流受限的可逆程度鉴别COPD和哮喘。 COPD和哮喘的鉴别诊断中，关于气流受限的可逆程度的论述已经完 全删除。 气流受限的可逆程度不用在预测支气管扩张剂或糖皮质激素长期治疗 的效果 2、不推荐用肺功能仪进行COPD的筛查。 在患者出现明显的症状之前，应用肺功能筛查早期识别COPD并指导 治疗，目前没有证据表明这能够改善COPD患者的预后。 故GOLD主张积极发现COPD病例，但是不推荐应用肺功能仪进行筛 查。 2011GOLD关于COPD评估的更新（1） 以往COPD 严重程度是根据肺功能来分，肺功能级别不同的患 者发生急性加重的频率、住院率及病死率是不一样的，但对于特定 的个体，肺功能并不是衡量患者呼吸困难、运动耐力和健康状态的 可靠指标。 GOLD 2011修订版保留COPD的肺功能分级系统，因为FEV1仍 是预测未来风险的重要因素。但不再应用分期（即stage），而使 用分级（即grade） GOLD（2011）中，COPD 评估是个全新的概念 评估目的是：确定疾病的严重程度，指导个体化治疗 ( C )( D ) ( A )( B ) 风险-(GOLD气流受限分级) 4 3 2 1 症状（mMRC或CAT评分） mMRC 0-1 CAT10 mMRC2 CAT 10 风险-(急性加重史) 2次或以上10 次 2011GOLD关于COPD评估的更新（2） 为了能确定个体化的治 疗目标，GOLD（2011） 对COPD 的评估分别从： 症状 气流受限程度、 急性加重风险 并发症 4 个方面进行，最后综 合评估来确定疾病严重程度 2006版GOLD 治疗方案是根据肺功能来制定， 其治疗目标是症状和健康状态的 改善，而肺功能与症状严重程度 和健康状态的相关性不强，根据 肺功能确定的治疗方案与患者的 症状严重程度和健康状态不相称 ，必然导致治疗方案与治疗目标 不一致，引起治疗不足或治疗过 度。 2011版GOLD 推荐的治疗方法是个体化的，其 措施是先进行病情的评估，将 COPD 患者分为A、B、C、D 4 组，不同组别采用不同的治疗方 案，同时根据并发症情况再给予 相应的治疗。该治疗方案不但反 映症状、肺功能级别和急性加重 风险，而且反映并发症的情况。 2011GOLD关于COPD稳定期治疗的更新 2011GOLD关于COPD治疗方案的更新 在药物治疗方面，GOLD（2011）按照不同组别，分别推荐首选药 物、次选药物和替代治疗药物。 就具体治疗方案而言，GOLD（2011）与GOLD（2006）的主要 区别在于吸入长效抗胆碱能受体药物及吸入激素/支气管舒张剂联合 制剂在COPD 稳定期治疗中的地位得到提高 2011 年的GOLD 指南较前几版的指南最主要的变化： 对患者的评价由原来仅依据肺功能进行评价，转为结合肺功能、 症状评分及急性加重风险进行综合评估。 强调重视急性加重在疾病进展中的作用，并强调治疗的目的之一 要减少急性加重的频率。 2011GOLD的变化 内容： GOLD简介 2011版GOLD更新回顾 2013版GOLD更新的内容 糖皮质激素在AECOPD应用 2013版GOLD更新说明 2013 年在GOLD2011修订版的基础上再 次进行了更新，已在GOLD 官方网站（ ）公布。 该更新主要参考了从2011 年7 月1日至 2012 年12 月中旬发表在PubMed（ ）上的出版物，共计 201 篇，其中的30 篇对GOLD（2013 更 新版）产生了重要影响。 GOLD2013 更新版，延续了GOLD2011 修订版的框架和中心内容，并对COPD 的 诊断、评估、管理作出了完善或新推荐。 2013版GOLD更新内容： 有关COPD 诊断的更新 有关COPD评估的更新 有关COPD治疗的更新 2011版GOLD 由原来的“有呼吸困 难、慢性咳嗽、咳痰 并/或有危险因素暴 露史的患者应考虑诊 断为COPD” 2013版GOLD 更改为“有呼吸困难 、慢性咳嗽、咳痰且 有危险因素暴露史的 患者应考虑诊断为 COPD” 理由是使用“并/ 或”会将部分哮喘患者误诊为COPD ，并且除了部分由哮喘发展成的COPD 外，没有暴露 史的COPD 患者罕见。 2013GOLD关于COPD临床诊断的更新 2011版GOLD “肺功能检查中， FVC 及FEV1 取三次 测量的最大值，并且 要求三次测量中的最 大值及最小值差异小 于5%或100 ml” 2013版GOLD 改为“ 肺功能检查 中，FVC 及FEV1取 三次测量的最大值， 并且要求三次测量中 的最大值及最小值差 异小于5% 或 150ml” 修改目的是与其他指南的推荐保持一致。 2013GOLD关于COPD肺功能检查操作标准的更新 2013版GOLD更新内容： 有关COPD 诊断的更新 有关COPD评估的更新 有关COPD治疗的更新 2011版GOLD 推荐使用COPD 评 估测试（CAT）或呼吸 困难指数（ mMRC） 评估COPD 患者症状。 