药物治疗学6疾病对临床用药的影响课件

*1 疾病对临床用药的 影响 2* 影响药物作用的因素 n药物因素 l药物本身 l药物相互作用 3* 影响药物作用的因素 n机体因素 l生理因素 l病理因素 l遗传因素 4* 疾病对临床用药的影响 n意义 l疾病可使机体生理状态发生一系列改变，从而 导致药动学改变及药效学改变 l疾病对药物作用的影响应引起医药工作者的足 够重视，需要通过调整给药剂量、给药间隔时 间及改变给药途径，避免产生严重的毒性反应 ，以达到预期治疗效果 5* 疾病对临床用药的影响 n内容 l疾病对药动学的影响 l疾病对药效学的影响 6* 疾病对药动学的影响 n影响药物药动学的疾病 l消化道疾病 l心血管系统疾病 l肝功能障碍 l肾功能障碍 7* 疾病对药物吸收的影响 n影响药物吸收的因素 l胃排空时间 l胃内pH值 l肠粘膜血流量 l肠蠕动 l首过效应 8* 疾病对药物吸收的影响 n消化道疾病 l改变胃排空时间 n胃排空减慢：偏头痛、帕金森病、抑郁症、创伤、 手术后和胃酸缺乏症等患者 n胃排空增快：胃酸过多或十二指肠溃疡、甲状腺功 能亢进、疱疹样皮炎、小肠憩室及处于焦虑兴奋状 态等患者 *9 疾病对药物吸收的影响 n消化道疾病 目标药疾病影响方式影响结果 地高辛帕金森病减慢胃排空抗心衰 作用下降 苯巴比妥胃酸缺乏症减慢胃排空镇静催眠 作用下降 地高辛甲亢增快胃排空心脏 毒性增加 苯巴比妥胃酸过多症增快胃排空中枢抑制 10* 疾病对药物吸收的影响 n消化道疾病 l改变肠蠕动 n适当增加肠蠕动有助于药物在肠道内扩散和吸收 n肠蠕动过快则使药物在肠道内停留时间缩短，减少 了药物的吸收 11* 疾病对药物吸收的影响 n消化道疾病 l小肠及消化腺的疾病、营养不良的病人均使药 物吸受到影响 l改变胃肠道分泌功能 *12 疾病对药物吸收的影响 n消化道疾病 目标药疾病影响方式影响结果 地高辛腹痛、腹泻增加肠蠕动抗心衰 作用下降 地高辛便秘减慢肠蠕动心脏 毒性增加 头孢噻啶慢性胰腺炎破坏小肠粘膜抗菌 作用下降 脂溶性 维生素 胆汁分泌 缺乏症 脂肪消化受阻吸收减少 13* 疾病对药物吸收的影响 n肝脏疾病 l门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，可 减慢药物在肠道内的吸收速率 l门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环时，可 导致口服药物直接进入体循环，降低药物原有 的首过消除 *14 疾病对药物吸收的影响 n肝脏疾病 目标药疾病影响方式影响结果 苯巴比妥门脉高压抑制吸收抗癫痫 作用下降 喷他咗辛肝硬化首过效应降低镇痛 作用加强 15* 疾病对药物吸收的影响 n肾脏疾病 l肾衰竭患者常伴有恶心、呕吐、腹泻和胃肠壁 水肿等肠道功能紊乱，均可影响药物吸收 l尿毒症患者胃内氨的含量增高，使pH值升高 ，会降低弱酸性药物在胃内吸收 16* 疾病对药物吸收的影响 n肾脏疾病 l影响经肾脏转化的药物，如25- (OH)-D3不能 转化为活化型1,25-(OH)2-Vit D3，减少肠道 钙的吸收 l肾功能不全等疾病引起低蛋白血症，使血中游 离药物浓度升高，降低浓度梯度，减少药物吸 收 *17 疾病对药物吸收的影响 n肾脏疾病 目标药疾病影响方式影响结果 阿司匹林尿毒症胃内氨含量增高 pH值增大 解热镇痛抗炎 作用下降 碳酸钙肾衰竭1,25（OH）-D3 生成减少 补钙效果不好 华法林肾功能不全 低蛋白血症，血 药浓度增加 抗凝 作用下降 18* 疾病对药物吸收的影响 n循环衰竭 l心力衰竭时常使胃肠道血流量减少而减少药物 的吸收，如心力衰竭时普鲁卡因胺的生物利用 度减少50，吸收速度明显减慢 l在周围循环衰竭时(休克、肾衰竭等)，皮下或 肌注给药吸收差，必须静脉注射 *19 疾病对药物吸收的影响 n循环衰竭 目标药疾病影响方式影响结果 普鲁卡因胺心力衰竭胃肠道 血流量减少 抗心律失常 