血小板的病理生理精选课件

血小板血小板 的病理生理的病理生理 概概 述述 主要生理功能主要生理功能 血小板是血液中最小的血细胞，平均直 径23m，体积为8m3，呈两面微凸的 圆盘状 参与止血参与止血 促进凝血促进凝血 参与机体的炎症与免疫反应 血小板及其主要生理功能血小板及其主要生理功能 血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 出血性疾病出血性疾病 动脉粥样硬化 恶性肿瘤 血小板相关疾病与病理过程血小板相关疾病与病理过程 第第1 1节节 血小板的结构、转换和主要的血小板的结构、转换和主要的 生化、生理特性生化、生理特性 2血小板的溶胶凝胶 在膜内侧有三种丝状结构（微管、微 丝和膜下细丝），能维持静息血小板的 形状，也参与活化时发生变形、伸展、 收缩和颗粒内容物的释放 1血小板的表面结构 表面光滑，膜上有开放管道系统（OCS ）的开口、各种糖蛋白和血小板第3因子 （PF3） 血小板的基本结构血小板的基本结构 3血小板的细胞器和内容物 颗粒、致密颗粒（颗粒）和溶酶体（颗粒） 等。不同颗粒有种类和作用不同的各种内容物 4血小板的特殊膜系统 指血小板特有的OCS和致密管道系统（DTS）。 OCS大大增加血小板与血浆接触的表面积，也是颗粒 内容物排出的通道 DTS分散在细胞质中，有过氧化物酶的活性， 也是PG合成酶的所在部位和细胞内的Ca2储存池 血小板的基本结构血小板的基本结构 1血小板的生成 血小板来源于巨核细胞。巨核细胞生成是一个 复杂的细胞和生化过程：造血多能干细胞巨核细胞 系前体细胞分化、增殖，产生巨核细胞巨核细胞 的成熟胞质与核脱离，发生分割，释放血小板（骨 髓与肺脏） 2血小板生成的调控 巨核细胞增殖、分化和成熟的调控包括： 受骨髓巨核细胞和血液血小板数量与机体的 需求影响； 受不同巨核细胞生成调节因子水平的影响。 生成调节因子有正调节因子（如MK-CSF）和负调节 因子（如PF4和-TG）两类因子 血小板的生成与破坏：血小板的生成与破坏：血小板的生成与调控 正常成人循环血小板数为（100 300）109/L，平均寿命714天。在血 小板进入血液的头两天其功能最佳。老 化血小板易在脾脏、肝脏和肺内被破坏 、吞噬。活化、聚集的血小板在释放全 部内容物后可自行解体。 血小板的分布与破坏 与血小板功能密切有关的是各种膜 糖蛋白和血小板的脂质代谢产物 血小板的生化特点 血小板的膜糖蛋白 名称结构主要功能 GPb- 复合物 由GPb和 GP以1:1形成复 合物 GPb近氨基 末端有vWF和凝 血酶的结合部位 参与血小板的 黏附 凝血酶的高亲 和性受体 维持血小板结 构及细胞形态 血小板的膜糖蛋白 名称结构主要功能 整合素家族 GPb-a（ Fg的受体） GPa-a（ 胶原的受体） GPc-a（ FN与LN的受 体） 3（VN的 受体） 由和亚基以非 共价结合形成二聚 体 以GPb-a比 较特别，血小板活 化后具有活性：以 GPb-aFg GPa-b的形式使 两个血小板之间发 生聚集 作为受体，与细 胞外间质黏附蛋白 和血浆黏附蛋白（ 胶原、LN、FN、 VN、vWF和Fg等 ）相互作用 FgGPa-b 的结合可促进血小 板活化 血小板的膜糖蛋白 名称结构主要功能 其他血小板 膜糖蛋白 PDECAM-1 GP（TSP 的受体） GP（功能 不清） 存在于血细 胞和VEC，属于 免疫球蛋白基因 超家族成员的黏 附分子 PDECAM-1 参与与其他细胞 的黏附过程 GP介导TSP 参与血小板的聚 集；与胶原结合 可抑制胶原诱导 的血小板的聚集 血小板的膜糖蛋白 名称结构主要功能 颗粒膜糖蛋 白 GMP-140 （即P-选择 素） 是糖基化程 度很高的糖蛋白 ，静息血小板只 存在于颗粒膜 上 血小板活化时 ，表达于质膜上可 作为检测循环中血 小板活化程度的特 异指标 介导活化血小 板与PMN、单核细 胞的结合，参与炎 症反应和血栓形成 促进活化血小 板被吞噬细胞清除 血小板的脂质代谢 细胞膜磷脂 花生四烯酸二酰甘油 （DAG） DAG脂酶 