药理学（第二版）（药学高职） 第11章 抗高血压药课件

第十一章 抗高血压药 第十一章 抗高血压药 学习目标 1、掌握利尿药、钙通道阻断药、受体阻断药、 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻 断药的降压机制、作用特点、临床应用和不良反 应 2、理解中枢性降压药、其他肾上腺素受体阻断药 、血管扩张药的作用特点和临床应用。抗高血压 药的应用意义和用药原则 3、了解去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药和神经节 阻断药的应用 第十一章 抗高血压药 世界卫生组织/国际高血压联盟规定：18岁以上 成人未应用降压药者的血压 140/90mmHg (18.7/12.0kPa)者为高血压。 高血压是动脉血压持续升高的临床症候群，分为 1.原发性高血压(高血压病)：占90以上 2.继发性高血压 (症状性高血压)：占不足10% 根据舒张压高度和脑、心、肾等重要器官损害 的程度，可分为轻、中、重度或1、2、3级高血压病 （见后表）。 血压水平的判断和定义 分 类 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg ） 理想血压 维拉帕米地尔硫卓）可出现头 痛、颜面潮红、心悸、踝部水肿，眩晕、乏力等 。还可导致水钠潴留，合用利尿药可以减轻。维 拉帕米还可引起心动过缓，加重支气管哮喘和心 力衰竭等。 （四）血管紧张素转化酶抑制药和血 管紧张素受体拮抗药 血管紧张素（angiotensin ,Ang ）可 使全身小动脉及静脉收缩，促进血管平滑肌及心肌 细胞的生长与增生，促进胶元纤维的合成，因此从 循环及组织水平干预RAS是治疗高血压的重点之一。 目前临床应用的药物主要是从抑制Ang 转化 酶和阻断Ang 受体（AT1受体）二方面对RAS进行 干预。 1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI) ACEI类药物的分类： 按化学结构不同，可分为三类 含巯基类：卡托普利； 含羧基类：依那普利、雷米普利； 含磷酰基类：福辛普利。 卡托普利（captopril,开搏通) 【药理作用及作用机制】 一、抑制循环组织的ACE 高度选择性抑制AngI转变为Ang,从而： （1）扩张血管，降低血压； （2）减少醛固酮所致钠水潴留； （3）降低交感神经兴奋性。 二、 抑制心血管局部组织的ACE 局部组织中的ACE对ACEI更敏感，作用 更持久，还能抑制并逆转心血管病理性重构 ，防止左心室肥厚，改善血管顺应性，防止 动脉硬化。这一作用对改善病人预后，提高 生存率意义重大。 三、抑制缓激肽降解 ACE又是激肽酶，抑制ACE可使使缓 激肽降解减少, 缓解肽可激动B2受体，继而促 进NO和前列腺素(PGI2)释放，从而加强扩张 血管和降低血压的作用。 血管扩张 激肽原 血压下降 前列腺素 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang 血管收缩 钠水潴留 心血管重构 ACE转化酶（ 激肽酶 ） ACEI （ ） （ ） AT1受体阻断剂 降解缓激肽 NO 血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药降压机制示意图转化酶抑制药降压机制示意图 【临床应用】 1.适用于各种类型及不同程度和年龄的高血压；单 用无效时加用利尿剂或其他药，疗效增加。 特点：1）不引起反射性心率加快，能增加肾血 流量；2）长期用药不引起电解质紊乱和脂质代谢 障碍，增加机体对胰岛素的敏感性；3）不易产生 耐受性；4）减轻并逆转心血管重构，提高病人生 活质量，降低病死率。 