作用下降 20* 疾病对药物分布的影响 n影响药物体内分布的主要因素 l血浆蛋白含量 l体液pH值 l药物的脂溶性 21* 疾病对药物分布的影响 n疾病改变血浆蛋白含量与结合率 l慢性肝功能不全、慢性肾衰竭、肾病综合征、 营养不良、心力衰竭或创伤及手术后均可引起 血浆白蛋白减少 *22 疾病对药物吸收的影响 n疾病改变血浆蛋白含量与结合率 目标药疾病影响方式影响结果 甲苯磺丁脲慢性 肝功能不全 游离药物 浓度增加 低血糖 苯妥英慢性肾衰竭游离药物 浓度增加 心律失常 华法林营养不良游离药物 浓度增加 出血倾向 地西泮心力衰竭游离药物 浓度增加 中枢抑制 23* 疾病对药物分布的影响 n疾病改变血液pH值 l疾病引起酸血症（pH7.4) l血浆蛋白的结合易受pH值影响 l血浆pH值变化将影响弱酸、弱碱药物的解离度 *24 疾病对药物吸收的影响 n疾病改变血液pH值 目标药疾病影响方式影响结果 丙吡胺酸血症蛋白结合减少心律失常 苯巴比妥酸中毒非解离型增加中枢抑制 25* 疾病对药物生物转化的影响 n影响药物生物转化的因素 l肝药酶数量及活力 l肝血流量 l肝细胞对药物的摄取和排泄能力 26* 疾病对药物生物转化的影响 n肝脏疾病 l慢性肝炎和肝硬化病人，肝脏内微粒体酶合成 减少，细胞色素P450含量降低，可减慢许多药 物的生物转化，药物半衰期延长，作用和毒性 加强 l某些药物需经肝转化，才具有活性。慢性肝病 时则可降低这些药物的药效，如泼尼松 27* 疾病对药物生物转化的影响 n肝脏疾病 l在慢性或严重肝病时，由于肝有效血流量降低 ，使一些口服药物肝脏首过清除减少，生物利 用度提高，血药浓度上升 *28 疾病对药物生物转化的影响 n肝脏疾病 目标药疾病影响方式影响结果 哌替啶肝硬化肝药酶 活性降低 呼吸抑制 异戊巴比妥慢性肝病肝药酶 活性降低 中枢抑制 甲苯磺丁脲肝硬化肝药酶 活性降低 低血糖 氨茶碱肝硬化肝药酶 活性降低 失眠，易激动 29* 疾病对药物生物转化的影响 n肾脏疾病 l肾脏在体内是仅次于肝脏的药物代谢器官， P450氧化酶也存在于肾脏，其代谢能力为肝脏 的15左右 l肾功能不全时，多种药物的代谢过程都可能受 到不同程度的影响 l肾脏病也可使血浆中伪胆碱酯酶及胆碱酯酶活 力下降，减慢琥珀胆碱和普鲁卡因胺的降解， *30 疾病对药物生物转化的影响 n肾脏疾病 目标药疾病影响方式影响结果 胰岛素肾功能不全水解反应减慢低血糖 异烟肼肾功能不全乙酰化反应减 慢 肝毒性 琥珀胆碱肾脏病伪胆碱酯酶 活性下降 副交感 作用加强 31* 疾病对药物排泄的影响 n影响药物排泄的因素 l肾小球滤过率 l肾小管分泌 l肾小管重吸收 32* 疾病对药物排泄的影响 n肾脏疾病 l肾小球滤过率改变 n直接影响主要经肾小球滤过的药物如地高辛、普鲁 卡因胺、一些抗高血压药、利尿药及多种抗生素的 排泄，使血药浓度和药效相应增加 n血浆蛋白结合率高的药物，在肾病综合征时，因大 量蛋白丢失，游离型药物增加，经肾小球滤过排出 的速度相应加快 *33 疾病对药物排泄的影响 n肾脏疾病 目标药疾病影响方式影响结果 地高辛肾脏 严重缺血 肾小球 滤过率降低 心脏毒性 普鲁卡因胺肾脏 严重缺血 肾小球 滤过率降低 心律失常 苯妥英肾病综合征蛋白丢失， 排泄增加 抗癫痫 作用减弱 34* 疾病对药物排泄的影响 n肾脏疾病 l肾小管分泌功能改变 n主动排泌弱酸性和弱碱性药物的分泌通道不同。