磷脂酶C 磷脂酶A2 5-脂加氧酶 环加氧酶 PGG2 图1 花生四烯酸的代谢途径 注；反应主要存在于：血小板、血管内皮细胞和白细胞 PGH2 TXA2 TXB2 PGI2 6-酮-PGF1 血栓素 合成酶 前列环素 合成酶 5-HPETE 5-HETE LTA4 LTB4LTC4 LTD4LTE4 PGE2PGD2PGF2 环氧化物水解酶 LTA4合成酶 异构酶 细胞色素P450 表氧花生三烯酸 HETEs W/W-1羟花生三烯酸 丙二醛 前列腺素代谢的主要产物及作用 名称主要功能 PG类物质 PGE2 PGI2 PGE1 TXA2 通过对血小板和血管壁的作用调节止 血和血栓形成，也参与炎症反应 血小板功能：激活剂（PGG2、PGH2 、TXA2、PGE2） ；抑制剂（PGE1、6-O- PGE1、PGI2 ） 血管舒缩活性：TXA2（缩血管）； PGI2、PGE2（扩血管） 抑制炎症细胞释放炎症介质（PGE2 ） 其他：PGI2和PGE2（支气管扩张） ，TXA2（支气管收缩）；脑内生成的 PGE2可引起PG依赖性发热 前列腺素代谢的主要产物及作用 名称主要功能 白细胞三烯 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 血小板经脂 加氧酶可产 生12-HP- ETE和12- HETE 分子中有三个共轭双键，故名 LTB4是一种重要的促炎介质 LTC4、LTD4和LTE4是过敏慢 反应物质（SRS-A），具有强烈收缩 支气管平滑肌、引起微血管通透性增 高 等作用 5-HPETE和5-HETE是强烈的白 细胞激活剂和化学趋化剂 PAF是细胞膜上一种磷脂酰胆碱类似物在PLA2和乙 酰转移酶作用下生成的，结构为1-O-烷基-2-乙酰基-Sn甘 油-3-磷脂酰胆碱，因能激活血小板使释放组胺而命名。 PAF的主要作用 是血小板较强的诱聚剂 是各种炎症细胞的极强的激动剂 具有很强的增高微血管通透性的作用 可引起平滑肌收缩、强烈的支气管痉挛和肺动脉 高压 使心收缩力降低、冠脉流量减少，引起心律紊乱 与低 血压反应 血小板活化因子 血小板的生理特性是与血小板的止血功能相联系的，即血 小板活化过程中可发生变形、黏附、聚集、释放和收缩 1黏附 血小板与非血小板表面的连接称为血小板黏附，如在体外 血液与玻璃接触，或体内当VEC损伤时，血小板可黏着在玻璃 表面或暴露的内皮下组织。血小板黏附时其细胞形态可发生 明显改变。血小板黏附是一个包括接触黏附、变形和伸展黏 附的全过程 血小板的生理特性 2聚集 血小板之间的相互黏着连接称为血小板聚集。聚集时可 伴有不同程度的血小板释放。 用ADP作诱聚剂，低浓度（0.5m/L）引起可逆性聚集； 中等浓度（1.02.0m/L）引起双相聚集，在第二相聚集的 血小板不再能解聚，成为不可逆性聚集；高浓度（ 5.0m/L）时只出现一个快速的单相聚集波 3释放 活化血小板释放其颗粒内容物到细胞外的过程称为血 小板的释放反应。根据诱聚剂强度或剂量，可依次引起致密 颗粒和颗粒或溶酶体内容物的释放。由释放的物质可引起 相应的生物学效应 释放反应机制为：依赖TXA2的途径；PLC活化途径 第第2 2节节 血小板的生理功能血小板的生理功能 一、维持血管壁的完整性 二、参与生理性止血及凝血过程 三、参与炎症与免疫反应 血小板的主要生理功能血小板的主要生理功能 一、维持血管壁的完整性 1.填充VEC间的空隙，维持血管内皮的完整性 2.