2.治疗CHF的核心药物 3.防治糖尿病性肾病及其他肾病,动脉粥样硬化、 心肌缺血等。 【不良反应】 一般发生率较低，病人耐受良好。 常见（1）首剂低血压（应从小剂量开始） （2）剧烈干咳 此反应可能与缓激肽 、P物质及(或)前列腺素在肺内蓄积有关。 （3）高血钾 见于伴有肾功不全或服用 保钾利尿药、补钾及受体阻断药的患者。 （4）影响胎儿发育，甚至胎儿死亡。可能 与低血压有关，故妊娠禁忌。 （5）其他：皮疹、药物热、血管神经性水 肿;味觉异常（卡托普利）蛋白尿、白细 胞减少。 禁忌证：双侧肾动脉狭窄，孤独肾、孕妇 、高血钾患者。 2、血管紧张素受体阻断药 （AT1受体拮抗剂） 由于其对Ang 受体的特异性阻断，避 免了ACEI的某些不良反应; 另外ACEI对组织中AngI经糜酶途径转变 为Ang 无影响（血管有70%的Ang 为糜 酶（chymase)催化形成）。 氯沙坦 (losartan) 第一个强效的选择性AT1受体可逆性阻断药 【药理作用】 一、阻断AT1受体，阻断Ang 介导的血管收缩,降低外 周阻力; 降压、减少钠水潴留并抗心血管重构; 二、降低中枢和外周交感神经活性; 三、大剂量降低血浆尿酸水平（氯沙坦独有）。 【临床应用】 1.治疗高血压 :可单用或联用 2.改善左心室肥厚 应用氯沙坦后有利于缓解心肌肥厚。 3.治疔充血性心力衰竭 可降低心脏后负荷，增加心输出量。 【不良反应】 1、 偶有头晕和与剂量有关的体位性低血压（血浆肾 素水平高者易发生）。 2.在伴有肾脏疾病和应用保钾作用药物者可出现高钾 血症。 3.禁用于妊娠患者，因胎儿从4个月起肾脏的灌注依赖 于RAS的发育，应用氯沙坦会引起胎儿损伤或死亡。 缬沙坦(valsartan,代文) 1.在人体组织中的受体亲和力要比氯沙坦强5倍 ; 2.原药发挥作用，无需肝脏代谢; 3.降压作用具有良好的量效依赖关系，明显优 于氯沙坦，剂量增加，治疔时间延长，降压 效果越明显; 4.临床应用及不良反应同氯沙坦。 第3节 其他抗高血压药 1. 中枢交感神经抑制药 控制血管舒缩的中枢抑制性神经元具有咪唑 啉I1-受体和肾上腺素2受体，可被可乐定、甲基 多巴激活，从而向外周交感神经发出冲动减少， 引起血管舒张、血压下降和心率减慢等。 中枢性抗高血压药还可激动外周突触前膜的 2受体，使去甲肾上腺素释放减少，则血管舒张 ，血压下降。 可乐定 (clonidine，氯压定) 一、药理作用及机制 1.作用（1）舒张小A； （2）减弱心功能； （3）抑制胃肠蠕动和分泌。 2.机制： （1）激动咪唑啉I1-受体和中枢的2 受体， 使外周交感神经活动降低； （2）激动中枢的2受体可引起镇静； （3）激动脑阿片受体，可产生降压和治疗 阿片类药物的戒断症状。 二、临床应用 1.治疗中度高血压，通常在应用其他降压 药无效时使用。 2.更适用于合并溃疡病的高血压患者。 3.用于控制吗啡类药物的戒断症状。 三、不良反应 （1）常见嗜睡、口干等中枢抑制作用； （2）出现性功能障碍、直立性低血压、心动过缓； （3）久用致水钠潴留而减弱降压作用，合用利尿药 可避免。 久用突然停药可出现交感神经功能亢进现象， 如血压骤升、心悸、出汗等，可用受体阻断药酚妥 拉明或再用可乐定治疗。 注：禁用（1）CNS处于抑制状态的病人； （2）需高度集中注意力的工作者。 2. 去甲肾上腺素能神经末梢抑制药 利血平（reserpine，蛇根碱） 作用较弱、缓慢、温和、持久；增加剂 量，降压效应并不进一步增加。降压机制与 去甲肾上腺素能神经末梢囊泡递质耗竭有关 ，使交感神经传导受阻，血压下降。 常用复方制剂（或合用利尿剂）治疗轻 、中度高血压。长期单用易引起抑郁症、胃 溃疡等不良反应。 3.