二者主要评估临床症 状及对生活状态的影响 以及预测日后病死的风 险。 2013版GOLD 新增CCQ 问卷主要 包括10 个项目，分别 对症状、功能和精神状 态进行评分。 有利于发现COPD 临床控制不佳的患者， 也可作为追踪治疗效果 的客观标准之一。 2013GOLD新增临床COPD 问卷（CCQ）评估 COPD 症状 CCQ在COPD患者评估中的应用 根据目前的认识： 将CCQ 0 1 分的患者归入为A 和C 组，即症状较轻组， 将CCQ 1 分患者归入B 和D 组，即症状较重组。 与繁冗的圣乔治评分相比，CCQ 不但有很好的一致性，而 且临床操作性更好。 这一更新有利于更为全面、客观、有效地评估COPD 临床症 状。 2013GOLD关于危险评估部分增加一项说明 2013GOLD评估危险度时将“有过1 次或以上需要住院治疗的急性加重”归为高危组 2011GOLD评估危险度是：在过去1年中有2 次急性加重，归为高危组 原因是严重的急性加重预示着未来发生急性加重的风险明显增高。 2011版 2013版 2013版GOLD更新内容： 有关COPD 诊断的更新 有关COPD评估的更新 有关COPD治疗的更新 2013GOLD关于茚达特罗在COPD的相关更新 临床试验证实了长效2 受体激动剂作用时间可达12 小时 或以上。 茚达特罗作用时间可长达24 小时，其疗效优于沙美特罗 和福莫特罗。 新指南提出茚达特罗与同为长效吸入性支气管扩张剂噻托 溴铵疗效相当。 2013GOLD关于噻托溴铵在COPD的相关更新 更新指出已有研究提示与安慰剂组相比，噻托溴铵可以明显改善生活 质量、减少急性加重频数，但亚组分析提示通过Respimat吸入器给 药与死亡风险增高相关。 这一结果的根本原因还不清楚，也可能是偶然发现，仍需要进一步头 对头实验来对比噻托溴铵不同剂量及给药机方法是否存在差异。 该结论给临床医生启示如下： 使用Respimat 给药时要密切留意药物不良反应； 对于有心脏病等高危因素人群，使用噻托溴铵要谨慎； 提醒使用噻托溴铵的COPD 患者不要超过推荐日剂量。 目前国内尚无Respimat噻托溴铵制剂用于临床。 部分患者需长期使用吸入性激素，长效吸入性激素可增加患肺炎的风险，同时 可增加骨折的风险，应严格掌握吸入激素适应证（FEV160%预计值患者） 2011版 2013版 2013GOLD关于“糖皮质激素和PDE-4抑制剂推 荐方案”中增加一条推荐 2013GOLD关于高选择1 受体阻滞剂治疗COPD 患者的更新 合并心功能不全患者常需要使用 受体阻滞剂，GOLD 2011 修订版 已经肯定高选择1 受体阻滞剂用于COPD 患者是安全的。 2013 更新版细化至心级功能不全患者，对比索洛尔和卡维地 落的耐受性较好，并且比索洛尔能一定程度上改善第一秒用力呼气量 ，与卡维地洛对比呼吸道方面的不良反应更小。 但是该建议不具结论性的，一方面因为参考文献中的试验对象数相对较 少（共63 例），且为非盲试验，另一方面在其他实验里，比索洛尔组 与安慰剂组对比，患者第一秒用力呼气量是下降的，但是临床症状及生 活质量无恶化。 临床上仍需要对长期使用 受体激动剂的COPD 患者进行追踪监测。 2013GOLD关于药物治疗方案的调整 对于少部分严重COPD的D类患者，起始时可考虑予三联治疗 (将“或”改为“和/或”) 取消LAMA+ ICS治疗方案，因为目前尚无证据支持此种组合 2011版 2013版 2013GOLD新增关于COPD 末期患者的姑息治疗 、临终关怀 这是2013 更新版指南提出的一个新理 念。 COPD 患者病情发展末期常出现健康 状态的恶化、症状加重、出现心肺功能 不全等合并症，每一次急性加重都可能 危及患者生命。我们往往关注末期癌症 患者，而忽略这些晚期COPD 患者。 2013GOLD新增关于COPD 末期患者的姑息治疗 、临终关怀 故姑息治疗、临终护理和临终关怀对晚期 COPD 患者同样重要，并且需要考虑到 COPD 患者的独特性，让这些患者及其家属 知道疾病最严重的后果、临终时会接受的监 护及由此带来的经济花销，同时让医护和家 属充分了解患者的意愿，目的是减少患者痛 楚，有尊严地走完人生最后道路。 研究结果支持合理的姑息治疗及临终关怀护 理可以改善终末期COPD 患者症状、提高生 活质量，甚至可以延长部分患者寿命。 小结： GOLD2013 更新版指南延续了2011 修订版指南的总 体框架，但增加了一些新的信息和建议。这些新的内 容，代表了COPD 管理和治疗的总体趋势。 