释放PDGF，有利于损伤血管壁的修复 1 血小板的主要生理功能血小板的主要生理功能 1血小板在受损血管局部黏附和聚集，形 成血小板栓子堵塞伤口（初期止血） 2活化的血小板具有一定的促凝活性，促 进凝血系统活化和形成坚固的止血栓（二期止 血） 二、血小板的止血功能二、血小板的止血功能 （一） 血小板的初期止血功能 1血小板的黏附反应 当血管内皮发生损伤时血小板可粘附在内皮下组 织，并相继出现粘附延伸 血小板先发生接触黏附，即膜上GPb-与vWF 及内皮下组分胶原、微纤维间识别并发生连结，从而 引起血小板活化、发生变形并暴露膜GPb-a的受体 部位，使与vWF、FN等黏附蛋白作用，导致血小板伸 展黏附 GPa-a（胶原的受体）、GPc-a（FN的受 体）、TSP及其受体也可能参与血小板的黏附过程 二、血小板的止血功能二、血小板的止血功能 （一） 血小板的初期止血功能 2血小板的聚集反应 血小板聚集需要一定刺激物的作用和引起血小 板激活，并由Ca2参与，经血小板膜表面受体（ GPb-a、GP）与相应黏附分子（Fg、TSP、 vWF、FN）识别、结合架桥使发生血小板与血小板 间的连接 二、血小板的止血功能二、血小板的止血功能 （一） 血小板的初期止血功能 2血小板的聚集反应 第一相聚集依赖于GPb-a 与Fg的相互作用 第二相聚集的机制除GPb-a外，还有TSP Ca2GP复合物的形成，加固血小板间的聚集； GMP-140也可能与血小板聚集有关 （一） 血小板的初期止血功能 3血小板的释放反应 致密颗粒释放ADP、ATP、5-HT和焦磷酸等 颗粒内容物：Fg、F、vWF抗原、TG、PF4 、TSP、神经肽Y（NPY）、 FN、 PDGF等 通过释放的各种因子的作用，广泛地影响血小板 包括黏附、聚集在内的各种功能 二、血小板的止血功能二、血小板的止血功能 （二） 血小板的二期止血功能 1释放内源性凝血因子：血小板Fg、F、F/ vWF抗原、F和F，参与凝血反应 2血小板膜表面磷脂的促凝活性：血小板受胶原 或凝血酶刺激时，膜内磷脂成分（PS、PI、PE）转移 到膜表面，显示PF3活性，形成F及F结合的位点， 大大增高Fa和凝血酶生成效率 二、血小板的止血功能二、血小板的止血功能 （二）血小板的二期止血功能 3血小板其他促凝活性和止血功能 胶原诱导能使膜结合的F激活 PF4具有肝素中和活性，保护活化凝血因子的 活性免受肝素/AT的抑制 PLA2激活，使大量释放AA，经PG代谢，生成 PGG2、PGH2和TXA2，促进血小板聚集和血管收缩， 加强止血作用 活化血小板Ca2i增高、骨架重组和收缩蛋白 收缩，使凝血团块得到进一步加固 1血小板参与炎症反应 三、血小板三、血小板参与炎症与免疫反应 血小板产生的炎性介质和细胞因子及其作用 名称主要作用 PGE2 局部血管扩张、水肿和疼痛 12-HPETE 促进白细胞产生LTB4 ，是作用极是强趋化 因子和激活剂 PAF 促进单核/巨噬细胞和PMN的趋化、吞噬和 氧化功能 PF4 PMN的强趋化因子 1血小板参与炎症反应 三、血小板三、血小板参与炎症与免疫反应 血小板产生的炎性介质和细胞因子及其作用 名称主要作用 IL-1 促进粒细胞趋化、脱颗粒和氧自由基产 生；诱导VEC表达ICAM-1 PDGF 促进细胞增殖；有强的趋化作用和促进 炎症细胞活化与吞噬功能 TGF- 对单核细胞和成纤维细胞有趋化性和促 有丝分裂活性，调节细胞外基质形成，参 与组织的损伤修复 2血小板参与免疫反应 三、血小板三、血小板参与炎症与免疫反应 血小板参与免疫和变态反应的依据 释放的炎性介质对白细胞和（或）肥大细胞有 趋化性和激动性 利用白细胞产生LTA4生成LTC4和LTD4，参与 支气管哮喘及其他一些变态反应性疾病的发病 可溶性免疫复合物和多聚化的IgG与血小板膜上 Fc受体作用可引起聚集和释放 血小板表面存在IgE受体。IgE依赖性血小板能 产生细胞毒介质（氧自由基） 三、血小板三、血小板参与炎症与免疫反应 血小板的同种抗原和自身抗原 名称意义 同种抗原 是一组用输血或妊娠等引起的同种正 常个体间的免疫反应产生的抗体所鉴别 的血小板抗原，被称为人类血小板抗原 （HPA） 自身抗原 是用特发性血小板减少性紫癜（ITP ）患者的抗血小板抗体所鉴别的血小板 抗原，最常见出现在GPb-a，其他见 于GPb 、GP和GMP-140等 3抗血小板抗体 第第3 3节节 血小板与疾病血小板与疾病 血小板与血栓形成血小板与血栓形成 动脉和微小血管血栓形成时，血小板栓子是 重要成分，而血管内皮损伤是血栓形成最主要的 原因 原发性血小板异常：原发性血小板增多症 继发性血小板活化： 在特殊流场下易引起血小板活化； 各种外源性或内源性激活因素的刺激，使血 小板激活程度增强 血小板与血栓形成血小板与血栓形成 血小板参与血栓形成的机制 当引起继发性血小板活化后，血小板通过 下述机制参与血栓形成： 黏附、聚集和释放反应，促进凝血 引起血管收缩 刺激白细胞 损伤VEC 使血管通透性增高 血小板血小板 与出血性疾病与出血性疾病 血小板异常可引起机体止、凝血功能障碍，导 致或加剧出血性疾病的发生、发展。 