其他肾上腺素受体阻断药 （1）1受体阻断药 哌唑嗪 (prazosin) 药理作用：对血管平滑肌突触后膜1受体 可选择性阻断；能舒张小动脉、静脉血管平滑 肌，降低外周阻力而降压。 特点：1无反射性心率加快的副作用； 2长期应用能改善脂质代谢。（降低总胆 固醇、甘油三酯、LDL-C，增高HDL-C） 临床应用：轻、中度高血压和伴有肾功能 不全的高血压；重度高血压与受体阻断 药、利尿剂合用。 不良反应：部分患者有“首剂效应”即症 状性体位性低血压（首次减半量0.5mg， 睡前服用，给药前一天停用利尿剂可避免 ）。尚有眩晕、乏力、口干等。 特拉唑嗪（terazosin)：t1/2长，生物利 用度高，每日给药仅1次，无首剂现象， 对脂类代谢和胰岛素敏感性增强有正效应 ，且可缓解前列腺肥大症状。 多沙唑嗪（doxazosin): t1/2长达22h，无 首剂现象，可用于伴有糖尿病及有前列腺 肥大的老年高血压病人。 （2)和受体阻断药 拉贝洛尔 (labetalo1，柳胺苄心定) 1.对 1和1 、 2受体均有竞争性阻断作 用，阻断 受体的作用较受体强； 2.能减慢心率，减少心输出量； 3.降压作用温和，适用于治疗各型高血压； 4.对脂质代谢无影响。 5.主要用于中度和重度高血压,其他降压药无效 的高血压，静注可治疗高血压危象。 4. 血管舒张药 （1）直接舒张血管药 肼屈嗪 (hydralaz;ne，肼苯哒嗪) 1）药理作用： 直接扩张小动脉降压，可反射性增加心 率和心输量，提高血浆肾素活性，引起水钠 潴留,心绞痛的病人忌用。 2）作用机制：未完全阐明， 3）常与受体阻断药、利尿药合用，治 疔中、重度高血压。 4）不良反应及注意事项 长期应用可致水钠潴留，体重增加、 四肢浮肿及充血性心衰的发展 ; 大剂量应 用 (400mg/日以上)可引起红斑狼疮综合征 及类风湿性关节炎。妊娠早期妇女禁用。 硝普钠（sodium nitroprusside) 药理作用：直接舒张小动脉和小静脉而降压。 特点：1.起效迅速, 停药后5分钟血压又回升; 2.可通过调整滴速, 形成控制性血压。 3.能降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧 应用：1.高血压危象； 2.心肌梗死和CHF 3. 外科麻醉手术时的控制性低血压。 （1 1）直接舒张血管药）直接舒张血管药 用药注意事项： 1.药物对光敏感，静滴应新鲜配制，避光 使用。 2.长期使用（静滴超过24小时以上）可致 血中硫氰化物蓄积，可致中毒。尤其在肝功 能损害的病人。 3.滴速过快可引起过度降压。 （2）钾通道开放剂 米诺地尔（minoxidil,长压定) 可使钾通道开放，钾外流增多，细胞膜超极 化，膜兴奋性降低，Ca2+内流减少，血管平滑肌 舒张，血压下降。用于其他药物疗效不佳的级 高血压，可引起水钠潴留、多毛和反射性心率加 快。 二氮嗪（diazoxide,降压嗪) 作用块而强，用于高血压危象和高血压脑病 。可引起水钠潴留、心率加快和高血糖。 第4节 抗高血压药的应用原则 1. 确切降压与终生治疗 治疗目标：将血压 控制在138/83mmHg以下，伴有糖尿病者， 控制在130/80mmHg以下。应纠正“尽量不用 药”的错误观念，所有非药物疗法只能作为 治疗辅助手段，不能取代药物治疗。原发性 高血压病因未明，无法根治，需要终生治疗 。 2. 平稳降压 避免血压波动性（blood pressure variability,BPV）。血压相同者，BPV越高，对 靶器官的损害越严重。应尽可能减少人为因素造 成的血压不稳定，在降压治疗中尽量保持血压平 稳。短效降压药谷/峰比值小，常使BPV大，而长 效制剂血浓度谷/峰比值多在50%以上，BPV小， 不仅降压平稳，而且增加了用药的依从性。 3. 保护靶器官 在降压治疗中必须考虑逆 转或防止靶器官的损伤。对靶器官的保护 作用比较