内容： GOLD简介 2011版GOLD更新回顾 2013版GOLD更新的内容 糖皮质激素在AECOPD应用 COPD急性加重的的治疗 治疗目的 治疗方法 使当前急性加重的危 害最小化 预防今后COPD病情进 展 药物治疗： 支气管扩张剂： 短效支气管扩张剂 甲基黄嘌呤 糖皮质激素 抗生素 其他药物 呼吸支持： 控制性氧疗 机械系通气 （非创伤性） （创伤性） GOLD2013 糖皮质激素在AECOPD应用 全身激素治疗AECOPD 雾化吸入布地奈德替代全身激素 糖皮质激素治疗AECOPD 非生命威胁胁的重度急性发发作 住院治疗疗 GOLD2013 35 COPD全身激素应用的益处 肺降低痰MP水平 减少痰嗜酸性粒细胞 可减少肺泡巨噬细胞释放GM-CSF 临床 改善肺功能 ，缩短住院时间 减少急性加重的治疗失败率 Proc Am Thorac Soc Vol 5. pp 506512, 2008 全身激素使用GOLD推荐 改善肺功能 (FEV1) 和动脉血氧不足(PaO2) (证 据A) 可降低早期复发风险，改善肺功能并缩短住院时 间 建议口服泼尼松治疗 30-40mg/d,使用10-14天 GOLD2013 全身激素治疗的主要不良事件 代谢：肥胖、糖代谢紊乱 循环系统：高血压 眼：白内障和青光眼 皮肤：痤疮、多毛、紫纹、 色素沉着 内分泌系统：库欣综合征、 抑制HPA轴 骨：骨质疏松和骨折 性功能异常 易发感染 失眠 精神症状 电解质紊乱 AECOPD患者糖皮质激素治疗时间与不良事件 8周激素治疗组：125 mg IV 甲强龙/6 h (前72h) 60mg 口服泼尼松龙（d4-7)， 40mg(d8-11) ,20mg(d12-43),10mg(d44-50),5mg(d51-57) 2周激素治疗组： 125 mg IV 甲强龙/6 h (前72h) 60mg 口服泼尼松龙（d4-7)， 40mg(d8-11) ,20mg(d12-15） DENNIS E. N IEWOEHNER, et al. N Engl J Med. 1999; 340:1941-1947. 39 全身激素治疗的不良反应高血糖症 一项对10项随机、对照试验的Meta分析，研究口服和静脉皮质激 素对AECOPD患者的疗效和安全性1 口服和静脉皮质激素(相对于安慰剂): 危险性 药物相关副作用 (OR: 2.29)1 高血糖症 (OR: 5.48)1 体重增加2 食欲增加2 失眠2 1. Wood-Baker et al. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005;1:CD001288 2.2. Aaron SD, et al. N Engl J Med. 2003;2618-25. 血糖水平影响AECOPD的死亡率 存活死亡 平均血糖7.79.1 血糖增加1mmol/L，死亡风险增加10% Baker EH, et al.Thorax. 2006 Apr;61(4):284-9. 死亡率 （n=69） （n=69） （n=75）（n=71） 研究根据血糖水平的高低，将因AECOPD入院的患者进行分组，比较不同血糖水平的患 者预后的差异。 血糖对肺功能的影响 不吸烟戒烟正在吸烟所有 残存FEV1（ml） Quartile 1=血糖 48-88mg/dl Quartile 2=血糖 89-94mg/dl Walter RE, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2003 Mar 15;167(6):911-6. Quartile 3=血糖 95-101mg/dl Quartile 4=血糖 102-305mg/dl 研究分析了3254例Framingham队列的后代，根据吸烟的情况进行分组，比较了不同血糖水平 患者的肺功能。 全身激素治疗的不良反应骨密度降低和骨折 一项117 例口服激素的慢性肺病患者 58%骨质疏松症，61%椎骨骨折 累积剂量中位数为30mg泼尼松龙的治疗 亚组，患者椎骨骨折的风险几乎是最低四 分位剂量组的2倍 泼尼松龙可降低骨矿物质密度（BMD） ，但骨折风险增加并不依赖于其对骨密度 的降低作用 Walsh LJ, et al. AJRCCM. 2002;166:691-695 1.94 3.38 1.24 1.0 泼尼松龙累计使用剂量是发生椎骨骨折的强相关危险因子 1.94 3.38 1.24 1.0 中位剂量 7 15 30 61 剂量范围 高累积剂量激素系COPD患者IPA的独立危险因素之一 口服激素应用增加心脑血管事件危险 每天口服剂量口服累积剂量 Souverein PC,et al.Heart. 2004 Aug;90(8):859-65. 一项巢式病例对照研究纳入1988-1998年间50656例首次出现缺血性心脏病、缺血性脑卒中或一过性脑缺血 发作、心力衰竭的患者，调查口服激素的使用与心脑血管事件风险的相关性。 出现心脑血 管事件组 占总数的比例（%） 全身激素使用方法 在不同的研究中，因为治疗组的不同，全身激素的使用剂 量及时间长短存在争议。 与口服激素相比，静脉激素并不具有明显的临床治疗优势。 大部分指南推荐口服泼尼松龙30-40mg/d,治疗7-14d,此外对 绝大多数患者延长全身激素治疗时间和改变剂量并无明显临 床获益。 