血小板异常引起出血多见于血小板数明显降低 和/或血小板结构、功能障碍。在先天性和获得性两 类病因中，以获得性异常引起的止、凝血障碍较为 多见 血小板与出血性疾病血小板与出血性疾病 血小板数量异常 血小板增多：特发性血小板增多症时血小板存在 功能缺陷，可有自发性出血 血小板减少：不同原因引起血小板生成减少（骨 髓造血功能损伤或抑制）、血小板破坏过多（ITP或 TTP）或血小板分布异常（脾功能亢进），使循环血小 板数明显降低 血小板减少时毛细血管的脆性增加；出血严重程度 与血小板减少状况有关 血小板功能异常 遗传性血小板功能缺陷：膜糖蛋白异常引起黏 附或聚集功能缺陷 （如缺乏GPb-复合物 或GPb- a）；血小板释放或促凝功能缺陷 获得性血小板功能缺陷：常并发于各种严重的全 身性慢性疾病，如慢性肾疾患、慢性肝脏疾病、DIC、 慢性骨髓增生性疾病、异常蛋白血症等，也可发生于服 用阿斯匹林、消炎痛等非类固醇抗炎药后的一定时间内 血小板血小板 与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化 促进泡沫细胞形成 血小板能支持SMC形成泡沫细胞 可提供脂质使单核巨噬细胞形成泡沫细胞 参与脂质代谢 PDGF能使SMC结合和摄取LDL，增加成纤维细胞LDL受 体数，刺激胆固醇酶的水解活性 促进炎症反应 通过释放颗粒内容物、激活AA代谢、产生生长因子（ PDGF和PDECGF）及其它细胞因子，增高血管通透性、引起 白细胞和单核细胞趋化、促进SMC增殖、移行 血小板在动脉粥样硬化中的作用血小板在动脉粥样硬化中的作用 血小板血小板 与恶性肿瘤与恶性肿瘤 1某些恶性肿瘤患者可发生出血，其原因之一与存在血 小板数降低或功能异常有关 2血栓形成是恶性肿瘤最常见的并发症和多数患者的第 二大重要死因，这与恶性肿瘤时常存在各种与凝血激活或高凝 状态有关，体内的血小板活化程度也可明显增强 3血小板与恶性肿瘤细胞黏附，可以通过延长恶性细胞在 循环中停留时间，防止被网状内皮系统迅速清除，促进肿瘤转 移。患者凝血系统的激活和凝血酶的生成，可能通过对恶性肿 瘤细胞与血小板的作用，影响恶性细胞表型的形成、增殖和转 移 血小板与恶性肿瘤血小板与恶性肿瘤 )9lxJV)9lxJV(8kwIU(8kwIU(8kwIU(8kwHT*7jvHT*7jvHT*7jvHT*7iuGS&6iuGS&6iuGS&6iuGS&5htFR%5htFR%5htFR%5htFQ$4gsEQ$4gsEQ$4gsEQ$4grDP!3frDP!3frDP!3frDP!2eqCO#2eqCO#2eqCO#2eqCNZ1dpBNZ1dpBNZ1dpBNZ1doAMY0coAMY0coAMY0coAMY+bnzLX+bnzLX+bnzLX+bnzKW-amyKW-amyKW-amyKW- alxJV)9lxJV)9lxJV)9lxJV(8kwIU(8kwIU(8kwIU(8kwIT*7jvHT*7jvHT*7jvHT*7juGS&6iuGS&6iuGS&6iuGS&5htFR%5htFR%5htFR%5htFQ$4gsEQ$4gsEQ$4gsEQ$4grDP!3frDP!3frDP!3frDP!2eqCO#2eqCO#2eqCO#2eqCNZ1dpBNZ1dpBNZ1dpBNZ1doAMY0coAMY0coAMY0coAMY+bnzLX+bnzLX+bnzLX+bnzKW-amyKW-amyKW-amyKW- 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