但 在同类排泌通道中缺乏底物特异性，相互可发生竞 争性抑制 n肾病引起酸中毒时，体内积聚的内源性有机酸可与 酸性药物竞争排泌，使后者排泌减少 *35 疾病对药物排泄的影响 n肾脏疾病 目标药疾病影响方式影响结果 青霉素肾病有机酸增加抗菌作用加强 呋塞米肾病有机酸增加耳毒性增加 呋塞米尿毒症有机酸增加利尿 作用减弱 36* 疾病对药物排泄的影响 n肾脏疾病 l肾小管重吸收功能改变 n肾小管重吸收主要按简单扩散方式进行，受尿液 pH值及尿流速度的影响较大 n肾病患者尿浓缩功能降低，尿流速率增加，尿液稀 释不但降低了药物扩散的浓度梯度，也减少药物扩 散的时间，可使药物排泄增加 37* 疾病对药物排泄的影响 n肾脏疾病 l肾功能不全时，可使某些药物在体内产生的活 性代谢物经肾排出减少而致蓄积，而产生药效 增强或毒性反应增加 *38 疾病对药物排泄的影响 n肾脏疾病 目标药疾病影响方式影响结果 苯巴比妥肾小管性 酸中毒 非解离型增多中枢抑制 苯巴比妥肾小管性 碱中毒 解离型增多镇静催眠 作用减弱 哌替啶尿毒症去甲哌替啶 排泄减少 惊厥 39* 疾病对药物排泄的影响 n肝胆疾病 l肝脏疾病或胆道梗阻时，将阻碍药物经胆汁排 泄，影响胆道疾病的治疗(如胆道感染时抗生素 的应用)或药物的经胆汁排泄，致全身性不良反 应 *40 疾病对药物排泄的影响 n肝胆疾病 目标药疾病影响方式影响结果 四环素胆道梗阻减少药物 胆汁排泄 抗胆道感染 作用下降 地高辛肝脏疾病或 胆道梗阻 减少药物 胆汁排泄 心脏毒性 41* 疾病对药效学的影响 n意义 l绝大多数药物在机体内主要通过与靶细胞上的 受体相结合而产生药理效应 l疾病可引起受体数目和功能(或受体效应机制 )的改变 l这种改变可发生于病变状态的组织和器官，也 可发生于其他组织和器官 l结果是影响临床用药效果，甚至严重危害机体 生命活动 42* 疾病对药效学的影响 n疾病引起受体数目改变 l高血压病人受体下调，导致受体阻断剂普萘 洛尔作用有明显的个体差异，必要时用药剂量 要加以调整 *43 疾病对药效学的影响 n疾病引起受体数目改变 去甲 肾上腺素 受体效应 正常100300100 高血压200300200 高血压 受体下调 200150150 受体阻断剂200100100 44* 疾病对药效学的影响 n疾病引起受体数目改变 l支气管哮喘病人支气管平滑肌上的受体数目 减少及脱偶联。导致应用受体激动药有时效 果不佳，加用受体拮抗药则可有良效。糖皮 质激素则能恢复受体-腺苷酸环化酶-cAMP- cAMP依赖性蛋白激酶系统功能 45* 疾病对药效学的影响 n疾病引起受体数目改变 l糖尿病的胰岛素抵抗现象往往使胰岛素受体数 下调，减弱了胰岛素降血糖作用 46* 疾病对药效学的影响 n疾病引起受体敏感性改变 l肝脏疾病 n使脑代谢处于非正常状态，大脑神经细胞对药物的 敏感性增强，甚至可诱发肝性脑病 47* 疾病对药效学的影响 n疾病引起受体敏感性改变 l肾脏疾病 n肾脏功能衰竭时，机体对抗高血压药比较敏感 n尿毒症患者对中枢神经系统的抑制效应比正常患者 更敏感。对抗凝药敏感性增加 48* 疾病对药效学的影响 n疾病引起受体敏感性改变 l心脏疾病 n器质性心脏病使心脏对许多药物敏感性发生变化。 最主要的有地高辛和抗心律失常药 n有窦房结功能低下的病人应避免使用影响自律性的 药物，必时药物的剂量需要进行适当调整 n心脏疾病还会改变其对其他系统药物的敏感性 n对药物敏感性的显著改变也可由治疗的终止而诱发 49* 疾病状态下的临床用药原则 n肝脏疾病时临床用药 l肝病时许多药物消除速率减慢，血药浓度升高 l肾排泄功能正常时，对于多数有效治疗血药浓 度范围大的药物一般不会引起临床效应和不良 反应的较大变化 l对于那些有效治疗血药浓度范围窄、毒性大或 对肝脏有损害的药物，使用应慎重 50* 疾病状态下的临床用药原则 n肝脏疾病时临床用药要注意 l禁用或慎用损害肝脏的药物，避免肝功能的进 一步损害 l慎用经肝脏代谢且不良反应多的药物，改用主 要经肾脏消除的药物 l禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物 51* 疾病状态下的临床用药原则 n肝脏疾病时临床用药要注意 l禁用或慎用经肝脏代谢活化后方起效的药物 l应注意降低剂量或延长给药间隔，从小剂量开 始，小心逐渐加量。 l必须使用有效血药浓度范围窄、毒性大的药物 或对肝脏有毒性的药物时应进行血药浓度监测 (TDM)及严密的生化监护 l评价应用