Alex J. Mackay et.al . COPD Exacerbations Causes, Prevention, and Treatment. Med Clin N Am 96 (2012) 789809 全身激素:口服 vs 静脉 住院治疗的 中重度 AECOPD患 者（n=40） 两组间获得 相似肺功能/氧 和/症状改善 住院时间两 组间没有差异 ， 三个月的随访 观察发现口服 激素组药物不 良反应更小。 40名住院AECOPD患者为期7天的随机、双盲、平行对照研究 Yelda Ceviker et al. Comparison of two systemic steroid regimens for the treatment of COPD Exacerbations .Pulmonary Pharmacology in press. Day 4 Day 7 Day 0 糖皮质激素在AECOPD应用 全身激素治疗AECOPD 雾化吸入布地奈德替代全身激素 雾化吸入布地奈德替代全身激素 GOLD 20111： 临床研究显示COPD急性加重患者全身使 用糖皮质激素可以缩短恢复时间，改善肺功能（FEV1）和 低氧血症（PaO2）（A类证据）,降低早期复燃、治疗失败 的风险，缩短住院时间。推荐使用强的松30-40mg/日， 疗程10-14天（D类证据），首选口服糖皮质激素。也可单 独雾化吸入布地奈德（较昂贵） 替代口服激素治疗2，3。 1. GOLD Report 2011.p42. 2. Maltais F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703. 3. Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667. AECOPD患者炎症特点比较 GOLD Guidelines 2010 Erik Bathoorn.et al.International Journal of COPD 2009:4 101109 COPDAECOPD哮喘 特征性炎症 细胞 CD8+ T细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 CD4+ T细胞 嗜酸性粒细胞 中性粒细胞 CD4+ T细胞 嗜酸性粒细胞 肥大细胞 炎症介质 TNF- IL-8 弹性蛋白酶 RANTES IL-6 IL-8 RANTES IL-4 IL-5 IL-13 RANTES：(regulatedupon activation normal T cell exp ressed and secreted factor) 调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子 国外吸入布地奈德治疗AECOPD研究 研究者例 数 严重度 分级 吸入BUD 剂量/日 泼尼松龙剂 量 Mg/日 疗效判 断指标 基线平 均PaO2 基线平 均PaCO2 基线平 均PH 基线平 均肺功 能 不良事 件 Morice 1996 19-4mg30mg肺功能 血气 -SC 高血糖 Maltais 2002 199-8mg60mg肺功能 血气 63-6543-447.41- 7.42 FEV1 35.3- 39.6% SC 高血糖 Mirici 2003 44中重度8mg40mg肺功能 血气 42.68- 44.65 40.8- 45.23 7.36- 7.41 PEFR 32.9- 34.3% - Gunen 2007 159-8mg40mg肺功能 血气 49.1- 52.4 46.8- 51.4 7.41FEV1 35.3- 39.6% 高血糖 1.Morice AH et al, Clinical Pharmacology 165:698-703. 3.Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62. 4.Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667. 国外发表吸入布地奈德治疗AECOPD研究 Gaude GS, et al. Lung India, 2010, 27(4): 230-235. 雾化吸入糖皮质激素有效治疗COPD急性加重 Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667. 60 50 40 30 FEV1% pred Baseline 24h 72h 7days 10days 住院时间 支气管扩张剂组 支气管扩张剂 强的松龙组 支气管扩张剂 布地奈德组 * *与支气管扩张剂组 相比P=0.004 一项研究将159例COPD急性加重期患